براكا

الوحدة الفرعية التحفيزية ألفا لبروتين كيناز A هي إنزيم تنظيمي رئيسي يُشفّر في الإنسان بواسطة جين PRKACA . ^{[ 5 ]} هذا الإنزيم مسؤول عن فسفرة البروتينات والركائز الأخرى، مما يُغير نشاطها. تُعدّ الوحدة الفرعية التحفيزية لبروتين كيناز A (PKA Cα) عضوًا في عائلة كيناز AGC (بروتينات كيناز A و G و C )، وتُساهم في تنظيم العمليات الخلوية التي تشمل استقلاب الجلوكوز ، وانقسام الخلايا ، والذاكرة السياقية. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} تُشكّل PKA Cα جزءًا من مُركّب بروتيني أكبر مسؤول عن تحديد وقت ومكان فسفرة البروتينات. وقد رُبط خلل تنظيم نشاط إنزيم PKA الكامل بتطور أمراض القلب والأوعية الدموية، وبعض اضطرابات الغدد الصماء، والسرطانات.

اكتشف إدموند إتش. فيشر وإدوين جي. كريبس، من جامعة واشنطن، إنزيم PKA في أواخر خمسينيات القرن الماضي أثناء دراستهما لآليات عمل فوسفوريلاز الجليكوجين . أدركا أن إنزيمًا أيضيًا رئيسيًا يُسمى فوسفوريلاز كيناز يُفعَّل بواسطة كيناز آخر يعتمد على الرسول الثانوي أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP). ^{[ 9 ]} أطلقا على هذا الإنزيم الجديد اسم كيناز البروتين المعتمد على cAMP، وشرعا في تنقيته ودراسة خصائصه. حصل فيشر وكريبس على جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1992 لاكتشافهما هذا، ولأبحاثهما المتواصلة حول الكينازات، ونظائرها من فوسفاتازات البروتين . واليوم، يُشار إلى كيناز البروتين المعتمد على cAMP اختصارًا بـ PKA.

حدثٌ هامٌ آخر في تاريخ بروتين كيناز A (PKA) عندما تمكنت سوزان تايلور ويانوش سوادسكي من جامعة كاليفورنيا في سان دييغو من تحديد البنية ثلاثية الأبعاد للوحدة الفرعية المحفزة للإنزيم. ^{[ 10 ]} كما تبيّن أن الوحدات الفرعية المحفزة لبروتين كيناز A تتواجد داخل الخلايا في مركبات مع وحدات فرعية تنظيمية وبروتينات مثبطة تمنع نشاط الإنزيم. ومن الجوانب الأخرى لعمل بروتين كيناز A، والتي رُوّج لها من قِبل جون سكوت في جامعة واشنطن وكيتيل تاسكين في جامعة أوسلو ، أن الإنزيم مُثبّت داخل الخلية من خلال ارتباطه بعائلة من بروتينات تثبيت كيناز A (AKAPs). وقد أدى ذلك إلى فرضية مفادها أن التموضع الخلوي لبروتين كيناز A المُثبّت يتحكم في البروتينات التي يُنظّمها هذا الكيناز. ^{[ 11 ]}

يوجد جين PRKACA على الكروموسوم 19 لدى البشر. ^{[ 5 ]} يوجد نسختان موصوفتان جيدًا من هذا الجين، ناتجتان عن عمليات التضفير البديل . النسخة الأكثر شيوعًا، وتُسمى Cα1، تُعبَّر عنها في جميع أنسجة الجسم البشري. أما النسخة الأخرى، وتُسمى Cα2، فتوجد بشكل أساسي في الحيوانات المنوية ، وتختلف عن Cα1 فقط في الأحماض الأمينية الخمسة عشر الأولى . ^{[ 12 ]}

بالإضافة إلى ذلك، هناك شكلان متماثلان آخران للوحدة الفرعية المحفزة لـ PKA يُطلق عليهما Cβ و Cγ، ينشآن من جينات مختلفة ولكن لهما وظائف مشابهة لـ Cα. ^{[ 13 ] [ 14 ]} يوجد Cβ بكثرة في الدماغ وبمستويات أقل في الأنسجة الأخرى، بينما يُرجح أن يتم التعبير عن Cγ في الخصية.

يوجد إنزيم PKA غير النشط على شكل رباعي يتكون من وحدتين تنظيميتين (R) ووحدتين تحفيزيتين (C). ^{[ 15 ]} أظهرت الدراسات البيوكيميائية وجود نوعين من الوحدات التنظيمية. ترتبط الوحدات التنظيمية من النوع IR، والتي يوجد منها شكلان متماثلان (RIα وRIβ)، بالوحدات التحفيزية لتكوين إنزيم PKA من النوع الأول. وبالمثل، تُكوّن الوحدات التنظيمية من النوع II، والتي يوجد منها شكلان متماثلان (RIIα وRIIβ)، إنزيم PKA من النوع الثاني. في وجود cAMP، ترتبط كل وحدة تنظيمية بجزيئين من cAMP، مما يُحدث تغييرًا في بنيتها، فيُحرر الوحدات التحفيزية لتفسفر الركائز اللاحقة. ^{[ 16 ]} تختلف الوحدات التنظيمية المختلفة في حساسيتها لـ cAMP، ومستويات التعبير عنها، ومواقعها داخل الخلية. ترتبط البروتينات الرابطة لكيناز A (AKAPs) بسطح يتكون بين وحدتي R الفرعيتين وتوجه الكيناز إلى مواقع مختلفة في الخلية. وهذا يحسن مكان وزمان حدوث التواصل الخلوي داخل الخلية. ^{[ 11 ]}

لُوحظَ تورط بروتين كيناز A في عدد من الأمراض، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية، وأورام قشرة الغدة الكظرية ، والسرطان. ويُعتقد أن المستويات العالية غير الطبيعية لفسفرة بروتين كيناز A تُسهم في أمراض القلب. ويؤثر ذلك على اقتران الإثارة والانقباض، وهي عملية إيقاعية تتحكم في انقباض عضلة القلب من خلال التأثيرات المتزامنة للكالسيوم والإنزيمات المستجيبة لـ cAMP . ^{[ 17 ]} كما توجد أدلة تدعم أن سوء تموضع إشارات بروتين كيناز A يُسهم في اضطرابات نظم القلب ، وتحديدًا متلازمة كيو تي الطويلة . وينتج عن ذلك عدم انتظام ضربات القلب التي قد تُسبب الموت المفاجئ.

ارتبطت الطفرات في جين PRKACA ، التي تُحفز نشاطًا إنزيميًا غير طبيعي، بأمراض الغدة الكظرية. وقد وُجدت عدة طفرات في PRKACA لدى مرضى متلازمة كوشينغ، مما يؤدي إلى زيادة قدرة PKA على فسفرة مجموعة واسعة من البروتينات الأخرى. إحدى هذه الطفرات، التي تُسبب استبدال حمض الليوسين بالأرجينين في الموضع 206، وُجدت لدى أكثر من 60% من مرضى أورام قشرة الكظر . ^{[ 18 ]} كما حُددت طفرات وتغيرات جينية أخرى في جين PRKACA في أورام غدية قشرة الكظر، والتي تُعطل أيضًا إشارات PKA ، مما يؤدي إلى فسفرة غير طبيعية لـ PKA. وقد ثبت أيضًا تورط جين Cα في أنواع مختلفة من السرطانات، بما في ذلك سرطان القولون، والكلى، والمستقيم، والبروستاتا، والرئة، والثدي، والغدة الكظرية، والأورام اللمفاوية.

هناك اهتمام متزايد في الآونة الأخيرة بسرطان الخلايا الكبدية الليفي الصفائحي . الأساس الجزيئي لهذا النوع النادر من سرطان الكبد، الذي يصيب الشباب، هو حذف جيني في الكروموسوم 19. وقد وُجد فقدان الحمض النووي في نسبة عالية جدًا من المرضى. ^{[ 19 ]} نتيجة هذا الحذف هي اندماج غير طبيعي لجينين : DNAJB1 ، وهو الجين المسؤول عن ترميز بروتين الصدمة الحرارية 40 (Hsp40)، و PRKACA . تُظهر تحليلات إضافية لأنسجة سرطان الخلايا الكبدية الليفي الصفائحي زيادة في مستويات بروتين الاندماج DNAJ-PKAc. يتوافق هذا مع فرضية أن زيادة الكيناز في أنسجة الكبد قد تُحفز أو تُديم هذا النوع النادر من سرطان الكبد. ونظرًا لوفرة المعلومات حول البنية ثلاثية الأبعاد لـ DNAJ وPKA Cα، هناك أمل في تطوير أدوية جديدة تستهدف هذا الكيناز الاندماجي غير النمطي والذي قد يكون مُسرطنًا.

• يوفر PDBe-KB نظرة عامة على جميع معلومات البنية المتاحة في PDB للوحدة الفرعية التحفيزية ألفا لبروتين كيناز cAMP البشري (PRKACA).