Mef2

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
البنية الثنائية لمجالات MADS (الأحمر) و MEF2 (الأخضر) لعامل النسخ البشري MEF2B المرتبط بالحمض النووي (البرتقالي) بناءً على PDB : الإحداثيات البلورية1N6J .
تنظيم النطاقات ومقارنة تسلسل بروتينات Mef2 من أنواع نموذجية. [ 1 ] ترقيم الأحماض الأمينية الموضح هو لتسلسل MEF2A البشري ، ونسب تطابق التسلسل جميعها نسبية إلى hMEF2A. تم تمييز النطاقات الثلاثة، MADS (أحمر)، وMEF2 (أخضر)، ونطاقات التنشيط (TAD؛ سماوي)، كلٌّ منها بلون مختلف.

في مجال البيولوجيا الجزيئية ، تُعدّ بروتينات عامل تعزيز الخلايا العضلية 2 ( Mef2 ) عائلة من عوامل النسخ التي تُنظّم، من خلال التحكم في التعبير الجيني ، تمايز الخلايا ، وبالتالي تلعب دورًا حاسمًا في التطور الجنيني . [ 1 ] في الكائنات البالغة، تُساهم بروتينات Mef2 في الاستجابة للإجهاد في بعض الأنسجة. [ 1 ] تحتوي بروتينات Mef2 على كلٍ من نطاق MADS-box ونطاق ربط الحمض النووي Mef2 .

اكتشاف

تم التعرف على Mef2 في الأصل كمركب عامل نسخ من خلال تحليل مُحفِّز جين كيناز الكرياتين العضلي (mck) لتحديد العوامل النووية التي تتفاعل مع منطقة مُحسِّن mck أثناء تمايز العضلات. [ 2 ] تم استنساخ ثلاثة تسلسلات ترميز mRNA بشرية ، سُميت RSRF (المرتبطة بعامل الاستجابة للمصل )، وثبت أنها تُشكِّل ثنائيات، وترتبط بتسلسل توافقي مشابه للتسلسل الموجود في منطقة مُحسِّن MCK، وتُحفِّز عملية النسخ. [ 3 ] وقد ثبت لاحقًا أن RSRFs تُشفِّر جينات بشرية تُسمى الآن Mef2A وMef2B وMef2D.

توزيع الأنواع

يُعبر عن جين Mef2 على نطاق واسع في جميع فروع حقيقيات النوى ، بدءًا من الخميرة وصولًا إلى الإنسان. في حين أن ذبابة الفاكهة تمتلك جين Mef2 واحدًا، فإن الفقاريات تمتلك أربعة نسخ على الأقل من جين Mef2 (يُشار إلى النسخ البشرية بـ MEF2A و MEF2B و MEF2C و MEF2D )، وكلها تُعبر عنها بأنماط متميزة ولكنها متداخلة خلال مراحل التكوين الجنيني وحتى البلوغ. [ 4 ]

التسلسل والبنية

تتشابه جميع جينات Mef2 لدى الثدييات بنسبة 50% تقريبًا في تسلسل الأحماض الأمينية، وبنسبة تشابه تصل إلى 95% في نطاقي MADS-box وMef2 المحفوظين للغاية في الطرف الأميني ، إلا أن تسلسلاتها تختلف في نطاق التنشيط الطرفي الكربوكسيلي (انظر الشكل على اليمين). [ 5 ]

يُعدّ صندوق MADS بمثابة الحد الأدنى لنطاق ارتباط الحمض النووي، إلا أن امتدادًا مجاورًا مكونًا من 29 حمضًا أمينيًا يُسمى نطاق Mef2 ضروري لارتباط الحمض النووي عالي الألفة وتكوين ثنائيات. من خلال التفاعل مع صندوق MADS، تتمتع عوامل النسخ Mef2 بالقدرة على تكوين ثنائيات متجانسة وغير متجانسة، [ 6 ] ويضمن تسلسل التموضع النووي الكلاسيكي ( NLS ) في الطرف الكربوكسيلي لـ Mef2A و-C و-D تموضع البروتين في النواة. [ 7 ] يفتقر كل من D-Mef2 وMEF2B البشري إلى تسلسل التموضع النووي المحفوظ هذا، ولكنهما لا يزالان موجودين في النواة. [ 8 ]

وظيفة

تطوير

في ذبابة الفاكهة ، ينظم جين Mef2 نمو العضلات. [ 9 ] يستطيع جين Mef2 في الثدييات التعاون مع عوامل النسخ bHLH لتحويل الخلايا غير العضلية في المزارع الخلوية إلى خلايا عضلية. [ 10 ] تستطيع عوامل bHLH تنشيط التعبير عن جين Mef2c، الذي يعمل بدوره على الحفاظ على تعبيره. [ 11 ]

يؤدي فقدان بروتين Mef2c في خلايا العرف العصبي إلى تشوهات قحفية وجهية في الجنين النامي، وإلى وفاة حديثي الولادة نتيجة انسداد مجاري الهواء العلوية. [ 12 ] [ 13 ] يحفز بروتين Mef2c التعبير عن عاملي النسخ DLX5 و DLX6 ، وهما عاملان ضروريان لنمو القحف والوجه. [ 12 ] [ 13 ]

استجابة الإجهاد

في أنسجة البالغين، تنظم بروتينات Mef2 استجابة الإجهاد أثناء تضخم القلب [ 14 ] وإعادة تشكيل الأنسجة في عضلة القلب والعضلات الهيكلية. [ 15 ]

الجهاز القلبي الوعائي

يُعدّ Mef2 مُنظِّمًا أساسيًا في نمو القلب والتعبير الجيني القلبي. [ 16 ] في الفقاريات، توجد أربعة جينات ضمن عائلة عامل النسخ Mef2: Mef2a وMef2b وMef2c وMef2d. يُعبَّر عن كل منها في أوقات مُحدَّدة خلال النمو. يُعدّ Mef2c، وهو أول جين يُعبَّر عنه في القلب، ضروريًا لنمو الحقل القلبي الأمامي (الثانوي)، الذي يُساعد في تكوين مُكوِّنات مسار تدفق الدم من القلب ومعظم البطين الأيمن. [ 17 ] [ 18 ] بالإضافة إلى ذلك، تُشير الدراسات إلى أن جينات Mef2 تُنشِّط التعبير الجيني للمساعدة في تكوين الأوعية الدموية الجديدة، أي تكوين أوعية دموية جديدة من الأوعية الموجودة. [ 19 ]

دراسات الإقصاء

أظهرت دراسات تعطيل جين Mef2c في الفئران الدور المحوري الذي يلعبه هذا الجين في نمو القلب. تموت الفئران التي تفتقر إلى Mef2c خلال اليوم الجنيني 9.5-10 مصحوبةً بعيوب قلبية خطيرة، تشمل عدم انتظام التواء القلب، وتشوهات في مسار تدفق الدم، وغياب كامل للبطين الأيمن. [ 16 ] يشير هذا إلى خلل في تمايز الحقل القلبي الأمامي. عند تعطيل جين Mef2c تحديدًا في الحقل القلبي الأمامي، تموت الفئران عند الولادة مصحوبةً بمجموعة من عيوب مسار تدفق الدم وزرقة شديدة. بالتالي، يُعدّ Mef2 ضروريًا للعديد من جوانب نمو القلب، وتحديدًا من خلال تنظيم الحقل القلبي الأمامي. [ 20 ]

معلومات إضافية

MEF2، أو عامل تعزيز الخلايا العضلية 2، هو عامل نسخ يحمل أربعة أرقام محددة هي MEF2A وB وC وD. يقع كل جين MEF2 على كروموسوم معين. من المعروف أن MEF2 يشارك في نمو القلب وتكوين انحناءاته (Chen). كما أنه ضروري لتكوين الخلايا العضلية وتنشيط الجينات (Black). يساهم كلا الدورين في بنية القلب، وإذا حدث خلل في MEF2 خلال التطور الجنيني، فقد يؤدي ذلك إلى مشكلتين ظاهريتين (Karamboulas). يمكن أن يسبب النمط الظاهري من النوع الأول تشوهات قلبية حادة، بينما يتميز النمط الظاهري من النوع الثاني، رغم مظهره الطبيعي، برقة جدار عضلة القلب، مما قد يسبب قصورًا قلبيًا. مشكلة أخرى قد تنشأ هي تعطيل جين MEF2C. من المعروف أن MEF2C يرتبط ارتباطًا مباشرًا بأمراض القلب الخلقية عند اقترانه بـ Tdgf1 (عامل النمو المشتق من الورم المسخي 1). إذا لم ينظم MEF2C بروتين Tdgf1 بشكل صحيح، تنشأ عيوب نمائية، خاصةً خلال التطور الجنيني للقلب (تشين). يتفاعل MEF2C مع بروتين Tdgf1 عبر مسار إشارات الكالسيوم (Ca2+)، وهو ضروري لتنظيم آليات مختلفة. تلعب جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNA)، وهي جزيئات غير صغيرة مشفرة، دورًا محددًا في تنظيم MEF2C. يزداد التعبير عن أمراض القلب الخلقية نتيجةً لانخفاض مستوى جزيء الحمض النووي الريبوزي الميكروي miR-29C (تشين). من الأمراض الأخرى المعروفة المرتبطة بعائلة MEF2: تليف الكبد، والسرطانات، والأمراض التنكسية العصبية (تشين).

مراجع

  1. 1 2 3 بوتوف إم جيه، أولسون إي إن (ديسمبر 2007). " MEF2: منظم مركزي لبرامج النمو المتنوعة". التطور . 134 (23): 4131-4140 . doi : 10.1242/dev.008367 . PMID 17959722. S2CID 27125540 .  
  2. ↑ جوسيت إل إيه، كيلفن دي جيه، ستيرنبرغ إي إيه، أولسون إي إن (1 نوفمبر 1989). "عامل ربط مُحسِّن جديد خاص بالخلايا العضلية يتعرف على عنصر محفوظ مرتبط بجينات متعددة خاصة بالعضلات" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 9 ( 11): 5022-33 . doi : 10.1128/MCB.9.11.5022 . PMC 363654. PMID 2601707 .  
  3. ↑ بولوك ر، تريسمان ر (1991). "البروتينات البشرية المرتبطة بعامل الاستجابة المصلية: خصائص ارتباط الحمض النووي والأهداف التنظيمية المحتملة" . جينز ديف . 5 (12أ): 2327-41 . doi : 10.1101/gad.5.12a.2327 . PMID 1748287 . 
  4. ↑ ماكينزي، تي. أ.، تشانغ، سي. إل.، أولسون، إي. إن. (2002). "MEF2: منظم يعتمد على الكالسيوم لانقسام الخلايا وتمايزها وموتها". تريندز بيوكيم. ساينس . 27 (1): 40-47 . doi : 10.1016/S0968-0004(01)02031-X . PMID 11796223 . 
  5. ↑ بلاك، ب. ل.، وأولسون، إ. ن. (1998). "التحكم النسخي في نمو العضلات بواسطة بروتينات عامل تعزيز الخلايا العضلية-2 (MEF2)". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 14 : 167-196 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.14.1.167 . PMID 9891782 . 
  6. ↑ مولكنتين، ج. د.، وأولسون، إ. ن. (1996). "التحكم التوافقي في نمو العضلات بواسطة عوامل النسخ ذات بنية اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية وعوامل النسخ ذات صندوق MADS" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (18): 9366-73 . Bibcode : 1996PNAS...93.9366M . doi : 10.1073/pnas.93.18.9366 . PMC 38433. PMID 8790335 .  
  7. ↑ بورغي إس، موليناري إس، رازيني جي، باريس إف، باتيني آر، فيراري إس (2001). "يُظهر نطاق التموضع النووي لعائلة عوامل النسخ Mef2 سمات خاصة بكل عضو، ويتوسط النقل النووي لإنزيم هيستون دي أسيتيلاز 4". مجلة علوم الخلية . 114 (الجزء 24): 4477-4483 . doi : 10.1242/jcs.114.24.4477 . PMID 11792813 . 
  8. ↑ يو واي تي (1996). "مجالات متميزة لعامل ربط مُحسِّن الخلايا العضلية 2A تحدد التموضع النووي والنشاط النسخي الخاص بنوع الخلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (40): 24675-83 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)40058-0 . PMID 8798735. S2CID 25878690 .  
  9. ↑ ليلي ب، جاليفسكي س، فيرولي أ ب، شولز ر أ، أولسون إي إن (يونيو 1994). "D-MEF2: عامل نسخ من نوع MADS box يُعبَّر عنه في سلالات خلايا الأديم المتوسط ​​والعضلات المتمايزة أثناء تكوين جنين ذبابة الفاكهة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 (12): 5662-6 . Bibcode : 1994PNAS...91.5662L . doi : 10.1073 / pnas.91.12.5662 . PMC 44056. PMID 8202544 .  
  10. ↑ مولكينتين، جيه دي، بلاك، بي إل، مارتن، جيه إف، أولسون، إي إن (ديسمبر 1995). " التنشيط التعاوني لتعبير جينات العضلات بواسطة MEF2 وبروتينات bHLH المولدة للعضلات" . الخلية . 83 (7): 1125-1136 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90139-6 . PMID 8548800. S2CID 14140159 .  
  11. ↑ وانغ د.ز، فالديز م.ر، ماكنالي ج، ريتشاردسون ج، أولسون إ.ن (نوفمبر 2001). "جين Mef2c هو هدف نسخ مباشر لبروتينات bHLH وMEF2 العضلية أثناء نمو العضلات الهيكلية" . التطور . 128 (22): 4623-33 . doi : 10.1242/dev.128.22.4623 . PMID 11714687 . 
  12. 1 2 فيرزي إم بي، أغاروال بي، براون سي، مكولي دي جيه، شوارتز جيه جيه، بلاك بي إل (أبريل 2007). " عامل النسخ MEF2C ضروري لتطور الجمجمة والوجه" . ديف. سيل . 12 (4): 645-52 . doi : 10.1016/j.devcel.2007.03.007 . PMC 1920108. PMID 17420000 .  
  13. 1 2 ميلر سي تي، شوارتز إم إي، خوو بي إيه، ووكر إم بي، إيبرهارت جيه كيه، كيميل سي بي (أغسطس 2007). " يُعدّ جين mef2ca ضروريًا في العرف العصبي القحفي للتأثير على إشارات الإندوثيلين 1 في سمكة الزيبرا" . ديف. بيول . 308 (1): 144-157 . doi : 10.1016/j.ydbio.2007.05.018 . PMC 2148033. PMID 17574232 .  
  14. ↑ Zhang CL, McKinsey TA, Chang S, Antos CL, Hill JA, Olson EN (أغسطس 2002). "تعمل نازعات أسيتيل الهيستون من الفئة الثانية كمثبطات تستجيب للإشارات في تضخم عضلة القلب" . Cell . 110 (4): 479–88 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00861-9 . PMC 4459650. PMID 12202037 .  
  15. ↑ بوثوف إم جيه، وو إتش، أرنولد إم إيه، شيلتون جيه إم، باكس جيه، ماكنالي جيه، ريتشاردسون جيه إيه، باسيل-دوبي آر، أولسون إي إن (سبتمبر 2007). "تحلل هيستون دي أسيتيلاز وتفعيل MEF2 يعززان تكوين ألياف عضلية بطيئة الانقباض" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (9): 2459-2467 . doi : 10.1172/JCI31960 . PMC 1957540. PMID 17786239 .  
  16. 1 2 أندرسون سي إم، هو جيه، توماس آر، جينوس بي، سيلونا بي، سينها تي، ديكل دي، هيدت أب، شو إس إم، برونو بي جي، بولارد كانساس، بيناتشيو إل إيه، بلاك بي إل (2017). "التنشيط التعاوني للنسخ القلبي من خلال سد عضلة القلب لمواقع MEF2 المقترنة" . تطوير . 144 (7): 1234-1241 . دوى : 10.1242/dev.138487 . بمك 5399617 . بميد 28351867 .  
  17. ↑ . بارنز آر إم، هاريس آي إس، جيهنيج إي جيه، ساولز كيه، سينها تي، روخاس إيه، شاكترلي دبليو، مكولي دي جيه، نوريس آر إيه، بلاك بي إل. (يناير 2016). "ينظم Mef2c محاذاة مسار التدفق الخارجي والتحكم النسخي لـ Tdgf1." التطور. 143: 774-779. oi:10.1242/dev.126383
  18. ↑ فيرزي إم بي، ماكولي دي جيه، دي فال إس، دودو إي، بلاك بي إل (2005). "يشكل البطين الأيمن، ومسار التدفق، والحاجز البطيني نطاق تعبير محدود ضمن المجال القلبي الثانوي/الأمامي" . علم الأحياء النمائي . 287 (1): 134-145 . doi : 10.1016/j.ydbio.2005.08.041 . PMID 16188249 . 
  19. ^ Sacilotto N، Chouliaras KM، Nikitenko LL، Lu YW، Fritzsche M، Wallace MD، Nornes S، Garcia-Moreno F، Payne S، Bridges E، Liu K، Biggs D، Ratnayaka I، Herbert SP، Molnar Z، Harris AL، Davies B، Bond GL، Bou-Gharios G، Shwarz JJ، De Val S (2016). "عوامل النسخ MEF2 هي منظمات رئيسية لتكوين الأوعية الدموية" . الجينات ديف . 30 (20): 2297–2309 . دوى : 10.1101/gad.290619.116 . بمك 5110996 . بميد 27898394 .  
  20. ↑ بارنز آر إم، هاريس آي إس، جيهنيج إي جيه، ساولز كيه، سينها تي، روخاس إيه، شاكترلي دبليو، مكولي دي جيه، نوريس آر إيه، بلاك بي إل. (يناير 2016). "ينظم Mef2c محاذاة مسار التدفق الخارجي والتحكم النسخي لـ Tdgf1." التطور. 143: 774-779. oi:10.1242/dev.126383

بلاك، برايان إل.، وريتشارد إم. كريبس. "عوامل النسخ لعامل تعزيز الخلايا العضلية 2 في نمو القلب وأمراضه". نمو القلب وتجديده، 2010، ص  673-699، doi:10.1016/b978-0-12-381332-9.00030-x.

تشين، شياو، وآخرون. "إشارات MEF2 والأمراض البشرية". Oncotarget، المجلد 8، العدد 67، 2017، الصفحات  112152-112165، doi:10.18632/oncotarget.22899.

كارامبولاس، سي، وآخرون. "تعطيل نشاط MEF2 في الخلايا العضلية القلبية يمنع تكوين عضلة القلب." مجلة علوم الخلية، المجلد 120، العدد 1، 2006، الصفحات  4315-4318، doi:10.1242/jcs.03369.