الانتقائية الوظيفية

الانتقائية الوظيفية (أو توجيه المُحفِّز ، أو التنشيط المُوجَّه ، أو الإشارة المُوجَّهة ، أو انحياز الربيطة ، أو الارتباط التفاضلي ) هي الانتقائية المعتمدة على الربيطة لمسارات نقل إشارة مُحدَّدة ، وذلك نسبةً إلى ربيطة مرجعية (غالبًا ما تكون هرمونًا أو ببتيدًا داخليًا) على نفس المُستقبِل . ^{[ 1 ]} قد توجد الانتقائية الوظيفية عندما يكون للمُستقبِل عدة مسارات مُحتملة لنقل الإشارة. وبالتالي، فإن درجة تنشيط كل مسار تعتمد على الربيطة التي ترتبط بالمُستقبِل. ^{[ 2 ]} تُوصَف الانتقائية الوظيفية، أو الإشارة المُوجَّهة، بشكلٍ مُفصَّل في مُستقبِلات البروتين G المُقترنة (GPCRs). ^{[ 3 ]} يُظهر عدد من المُحفزات الانتقائية، مثل تلك التي تستهدف مستقبلات المسكارين M2 والتي تم اختبارها كمسكنات للألم ^{[ 4 ]} أو أدوية مضادة للتكاثر ^{[ 5 ]} ، أو تلك التي تستهدف مستقبلات الأفيون التي تتوسط الألم ^{[ 6 ]،} إمكانية تعزيز الخصائص المفيدة وتقليل الآثار الجانبية في مختلف عائلات المستقبلات. على سبيل المثال، أظهرت الدراسات ما قبل السريرية التي أُجريت على مُحفزات بروتين G الانتقائية لمستقبل الأفيون μ فعالية مُكافئة في علاج الألم مع تقليل خطر الإدمان وتثبيط التنفس ^{[ 1 ] [ 7 ]} . كما تُشير الدراسات التي أُجريت على نظام مستقبلات الكيموكين إلى أن التحفيز الانتقائي لمستقبلات البروتين المقترن ببروتين G ذو أهمية فسيولوجية. فعلى سبيل المثال، أدى مُحفز بيتا-أريستين الانتقائي لمستقبل الكيموكين CXCR3 إلى زيادة انجذاب الخلايا التائية مقارنةً بمُحفز بروتين G الانتقائي. ^{[ 8 ]} على عكس مضادات المستقبلات المتوازنة التقليدية، فقد ثبت أن مضاد المستقبلات المتحيز لمستقبل الكيموكين CXCR4 الذي يمنع إشارات بروتين G مع السماح بتجنيد بيتا-أريستين والبلعمة الخلوية، يتجنب حدوث التحمل المناعي. ^{[ 9 ]}

تم اقتراح الانتقائية الوظيفية لتوسيع التعريفات التقليدية لعلم الأدوية .

يفترض علم الأدوية التقليدي أن الليجاند يُصنف إما كمنشط ( كامل أو جزئي)، أو مضاد ، أو مؤخرًا كمضاد عكسي، وذلك عبر نوع فرعي محدد من المستقبلات، وأن هذه الخاصية تتفق مع جميع أنظمة المؤثرات ( الرسل الثاني ) المرتبطة بهذا المستقبل. وبينما شكلت هذه الفرضية أساس تفاعلات الليجاند-المستقبل لعقود، تشير بيانات حديثة إلى أن هذا التعريف الكلاسيكي لارتباطات الليجاند-البروتين لا ينطبق على عدد من المركبات؛ ويمكن تسمية هذه المركبات بالمركبات المختلطة المنشط-المضاد .

يفترض الانتقاء الوظيفي أن الرابطة قد تُنتج بطبيعتها مزيجًا من الخصائص الكلاسيكية عبر نظير مستقبل واحد، وذلك اعتمادًا على مسار التأثير المرتبط بهذا المستقبل. على سبيل المثال، لا يُمكن تصنيف الرابطة بسهولة على أنها مُنشِّط أو مُثبِّط، لأنها قد تكون مزيجًا من كليهما، اعتمادًا على مسارات نقل الإشارة المُفضَّلة لديها. لذا، يجب تصنيف هذه الروابط بناءً على تأثيراتها الفردية في الخلية، بدلًا من تصنيفها كمُنشِّط أو مُثبِّط لمستقبل مُحدَّد.

وقد أجريت هذه الملاحظات في عدد من أنظمة التعبير المختلفة ، وبالتالي فإن الانتقائية الوظيفية ليست مجرد ظاهرة ثانوية لنظام تعبير معين.

يُعد مستقبل 5-HT2A _، وكذلك مستقبل 5-HT2C _، مثالًا بارزًا على الانتقائية الوظيفية . فالسيروتونين ، وهو الرابط الداخلي الرئيسي لمستقبلات 5-HT ، يعمل كمحفز انتقائي وظيفيًا لهذا المستقبل، حيث يُنشط فوسفوليباز C (مما يؤدي إلى تراكم إينوزيتول ثلاثي الفوسفات )، ولكنه لا يُنشط فوسفوليباز A2 ، الذي من شأنه أن يُحفز إشارات حمض الأراكيدونيك . مع ذلك، يُنشط مركب ثنائي ميثيل تريبتامين الداخلي الآخر إشارات حمض الأراكيدونيك عند مستقبل 5-HT2A _، كما تفعل العديد من المهلوسات الخارجية مثل دوبامين (DOB) وثنائي إيثيل أميد حمض الليسرجيك (LSD). والجدير بالذكر أن LSD لا يُنشط إشارات IP3 _عبر هذا المستقبل بشكل ملحوظ. (على العكس من ذلك، فإن LSD، على عكس السيروتونين، لديه ألفة ضئيلة لنظير 5-HT _2C-VGV ، وهو غير قادر على تعزيز إطلاق الكالسيوم، وبالتالي فهو انتقائي وظيفيًا عند 5-HT _2C . ^{[ 10 ]} ) وتتوسط قليل الوحدات، وتحديدًا متغايرات مستقبلات الغلوتامات الأيضية 2 من نوع 5-HT _2A – mGluR2 Tooltip ، هذا التأثير. قد يفسر هذا سبب امتلاك بعض ناهضات مستقبلات 5- _{HT2 المباشرة لتأثيرات} مخدرة ، في حين أن المركبات التي تزيد بشكل غير مباشر من إشارات السيروتونين في مستقبلات 5-HT2 _لا تمتلك عمومًا تأثيرات مخدرة، على سبيل المثال: مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs)، ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs)، والأدوية التي تستخدم ناهضات مستقبلات 5HT2A _التي لا تمتلك نشاطًا تأسيسيًا في ثنائي mGluR2 ، مثل الليسوريد . ^{[ 11 ]}

يُعتقد أن دواء تيانيبتين ، وهو مضاد اكتئاب غير نمطي ، يُظهر انتقائية وظيفية عند مستقبلات الأفيون μ للتوسط في تأثيراته المضادة للاكتئاب. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

يُعدّ الأوليسيريدين ناهضًا لمستقبلات الأفيون μ، وقد وُصف بأنه انتقائي وظيفيًا تجاه بروتين G، بعيدًا عن مسارات β-أريستين 2. ^{[ 14 ]} مع ذلك، تُشير تقارير حديثة إلى أن هذا الناهض، بدلًا من الانتقائية الوظيفية أو "التحيز لبروتين G"، يتميز بفعالية جوهرية منخفضة. ^{[ 15 ]} وقد أُفيد بأنه يُخفف الألم في الجسم الحي دون حدوث تحمل أو آثار جانبية هضمية.

يُظهر مُحفزا مستقبلات الأفيون دلتا ، SNC80 و ARM390 ، انتقائية وظيفية يُعتقد أنها ناتجة عن اختلاف قدرتهما على تحفيز استدخال المستقبلات . ^{[ 16 ]} فبينما يُحفز SNC80 استدخال مستقبلات الأفيون دلتا، يُحفز ARM390 استدخالًا ضئيلاً جدًا. ^{[ 16 ]} وظيفيًا، يعني هذا أن تأثيرات SNC80 (مثل تسكين الألم ) لا تظهر عند تناول جرعة لاحقة، بينما تستمر تأثيرات ARM390. ^{[ 16 ]} ومع ذلك، يحدث تحمل لتسكين الألم الناتج عن ARM390 في نهاية المطاف بعد جرعات متعددة، وإن كان ذلك عبر آلية لا تتضمن استدخال المستقبلات. ^{[ 16 ]} ومن المثير للاهتمام أن التأثيرات الأخرى لـ ARM390 (مثل انخفاض القلق) تستمر حتى بعد حدوث تحمل لتأثيراته المسكنة. ^{[ 16 ]}

تم توضيح مثال على الانتقائية الوظيفية لتوجيه عملية الأيض لبروتين نقل الإلكترون سيتوكروم P450 ريدوكتاز (POR) حيث تبين أن ارتباط الليجاندات الجزيئية الصغيرة يغير من شكل البروتين وتفاعله مع مختلف البروتينات الشريكة المؤكسدة والمختزلة لـ POR. ^{[ 17 ]}

• تحويل الإشارة
• أنظمة المراسلة الثانية