الهيموبروتين

بروتين الهيم (أو بروتين الهيم ؛ ويُعرف أيضًا باسم بروتين الهيم أو بروتين الهيم ) ، هو بروتين يحتوي على مجموعة الهيم الاصطناعية . ^{[ 1 ]} وهي فئة كبيرة جدًا من البروتينات المعدنية . تمنح مجموعة الهيم البروتين وظائف متعددة، تشمل نقل الأكسجين ، واختزال الأكسجين، ونقل الإلكترونات، وغيرها من العمليات. يرتبط الهيم بالبروتين إما بروابط تساهمية أو غير تساهمية أو كليهما. ^{[ 2 ]}

يتكون الهيم من كاتيون حديد مرتبط بمركز القاعدة المرافقة للبورفيرين ، بالإضافة إلى روابط أخرى متصلة بالمواقع المحورية للحديد. حلقة البورفيرين عبارة عن رابطة ثنائية الشحنة سالبة مستوية رباعية التنسيق. يكون الحديد عادةً Fe²⁺ أو ^Fe³⁺ . ^ترتبط رابطة واحدة أو اثنتان بالمواقع المحورية. تحتوي حلقة البورفيرين على أربع ذرات نيتروجين ترتبط بالحديد، مما يترك موقعين تنسيقيين آخرين للحديد متاحين للارتباط بالهيستيدين في البروتين وذرة ثنائية التكافؤ. ^{[ 2 ]}

من المحتمل أن تكون البروتينات الهيمية قد تطورت لدمج ذرة الحديد الموجودة في حلقة بروتوبورفيرين IX للهيم في البروتينات. ولأن هذا يجعل البروتينات الهيمية تستجيب للجزيئات التي يمكنها الارتباط بالحديد ثنائي التكافؤ، فقد استمرت هذه الاستراتيجية عبر التطور نظرًا لأهميتها البالغة في الوظائف الفسيولوجية. يحافظ مخزون الحديد في مصل الدم على الحديد في صورة ذائبة، مما يجعله أكثر سهولة في الوصول إليه من قبل الخلايا. ^{[ 3 ]} يرتبط الأكسجين (O2 ₎ وأكسيد النيتريك (NO) وأول أكسيد الكربون (CO) وكبريتيد الهيدروجين (H2S ₎ بذرة الحديد في البروتينات الهيمية. وبمجرد ارتباطها بمجموعات الهيم الاصطناعية، تستطيع هذه الجزيئات تعديل نشاط/وظيفة تلك البروتينات الهيمية، مما يوفر نقل الإشارات. لذلك، عندما تُنتج هذه الجزيئات الغازية في الأنظمة البيولوجية (الخلايا)، يُشار إليها باسم النواقل الغازية.

نظراً لتنوع وظائفها البيولوجية ووفرتها الواسعة، تُعدّ بروتينات الهيم من بين أكثر الجزيئات الحيوية دراسةً . ^{[ 4 ]} وقد جُمعت البيانات المتعلقة ببنية ووظيفة بروتينات الهيم في قاعدة بيانات بروتينات الهيم (HPD)، وهي قاعدة بيانات ثانوية لبنك بيانات البروتينات . ^{[ 5 ]}

تؤدي البروتينات الهيمية وظائف بيولوجية متنوعة بما في ذلك نقل الأكسجين ، والذي يتم عبر البروتينات الهيمية بما في ذلك الهيموجلوبين ، والهيموسيانين ، ^{[ 6 ]} والميوجلوبين ، والنيوروجلوبين ، والسيتوجلوبين ، والليغيموجلوبين . ^{[ 7 ]}

بعض البروتينات الهيمية - مثل السيتوكروم P450 ، وأكسيداز السيتوكروم c ، واللجنيناز ، والكاتالاز ، والبيروكسيداز - هي إنزيمات. وغالبًا ما تقوم بتنشيط الأكسجين (O2 ₎ للأكسدة أو الهيدروكسيل.

تُسهّل البروتينات الهيمية أيضًا نقل الإلكترونات لأنها تُشكّل جزءًا من سلسلة نقل الإلكترون . يؤدي السيتوكروم أ ، والسيتوكروم ب ، والسيتوكروم ج وظائف نقل الإلكترون هذه. ومن المعروف الآن أن السيتوكروم أ والسيتوكروم أ3 يُشكّلان بروتينًا واحدًا، وقد سُمّي السيتوكروم أأ3. ^{[ 8 ]} يعتمد الجهاز الحسي أيضًا على بعض البروتينات الهيمية، بما في ذلك FixL ، وهو مُستشعر للأكسجين، وCooA ، وهو مُستشعر لأول أكسيد الكربون، وإنزيم غوانيلات سيكلاز القابل للذوبان .

يُعدّ الهيموجلوبين والميوغلوبين مثالين على البروتينات الحاملة للهيم، حيث يقوم الأول بنقل الأكسجين والثاني بتخزينه في الثدييات وبعض الأسماك. ^{[ 9 ]} الهيموجلوبين بروتين رباعي يوجد في خلايا الدم الحمراء، بينما الميوغلوبين بروتين ثلاثي يوجد في خلايا عضلات الثدييات. ورغم اختلافهما في الموقع والحجم، إلا أن وظيفتهما متشابهة. فكلاهما، كونهما بروتينات حاملة للهيم، يحتوي على مجموعة الهيم الاصطناعية.

يرتبط الهيستيدين F8 في الميوغلوبين، المعروف أيضًا بالهيستيدين القريب ، برابطة تساهمية مع الموقع الخامس لذرة الحديد. يتفاعل الأكسجين مع الهيستيدين البعيد عبر رابطة هيدروجينية، وليس تساهمية. يرتبط الأكسجين بالموقع السادس لذرة الحديد، حيث يرتبط الهيستيدين E7 في الميوغلوبين بالأكسجين المرتبط الآن تساهميًا بذرة الحديد. وينطبق الأمر نفسه على الهيموغلوبين؛ إلا أنه، كونه بروتينًا يتكون من أربع وحدات فرعية ، يحتوي الهيموغلوبين على أربع وحدات هيم، مما يسمح لأربع جزيئات أكسجين بالارتباط به.

الميوغلوبين والهيموغلوبين بروتينات كروية الشكل تعمل على ربط الأكسجين ونقله باستخدام مجموعة اصطناعية. تعمل هذه البروتينات بشكل كبير على تحسين تركيز الأكسجين الجزيئي الذي يمكن نقله في السوائل البيولوجية للفقاريات وبعض اللافقاريات.

تحدث اختلافات في ارتباط الليجاند والتنظيم التغايري .

نظراً لتعدد وظائف جزيء الهيم، كناقل للإلكترونات، وناقل للأكسجين، وعامل مساعد للإنزيمات، فقد حظيت البروتينات الرابطة للهيم باهتمام متواصل من مصممي البروتينات. ركزت محاولات التصميم الأولية على البروتينات الرابطة للهيم ذات البنية الحلزونية ألفا، ويعود ذلك جزئياً إلى سهولة تصميم الحزم الحلزونية ذاتية التجميع. صُممت مواقع ارتباط الهيم داخل الأخاديد الكارهة للماء بين الحلزونات. ومن أمثلة هذه التصاميم:

• الهيليكروم ^{[ 16 ] [ 17 ]}
• غلوبين-1 ^{[ 18 ]}
• Cy-AA-EK ^{[ 19 ]}
• الببتيدات IIa/IId ^{[ 20 ]}
• α2 ^{[ 21 ]}
• التصاميم الحلزونية عبر الغشاء ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

ركزت محاولات التصميم اللاحقة على إنشاء حزم حلزونية وظيفية لربط الهيم، مثل:

• الأكسيدوريدوكتاز ^{[ 25 ] [ 26 ]}
• البيروكسيداز ^{[ 27 ] [ 28 ]}
• بروتينات نقل الإلكترون ^{[ 29 ]}
• بروتينات نقل الأكسجين ^{[ 30 ]}
• البروتينات الحساسة للضوء ^{[ 25 ]}

لقد تطورت تقنيات التصميم إلى درجة أنه أصبح من الممكن الآن توليد مكتبات كاملة من البروتينات الحلزونية الرابطة للهيم. ^{[ 31 ]}

ركزت محاولات التصميم الحديثة على ابتكار بروتينات ترتبط بالهيم من نوع بيتا بالكامل، والتي تُعدّ بنيتها الطوبولوجية الجديدة نادرة جدًا في الطبيعة. وتشمل هذه التصاميم ما يلي:

• Pincer-1 ^{[ 15 ]}
• ببتيدات بيتا ذات الحلقات الشعرية ^{[ 32 ]}
• البروتينات المصغرة ذات الصفائح بيتا ^{[ 33 ]}
• الببتيدات متعددة السلاسل ذات الصفائح بيتا ^{[ 34 ]}

تحاول بعض المنهجيات دمج العوامل المساعدة في البروتينات الهيمية التي عادةً ما تتعرض لظروف قاسية. ولدمج عامل مساعد اصطناعي، يجب أولاً تغيير طبيعة البروتين الكامل لإزالة الهيم. ثم يُعاد بناء البروتين الخالي من الهيم مع العامل المساعد. ^{[ 35 ]}

• قاعدة بيانات بروتينات الهيم
• البروتينات الهيمية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب