PDK4

إنزيم بيروفات ديهيدروجينيز ليبواميد كيناز إيزوزيم 4، الميتوكوندري (PDK4) هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين PDK4 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} وهو يرمز إلى إيزوزيم من بيروفات ديهيدروجينيز كيناز .

ينتمي هذا الجين إلى عائلة بروتينات كيناز PDK/BCKDK ، ويُشفّر بروتينًا ميتوكوندريًا يحتوي على نطاق كيناز الهيستيدين . يتواجد هذا البروتين في مصفوفة الميتوكوندريا ، ويُثبّط مُركّب نازعة هيدروجين البيروفات عن طريق فسفرة إحدى وحداته الفرعية، مما يُقلّل من تحويل البيروفات ، الناتج عن أكسدة الجلوكوز والأحماض الأمينية ، إلى أسيتيل-CoA، ويُساهم في تنظيم استقلاب الجلوكوز . يتم تنظيم التعبير عن هذا الجين بواسطة الجلوكوكورتيكويدات وحمض الريتينويك والأنسولين . ^{[ 6 ]} يزداد مستوى PDK4 أثناء السبات الشتوي، ويُساعد على خفض معدل الأيض والحفاظ على الجلوكوز عن طريق تقليل تحويله إلى أسيتيل-CoA، الذي يدخل دورة حمض الستريك ويتحوّل إلى ATP . ^{[ 7 ]}

يحتوي البروتين الناضج المشفر بواسطة جين PDK4 على 294 حمضًا أمينيًا في تسلسله. ولتكوين البروتين النشط، تتحد سلسلتان من عديد الببتيد لتشكيل بنية مفتوحة. ^{[ 6 ]} وعلى وجه التحديد، تتحد الوحدتان الفرعيتان لتشكيل جيب ارتباط النيوكليوتيدات؛ وهذا الجيب هو الأكثر استهدافًا بواسطة المثبطات. ^{[ 8 ]}

يجب تنظيم معقد نازعة هيدروجين البيروفات (PDH) بدقة نظرًا لدوره المحوري في عمليات الأيض العامة. يحتوي هذا المعقد على ثلاثة بقايا سيرين في المكون E1، وهي مواقع فسفرة تؤدي إلى تعطيل المعقد. في البشر، تم تحديد أربعة نظائر إنزيمية لكيناز نازعة هيدروجين البيروفات قادرة على فسفرة هذه المواقع الثلاثة: PDK1 و PDK2 و PDK3 وPDK4. لا يُدمج PDK4 أكبر عدد من مجموعات الفوسفات في كل تفاعل تحفيزي، لأنه لا يستطيع فسفرة سوى الموقعين 1 و2؛ ومعدل فسفرته أقل من PDK1، ومساوٍ لـ PDK3، وأكثر من PDK2. عند ارتباط مرافق الإنزيم ثيامين بيروفوسفات (TPP) ، تتأثر معدلات الفسفرة بشكل كبير بواسطة جميع النظائر الإنزيمية الأربعة. الموقع 1 هو الأكثر تأثرًا، حيث ينخفض ​​معدل الفسفرة فيه بشكل ملحوظ. ومع ذلك، فإن النشاط الإجمالي لـ PDK4 لا يتأثر. ^{[ 9 ]}

يُعدّ PDK4 ذا أهمية في العديد من الحالات السريرية. يُحفّز الصيام قصير الأمد زيادة في نسخ PDK4 بمقدار عشرة أضعاف تقريبًا. ^{[ 15 ]} وعند إعادة التغذية، ازداد نسخ PDK4 بشكلٍ ملحوظ، ليصل إلى خمسين ضعفًا تقريبًا مقارنةً بمستوياته قبل بدء الصيام. ^{[ 16 ]} ويمكن ملاحظة هذا التأثير على المدى الطويل أيضًا. يُفرط في التعبير عن PDK4 في العضلات الهيكلية لدى مرضى السكري من النوع الثاني ، مما يؤدي إلى ضعف استخدام الجلوكوز. ^{[ 17 ]} لدى المرضى الذين عانوا من السمنة، يُلاحظ انخفاضٌ كبير في التعبير عن mRNA الخاص بـ PDK4 ، بالتزامن مع زيادة امتصاص الجلوكوز؛ ويُعزى ذلك على الأرجح إلى تثبيط PDK4 بواسطة الأنسولين. وهذا يُؤكد فكرة أن انخفاض توافر الأحماض الدهنية الحرة يُؤثر على استقلاب الجلوكوز من خلال تنظيم مُركّب PDH. ^{[ 18 ]} في الواقع، لقد ثبت أن عدم كفاية تثبيط mRNA الخاص بـ PDK لدى الأفراد المقاومين للأنسولين قد يكون سببًا لزيادة التعبير عن PDK مما يؤدي إلى ضعف أكسدة الجلوكوز متبوعًا بزيادة أكسدة الأحماض الدهنية. ^{[ 19 ]}

ثبت أن التمارين الرياضية تُحدث تغييرات في هذا الجين أيضًا، وأن التغييرات المؤقتة قد يكون لها تأثير تراكمي عبر جلسات التمرين المتعددة. يزداد مستوى الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لجين PDK4 ، إلى جانب جين PPARGC1A ، في كلا نوعي الأنسجة العضلية بعد التمرين. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

يمكن ملاحظة هذه التأثيرات الأيضية في حالات أخرى. فقد ثبت أن نقص الأكسجين يحفز التعبير الجيني لـ PDK4 عبر آلية ERR gamma . ^{[ 22 ]} في المقابل، ينخفض ​​مستوى PDK4 في أنسجة عضلة القلب أثناء قصور القلب. ^{[ 23 ]}

انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. ^{[ § 1 ]}

[[ملف:

]]

TCACycle_WP78 تعديل

1. ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على موقع WikiPathways: "TCACycle_WP78" .