IKZF2

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بروتين هيليوس ذو الأصابع الزنكية هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين IKZF2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] وينتمي هذا البروتين إلى عائلة إيكاروس من عوامل النسخ. [ 8 ]

يشفر هذا الجين أحد أفراد عائلة إيكاروس من بروتينات الزنك. تتكون هذه العائلة من عوامل النسخ من خمسة أعضاء: إيكاروس ( Ikzf1 )، وهيليوس (Ikzf2)، وأيولوس ( Ikzf3 )، وإيوس ( Ikzf4 )، وبيغاسوس ( Ikzf5 ). تشارك أفراد عائلة إيكاروس في تكوين الدم، بدرجات متفاوتة، حيث يُعبر عن إيكاروس في جميع خلايا الدم. [ 8 ] يشكل هذا البروتين ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة مع أعضاء آخرين من عائلة إيكاروس. وقد تم العثور على العديد من المتغيرات النسخية التي تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة لهذا الجين ، ولكن لم يتم تحديد الأهمية البيولوجية لبعض هذه المتغيرات. [ 7 ]

عندما تغيب هذه العوامل أو تتغير، تعاني الخلايا اللمفاوية من خلل في النمو. ونظرًا لقدرة أفراد عائلة إيكاروس على التفاعل فيما بينهم، فمن المحتمل أنه عند تعطل أحد عوامل النسخ ، يمكن لعوامل أخرى أن تحل محله. ولهذا السبب، يصعب تحديد الوظيفة الدقيقة لكل عامل نسخ . [ 9 ]

بناء

تتميز بروتينات عائلة إيكاروس بامتلاكها أربعة نطاقات من نوع الزنك في الطرف الأميني ، باستثناء بيغاسوس الذي يمتلك ثلاثة نطاقات فقط. تُعد هذه النطاقات أساسية لربط الحمض النووي وتثبيت تفاعلات الحمض النووي مع البروتين. كما تمتلك هذه البروتينات نطاقات من نوع الزنك في الطرف الكربوكسيلي، والتي تعمل كموقع للتفاعلات مع بروتينات أخرى ولتكوين ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة مع بروتينات أخرى من نفس العائلة. [ 9 ]

وظيفة

كعامل نسخ

يُقال إن هيليوس يُثبّط التعبير عن إنترلوكين-2 في الخلايا التائية التنظيمية . وقد تأكدت هذه الوظيفة أيضًا بالنسبة لإيوس ، وهو عضو آخر في عائلة إيكاروس من عوامل النسخ ، مما يُشير إلى وظائفهما المُتداخلة. يتفاعل هيليوس مع فوكسب3 لخفض التعبير عن إنترلوكين-2 . يُشكّلان مُركّبًا ويرتبطان بموقع إنترلوكين-2 ، مُسبّبين تعديلات جينية مُثبّطة، وتحديدًا انخفاض أستلة الهيستون H3 . [ 10 ] يُؤدّي فقدان هيليوس إلى انخفاض ارتباط فوكسب3 بمُحفّز إنترلوكين -2 ، وبالتالي تثبيط أقلّ حدّة لإنترلوكين-2 . [ 9 ]

يُقال أيضًا أن هيليوس جزء من حلقة التغذية الراجعة الإيجابية لإنترلوكين -2 . فهو يؤثر إيجابًا على مسار IL-2Rα - STAT5 . [ 11 ] [ 12 ] يحافظ إنترلوكين-2 على التعبير عن هيليوس. ومن المحتمل ألا يكون إنترلوكين-2 هو العامل الوحيد الذي يؤثر إيجابًا على التعبير عن هيليوس. [ 11 ]

كمثبط للأورام

يُقال إن بروتين هيليوس يعمل أيضًا كمثبط للأورام. وقد لوحظ هذا الدور لهيليوس عندما تم العثور على نظير سائد سلبي لهذا البروتين، يفتقر إلى ثلاثة من أصل أربعة أصابع زنك في الطرف الأميني ، في أورام الخلايا التائية الخبيثة لدى البالغين . وبالفعل، أدى التعبير القسري عن هذا النظير من هيليوس إلى تطور سرطان الغدد الليمفاوية التائية في نموذج فأري. ومع ذلك، فإن التعبير غير الطبيعي عن هيليوس من النوع البري في الخلايا البائية يؤدي أيضًا إلى الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية . يشير هذا إلى أن هيليوس قد يعمل كمثبط للأورام فقط في الخلايا التي يُعبر عنه فيها بشكل طبيعي، بينما يكون مُحفزًا للأورام عند التعبير عنه في خلايا أخرى. [ 8 ]

بما أن الخلايا التائية التنظيمية ( Tregs) التي تفتقر إلى بروتين هيليوس قادرة على إنتاج إنترفيرون غاما (IFN-γ) وعامل نخر الورم ألفا ( TNF -α ) ، فإنها تبدو مفيدة في الاستجابات المضادة للأورام. تستطيع هذه الخلايا التائية التنظيمية التسلل إلى الورم دون الاحتفاظ بوظيفتها الكابتة، مما يؤدي لاحقًا إلى إنتاج إنترفيرون غاما وعامل نخر الورم ألفا ، الأمر الذي قد يُسهم في إبطاء نمو الورم . علاوة على ذلك، لوحظ فقدان النمط الظاهري الكابت للخلايا التائية التنظيمية في الأورام ، وليس في الخلايا التائية التنظيمية الطحالية ، وهو ما قد يكون له أهمية سريرية كبيرة. بناءً على هذه النتائج، يمكن اعتبار هيليوس أداة فعالة في العلاج المضاد للأورام. مع ذلك، من السابق لأوانه استخلاص مثل هذا الاستنتاج، وعلى الرغم من أن البيانات تبدو واعدة، إلا أنه لا يزال هناك حاجة إلى مزيد من البحث في هذا المجال. [ 11 ]

في الخلايا المناعية

يُعبر عن بروتين هيليوس في العديد من مجموعات الخلايا اللمفاوية التائية الناضجة ، ومع ذلك، فإنه معروف بشكل أفضل بتعبيره في مجموعة الخلايا التائية التنظيمية (Treg). [ 9 ]

اللوائح

الخلايا التائية التنظيمية (Treg) هي مجموعة من الخلايا التائية التي تستطيع كبح وظيفة الخلايا المناعية الأخرى . [ 13 ] يمكن تقسيم الخلايا التائية التنظيمية إلى مجموعتين رئيسيتين: الخلايا التائية التنظيمية المشتقة من الغدة الزعترية (tTreg) والخلايا التائية التنظيمية المستحثة محيطيًا (pTreg). تتطور الخلايا التائية التنظيمية المشتقة من الغدة الزعترية في الغدة الزعترية من الخلايا اللمفاوية التائية التي تتعرف على المستضدات الذاتية. أما الخلايا التائية التنظيمية المستحثة محيطيًا فهي خلايا لمفاوية مستحثة في المحيط، أصلها من خلايا CD4+ Foxp3- ، والتي تكتسب لاحقًا وظيفة كبحية. كلا المجموعتين الفرعيتين من الخلايا التائية التنظيمية موجبة لعلامة Foxp3 . [ 8 ]

يُعبَّر عن بروتين هيليوس في 70-80  % فقط من الخلايا التائية التنظيمية (Treg) في الفئران والبشر. وقد فُسِّر عدم وجوده في جميع الخلايا التائية التنظيمية سابقًا بملاحظة أنه لا يُوجد إلا في الخلايا التائية التنظيمية المُنشأة من الغدة الزعترية (tTregs)، وليس في الخلايا التائية التنظيمية المحيطية (pTregs). وقد دعمت هذه الفكرة بيانات تجريبية كشفت عن وجود هيليوس فقط في الخلايا التائية المبكرة Foxp3+ في الغدة الزعترية، أو لم تجد أي تعبير عنه في الخلايا التائية التنظيمية المحيطية خلال الأيام الأولى. علاوة على ذلك، لم تُظهر التجارب التي أُجريت على الخلايا التائية التنظيمية المُستحثة (iTregs) في المختبر أي تعبير عن هيليوس في هذه الخلايا. ولذلك، كان يُعتبر هيليوس سابقًا مؤشرًا للخلايا التائية التنظيمية المُنشأة من الغدة الزعترية. [ 8 ]

أصبحت فكرة استخدام هيليوس كعلامة خاصة بالخلايا التائية التنظيمية (tTregs) مثيرة للجدل مؤخرًا. تشير الدراسات الحالية إلى أن الخلايا التائية التنظيمية المستحثة (iTregs) يمكنها أيضًا التعبير عن عامل النسخ هيليوس . لذا، يبقى من غير الواضح ما إذا كان يمكن استخدام هيليوس كعلامة للخلايا التائية التنظيمية. [ 8 ] [ 13 ]

تشير البيانات الحالية إلى أن هيليوس هو مؤشر على استقرار الخلايا التائية التنظيمية وليس مؤشرًا محددًا للتفريق بين الخلايا التائية التنظيمية الخارجية والخلايا التائية التنظيمية الداخلية. [ 11 ]

تبين أن بروتين هيليوس ليس ضروريًا للتطور المبكر للخلايا التائية في الغدة الزعترية ، ولكنه مهم لوظيفة كبح الاستجابة المناعية للخلايا التائية التنظيمية (Treg) لاحقًا في حياة هذه الخلايا. وقد استُنتج ذلك عندما لم يؤثر فقدان بروتين هيليوس في الخلايا التائية على تطورها أو على استتباب الجهاز المناعي في نموذج الفئران. ومع ذلك، فقد أدى إلى خلل في تنظيم المناعة لاحقًا في الحياة، مع ظهور أمراض المناعة الذاتية نتيجةً لخلل في وظيفة الخلايا التائية التنظيمية . [ 11 ]

تُظهر الخلايا التائية التنظيمية ( Tregs) التي تفتقر إلى بروتين هيليوس انخفاضًا في التعبير عن Foxp3 وانخفاضًا في تنشيط STAT5 . ويبدو أن هذه الخلايا تُنتج أيضًا سيتوكينات فعالة لا تُنتجها عادةً، مثل إنترلوكين 17 (IL-17) وإنترفيرون غاما (IFN-γ) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) . [ 10 ] يشير هذا إلى أهمية هيليوس في تحديد هوية الخلايا التائية التنظيمية واستقرار نمط السيتوكينات فيها . ومن الجدير بالذكر أننا لا نملك حتى الآن معلومات كافية حول آلية حفاظ هيليوس على استقرار الخلايا التائية التنظيمية ، ولا حتى حول تعبير هيليوس نفسه في هذه الخلايا . لذا، ثمة حاجة ماسة لكشف الآلية الكامنة وراء هذه النتائج. [ 11 ]

في خلايا مناعية أخرى

إلى جانب الخلايا التائية التنظيمية CD4+ ، يُعبر عن بروتين هيليوس أيضًا في الخلايا القاتلة الطبيعية الفأرية . في هذه المجموعة الفرعية من الخلايا المناعية، يُعبر عن هيليوس في وقت مبكر من تطورها، ثم ينخفض ​​تعبيره لاحقًا. [ 8 ]

يُعبر عن بروتين هيليوس أيضًا في الخلايا التائية التنظيمية CD8+ . ويحافظ هيليوس على وظيفتها الكابتة بشكل مشابه للخلايا التائية التنظيمية CD4+ . [ 12 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000030419 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000025997 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ هام ك، كوب بي إس، مكارتي إيه إس، براون كي إي، كلوج سي إيه، لي آر، وآخرون (مارس 1998). " هيليوس، أحد أفراد عائلة إيكاروس المقتصر على الخلايا التائية والذي يرتبط كميًا بإيكاروس في الكروماتين المغاير المركزي" . الجينات والتطور . 12 (6): 782-796 . doi : 10.1101/gad.12.6.782 . PMC 316626. PMID 9512513 .   
  6. ↑ كيلي سي إم، إيكيدا تي، كويبالي جيه، أفيتاهل إن، وو إل، جورجوبولوس كيه، مورغان بي إيه (أبريل 1998). "هيليوس، شريك ازدواج جديد لإيكاروس يُعبَّر عنه في الخلايا السلفية المكونة للدم المبكرة" . علم الأحياء الحالي . 8 (9): 508-515 . Bibcode : 1998CBio....8..508K . doi : 10.1016/S0960-9822(98)70202-7 . PMID 9560339 . 
  7. 1 2 "جين إنتريز: IKZF2 IKAROS إصبع الزنك من عائلة IKAROS 2 (هيليوس)" .
  8. 1 2 3 4 5 6 7 ثورنتون إيه إم، شيفاتش إي إم (نوفمبر 2019). "هيليوس: لا يزال وراء الغيوم" . علم المناعة . 158 (3): 161-170 . doi : 10.1111 / imm.13115 . PMC 6797934. PMID 31517385 .  
  9. 1 2 3 4 ريد كيه إيه، جونز دي إم، فرويد إيه جي، أوستريتش كيه جيه (مارس 2021). "الأدوار الراسخة والناشئة لعوامل النسخ إيكاروس في نمو ووظيفة الخلايا اللمفاوية" . مراجعات المناعة . 300 (1): 82-99 . doi : 10.1111/imr.12936 . PMC 8015388. PMID 33331000 .  
  10. 1 2 باول، إم دي، ريد، كيه إيه، سريكومار، بي كيه، أوستريتش، كيه جيه (2019-06-06). "عوامل النسخ ذات الأصابع الزنكية من نوع إيكاروس: منظمات مسارات إشارات السيتوكين وتمايز الخلايا التائية المساعدة CD4 + " . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 10 1299. doi : 10.3389/fimmu.2019.01299 . PMC 6563078. PMID 31244845 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 شوغنيت سي، هيلدمان دي (أغسطس 2016). "هيليوس - منظم استقرار ووظيفة الخلايا التائية التنظيمية" . أبحاث السرطان الانتقالية . 5 (ملحق 2): S338– S341 . doi : 10.21037/tcr.2016.07.37 . PMC 6333417. PMID 30656143 .  
  12. 1 2 ناكاغاوا هـ، وانغ ل، كانتور هـ، كيم هـ ج (2018-01-01). آلت ف (محرر). رؤى جديدة في بيولوجيا الخلايا التائية التنظيمية CD8 . التقدم في علم المناعة. المجلد 140. دار النشر الأكاديمية. الصفحات 1-20 . doi : 10.1016/bs.ai.2018.09.001 . ISBN   978-0-12-815186-0PMID 30366517​​ 
  13. 1 2 موهر أ، مالهوترا ر، ماير ج، غوروشوف ج، ميارا م (2018). " عدم تجانس الخلايا التائية التنظيمية FOXP3 + البشرية " . علم المناعة السريري والتحويلي . 7 (1) e1005. doi : 10.1002/cti2.1005 . PMC 5822410. PMID 29484183 .  

للمزيد من القراءة

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .