بيكسانترون

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بيكسانترون ( الاسم الدولي غير المسجل الملكية ؛ الاسم التجاري بيكسوفري ) هو دواء تجريبي مضاد للأورام ( مضاد للسرطان)، وهو نظير للميتوكسانترون ذو تأثيرات سامة أقل على أنسجة القلب . [ 3 ] يعمل كمثبط لإنزيم توبويزوميراز II وعامل مُقحم . [ 4 ] [ 5 ] يشير الاسم الرمزي BBR 2778 إلى بيكسانترون ثنائي الماليات ، وهي المادة الفعلية الشائعة الاستخدام في التجارب السريرية. [ 6 ]

تاريخ

تُعدّ الأنثراسيكلينات من أهم عوامل العلاج الكيميائي . مع ذلك، يرتبط استخدامها بتلف قلبي تراكمي لا رجعة فيه . وقد سعى الباحثون إلى تصميم أدوية بديلة تحافظ على الفعالية البيولوجية، ولكنها لا تُسبب سمية قلبية مماثلة للأنثراسيكلينات. [ 7 ] وقد طُوّر دواء بيكسانترون للحدّ من تلف القلب الناتج عن العلاج مع الحفاظ على فعاليته. [ 3 ]

أدى فحص عشوائي أُجري في المعهد الوطني الأمريكي للسرطان لعدد كبير من المركبات التي وفرتها شركة "ألايد كيميكال" إلى اكتشاف الأميتانترون كعامل مضاد للأورام ذي فعالية كبيرة. وأسفرت المزيد من الأبحاث حول التطوير المنطقي لنظائر الأميتانترون عن تخليق الميتوكسانترون ، الذي أظهر بدوره فعالية ملحوظة مضادة للأورام [ 7 ]. واعتُبر الميتوكسانترون نظيرًا للدوكسوروبيسين ، يتميز ببنية أقل تعقيدًا ولكن بآلية عمل مماثلة. وفي الدراسات السريرية، أثبت الميتوكسانترون فعاليته ضد أنواع عديدة من الأورام، مع آثار جانبية أقل سمية من تلك الناتجة عن علاج الدوكسوروبيسين. ومع ذلك، لم يكن الميتوكسانترون خاليًا تمامًا من سمية القلب. وقد تم تخليق عدد من نظائر الميتوكسانترون المعدلة بنيويًا، وأُجريت دراسات حول العلاقة بين البنية والفعالية. [ 7 ] تمّ تصنيع المركب BBR 2778 في الأصل من قِبل الباحثين مايلز ب. هاكر وبول أ. كرابتشو من جامعة فيرمونت [ 7 ] ، وتمّ توصيفه مبدئيًا في المختبر من حيث سميته للخلايا السرطانية وآلية عمله من خلال دراسات أُجريت في مركز أبحاث بوهرينغر مانهايم إيطاليا، مونزا ، وجامعة فيرمونت ، برلينغتون . [ 6 ] كما أُجريت دراسات أخرى في مركز إم دي أندرسون للسرطان التابع لجامعة تكساس ، هيوستن ، والمعهد الوطني للأورام ، ميلانو ، وجامعة بادوا . [ 4 ] [ 6 ] [ 8 ] وفي سياق البحث عن نظائر غير متجانسة جديدة من الأنثراسينديونات، تمّ اختياره باعتباره المركب الأكثر واعدة. أشارت الدراسات السمية إلى أن BBR 2778 غير سام للقلب، وتملك جامعة فيرمونت براءات اختراع أمريكية له. كما قدّمت شركة بوهرينغر مانهايم، إيطاليا، طلب براءة اختراع أمريكية إضافي في يونيو 1995. [ 7 ]

تأسست شركة نوفوسفارما الإيطالية عام 1998 بعد اندماج شركتي بوهرينغر مانهايم وهوفمان-لا روش ، وطُوِّر دواء بيكسانترون، وهو الدواء الرائد المضاد للسرطان، BBR 2778. [ 9 ] وقُدِّم طلب براءة اختراع للمستحضر القابل للحقن في مايو 2003. [ 10 ]

في عام 2003، استحوذت شركة Cell Therapeutics ، وهي شركة للتكنولوجيا الحيوية مقرها سياتل ، على دواء pixantrone من خلال عملية اندماج مع شركة Novuspharma. [ 11 ]

التجارب السريرية

البيكسانترون مادة قيد الدراسة في علاج السرطان، وهي تنتمي إلى عائلة الأدوية المعروفة بالمضادات الحيوية المضادة للأورام. [ 12 ] وقد اكتملت المرحلة الثالثة من التجارب السريرية للبيكسانترون. [ 13 ] [ 14 ] ويجري دراسة البيكسانترون كعلاج مضاد للأورام لأنواع مختلفة من السرطان ، بما في ذلك الأورام الصلبة والأورام الدموية الخبيثة مثل سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية .

أظهرت الدراسات التي أُجريت على الحيوانات أن دواء بيكسانترون لا يُفاقم تلف عضلة القلب الموجود مسبقًا، مما يُشير إلى أنه قد يكون مفيدًا للمرضى الذين سبق علاجهم بالأنثراسيكلينات. في حين لوحظت تغيرات قلبية طفيفة فقط لدى الفئران التي أُعطيت دورات متكررة من بيكسانترون، فإن دورتين من الأنثراسيكلينات التقليدية، دوكسوروبيسين أو ميتوكسانترون، تُؤديان إلى تدهور ملحوظ أو حاد في عضلة القلب. [ 3 ]

أظهرت التجارب السريرية التي استبدلت دواء دوكسوروبيسين بدواء بيكسانترون في العلاج القياسي الأولي لمرضى سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدوانية، انخفاضًا في الآثار الجانبية الشديدة مقارنةً بالمرضى الذين عولجوا بالعلاج القياسي القائم على دوكسوروبيسين. وعلى الرغم من تلقي مرضى بيكسانترون عددًا أكبر من دورات العلاج، فقد لوحظ انخفاض بمقدار ثلاثة أضعاف في معدل حدوث تلف القلب الشديد، بالإضافة إلى انخفاضات ذات دلالة سريرية في حالات العدوى ونقص الصفيحات، وانخفاض ملحوظ في قلة العدلات المصحوبة بالحمى. قد يكون لهذه النتائج آثار بالغة الأهمية على علاج مرضى سرطان الثدي، وسرطان الغدد الليمفاوية، وسرطان الدم، حيث يمكن الوقاية من تلف القلب المنهك الناتج عن دوكسوروبيسين. [ 15 ] وقد أظهرت خيارات العلاج السابقة لسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدوانية المتكررة معدلات استجابة مخيبة للآمال. [ 16 ]

قارنت المرحلة الثانية من تجربة RAPID المكتملة نظام CHOP-R العلاجي المكون من سيكلوفوسفاميد، دوكسوروبيسين، فينكريستين، بريدنيزون، وريتوكسيماب، بنظام مماثل ولكن باستبدال دوكسوروبيسين ببيكسانترون. وكان الهدف هو إثبات أن بيكسانترون لا يقل فعالية عن دوكسوروبيسين وأنه أقل سمية على القلب. [ 17 ]

أظهرت الدراسات التي أجريت على مرضى سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية الذين خضعوا لعلاجات مكثفة سابقة أن دواء بيكسانترون قد يقلل من سمية القلب، كما أظهر فعالية سريرية واعدة . [ 16 ]

درست المرحلة الثالثة من التجربة السريرية العشوائية EXTEND (PIX301) دواء بيكسانترون لتقييم فعاليته مقارنةً بأدوية العلاج الكيميائي الأخرى في علاج المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية الناكس. [ 18 ] وقد كان معدل الاستجابة الكاملة لدى المرضى الذين عولجوا ببيكسانترون أعلى بكثير من معدل الاستجابة لدى المرضى الذين تلقوا عوامل علاج كيميائي أخرى لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدواني الناكس/المقاوم للعلاج . [ 16 ]

إدارة

يمكن إعطاؤه عبر وريد طرفي بدلاً من القسطرة المركزية المزروعة كما هو مطلوب للأدوية الأخرى المماثلة. [ 10 ] [ 16 ]

المجتمع والثقافة

إدارة الغذاء والدواء الأمريكية

منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) دواء بيكسانترون مسارًا سريعًا للموافقة عليه للمرضى الذين سبق علاجهم مرتين أو أكثر من سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدواني الناكس أو المقاوم للعلاج. وأعلنت شركة Cell Therapeutics، الراعية للدراسة، أن بيكسانترون حقق الهدف الرئيسي للفعالية. إلا أن محضر اجتماع اللجنة الاستشارية للأدوية السرطانية المنعقد في 22 مارس/آذار 2010 [ 19 ] يُظهر أن هذا الهدف لم يتحقق فعليًا بدلالة إحصائية، وهذا، بالإضافة إلى مخاوف كبيرة تتعلق بالسلامة، أدى إلى استنتاج مفاده أن التجربة لم تكن كافية لدعم الموافقة. وفي أبريل/نيسان 2010، طلبت إدارة الغذاء والدواء إجراء تجربة إضافية. [ 20 ]

وكالة الأدوية الأوروبية

في مايو 2009، أصبح دواء بيكسانترون متاحًا في الاتحاد الأوروبي بموجب برنامج "المريض المُحدد". يُعدّ برنامج "المريض المُحدد" برنامجًا لتوفير الأدوية للاستخدام الرحيم، يسمح للأطباء بتوفير الأدوية التجريبية بشكل قانوني للأفراد المؤهلين. وبموجب هذا البرنامج، يُمكن إعطاء الأدوية التجريبية للأشخاص الذين يعانون من أمراض خطيرة قبل اعتمادها من قِبل الوكالة الأوروبية لتقييم الأدوية. ويُشير مصطلح "المريض المُحدد" إلى توزيع أو بيع المنتج إلى مُختص رعاية صحية مُحدد لعلاج فرد مُعين. في الاتحاد الأوروبي، وبموجب برنامج "المريض المُحدد"، غالبًا ما يتم شراء الدواء من خلال نظام الرعاية الصحية الوطني. [ 21 ] في عام 2012، حصل بيكسانترون على ترخيص تسويق مشروط في الاتحاد الأوروبي كعلاج أحادي للمرضى البالغين المصابين بأورام الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدوانية من النوع ب، والتي تكررت عدة مرات أو لم تستجب للعلاج. [ 22 ] [ 2 ] انتهى الترخيص في يوليو 2024، بعد أن قرر صاحبه عدم تجديده. [ 2 ]

بحث

يُعدّ بيكسانترون بنفس فعالية ميتوكسانترون في النماذج الحيوانية للتصلب المتعدد . [ 23 ] ويتشابه بيكسانترون في آلية عمله مع ميتوكسانترون على وظيفة الخلايا اللمفاوية أحادية النواة من النوع B و T في التهاب الدماغ والنخاع التحسسي التجريبي، ولكنه أقل سميةً على القلب. يثبط بيكسانترون تكاثر الخلايا اللمفاوية أحادية النواة المحفزة بمستضدات محددة والمحفزات، بالإضافة إلى تثبيط إنتاج إنترفيرون غاما. [ 24 ] وتُجرى حاليًا تجارب سريرية في أوروبا.

يقلل بيكسانترون أيضًا من شدة الوهن العضلي المناعي الذاتي التجريبي في فئران لويس، [ 25 ] وأشارت تجارب حيوية الخلايا في المختبر إلى أن بيكسانترون يقلل بشكل كبير من السمية العصبية لبروتين بيتا النشواني (A beta(1-42))، وهي آلية متورطة في مرض الزهايمر . [ 26 ]

مراجع

  1. ↑ "بيكسوفري 29 ملغ مسحوق لتحضير محلول مركز للتسريب" . (emc) . 23 نوفمبر 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 يوليو 2024 .
  2. 1 2 3 "Pixuvri EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية . 31 مايو 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 يوليو 2024 .
  3. 1 2 3 كافاليتي إي، كريبا إل، ميناردي بي، أوجيوني إن، كافاجنولي آر، بيليني أو، وآخرون . (2007). "لقد قلل Pixantrone (BBR 2778) من احتمالية تسمم القلب في الفئران المعالجة بالدوكسوروبيسين: دراسات مقارنة ضد الدوكسوروبيسين والميتوكسانترون". استثمار أدوية جديدة . 25 (3): 187– 95. دوى : 10.1007 / s10637-007-9037-8 . بميد 17285358 . S2CID 20933712 .   
  4. 1 2 دي إيزابيلا ب، بالومبو م، سيسي س، كابرانيكو ج، كارينيني ن، مينتا إي، وآخرون (1995). "تحفيز انقسام الحمض النووي بواسطة توبويزوميراز II، ونشاط ارتباط الحمض النووي، والسمية الخلوية، والخصائص الفيزيائية والكيميائية لمشتقات 2-أزا- و2-أزا-أوكسيد-أنثراسينديون". علم الأدوية الجزيئي . 48 (1): 30-8 . doi : 10.1016/S0026-895X(25)10042-4 . PMID 7623772 .  
  5. ↑ إيفيسون بي جيه، منصور أو سي، مينتا إي، فيليبس دي آر، كاتس إس إم (2007). "يمكن تنشيط البيكسانترون بواسطة الفورمالديهايد لتوليد عامل قوي لتكوين نواتج إضافة الحمض النووي" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 35 (11): 3581-3589 . doi : 10.1093/nar/gkm285 . PMC 1920253. PMID 17483512 .  
  6. 1 2 3 كرابتشو أب، بيتري مي، جيتاهون زي، لاندي جي جيه آر، ستالمان جيه، بولسنبرغ جيه إف، وآخرون . (1994). "6,9-Bis[(aminoalkyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-diones. فئة جديدة من أنثراسين مضاد للأورام المعدل بالكروموفور -9,10-ديون: تقييمات التوليف ومضادات الأورام". جي ميد كيم . 37 (6): 828-37 . دوى : 10.1021 / jm00032a018 . بميد 8145234 .  
  7. 1 2 3 4 5 براءة اختراع أمريكية رقم 5587382 ، كرابتشو إيه بي، هاكر إم بي، كافاليتي إي، جولياني إف سي، "6،9-ثنائي[(2-أمينوإيثيل) أمينو]بنزو[g]أيزوكينولين-5،10-ديون ثنائي ماليات؛ أزا-أنثراسينديون ذو سمية قلبية منخفضة"، صادرة بتاريخ 24 ديسمبر 1996، ومُسجلة باسم شركة بوهرينغر مانهايم إيطاليا، إس بي إيه 
  8. ↑ زويلينغ إل إيه، مايز جيه، ألتشولر إي، ساتيتبونوايشا بي، تريتون تي آر، هاكر إم بي (1993). "فعالية اثنين من الأنثراسين-9،10-ديونات الجديدة ضد خلايا سرطان الدم البشري التي تحتوي على أشكال حساسة أو مقاومة للمُقحمات من توبويزوميراز II". بيوكيم. فارماكول . 46 (2): 265-71 . doi : 10.1016/0006-2952(93)90413-Q . PMID 8394077 . 
  9. ^ بورتشمان ف، رايزر م (مايو 2003). "بيكسانترون (نوفوسفارما)". المخدرات . 6 (5): 486-90 . بميد 12789604 . 
  10. براءة الاختراع الأوروبية رقم 1503797 ، برناريجي أ، ليفي ف، "تركيبات صيدلانية قابلة للحقن لمشتق أنثراسينديون ذي فعالية مضادة للأورام"، نُشرت في 27 نوفمبر 2003، وصدرت في 29 سبتمبر 2008، ومُسجلة باسم شركة Cell Therapeutics Europe SRL. 
  11. ↑ بولاك أ (17 يونيو 2003). "أخبار الشركات؛ شركة سيل ثيرابيوتكس تعلن عن خطة لشراء نوفوسفارما" . صحيفة نيويورك تايمز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 مايو 2010 .
  12. ↑ قاموس موسبي الطبي، الطبعة الثامنة. © 2009، إلسيفير. "تعريف المضاد الحيوي المضاد للأورام" . قاموس طبي مجاني على الإنترنت، معجم وموسوعة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 يناير 2012 .{{cite web}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط ) صيانة CS1: أسماء رقمية: قائمة المؤلفين ( رابط )
  13. ↑ "NCT00088530" . BBR 2778 لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدواني المتكرر . ClinicalTrials.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 يناير 2012 .
  14. ↑ "NCT00551239" . فلودارابين وريتوكسيماب مع أو بدون بيكسانترون في علاج المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية الخامل الناكس أو المقاوم للعلاج . ClinicalTrials.gov. 31 يناير 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 يناير 2012 .
  15. ↑ «العلاج المركب باستخدام بيكسانترون كخط علاج أول لسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدواني يُسفر عن انخفاض في الآثار الجانبية الخطيرة، بما في ذلك تلف القلب، مقارنةً بالعلاج القائم على دوكسوروبيسين» . بيان صحفي . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 يناير 2012 .
  16. 1 2 3 4 إنجرت أ، هيربرشت ر، سانتورو أ، زينزاني ب ل، غورباتشيفسكي إ (سبتمبر 2006). "EXTEND PIX301: تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة لمقارنة بيكسانترون مع عوامل العلاج الكيميائي الأخرى كعلاج أحادي من الخط الثالث لمرضى سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدواني الناكس". مجلة سرطان الغدد الليمفاوية والورم النخاعي السريري . 7 (2): 152-154 . doi : 10.3816/CLM.2006.n.055 . PMID 17026830 . 
  17. ↑ "NCT00268853" . تجربة سريرية على مرضى سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا من النوع B، تقارن بين بيكسانترون ودوكسوروبيسين . ClinicalTrials.gov . تاريخ الاطلاع: 31 يناير 2012 .
  18. ↑ "NCT00101049" . BBR 2778 لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدواني المتكرر . ClinicalTrials.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 31 يناير 2012 .
  19. ↑ فيسلي ن، إيكهارت إس جي (22 مارس 2010). "NDA 022-481 حقن بيكسوفري (بيكسانترون ثنائي الماليات)" (ملف PDF) . ملخص محاضر لجنة الأدوية السرطانية الاستشارية . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 12 أبريل 2010. تم الاطلاع عليه في 31 يناير 2012 .
  20. ↑ "شركة Cell Therapeutics تستأنف رسميًا قرار إدارة الغذاء والدواء الأمريكية برفض دواء Pixantrone" . أخبار GEN. 3 ديسمبر 2010.
  21. ↑ "بيكسانترون متوفر الآن في أوروبا بوصفة طبية خاصة بكل مريض" . مؤرشف من الأصل في 1 أكتوبر 2009. تم الاطلاع عليه في 31 يناير 2012 .
  22. ↑ بيان إي، فلوريس ب، هدسون آي، سيوبيرغ ج، دوندر ك، سالمنسون ت، وآخرون (2013). "مراجعة وكالة الأدوية الأوروبية لعقار بيكسانترون لعلاج المرضى البالغين المصابين بأورام الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية العدوانية من النوع ب، المتكررة أو المقاومة للعلاج: ملخص التقييم العلمي للجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري" . مجلة أخصائي الأورام . 18 (5): 625-33 . doi : 10.1634/theoncologist.2013-0020 . PMC 3662855. PMID 23615696 .   
  23. ↑ غونسيت، ر. إي.، ودوبوا، ب. (أغسطس 2004). "بيكسانترون (BBR2778): مثبط مناعي جديد في التصلب المتعدد ذو سمية قلبية منخفضة". مجلة العلوم العصبية 223 (1): 81-86 . doi : 10.1016/j.jns.2004.04.024 . PMID 15261566. S2CID 35170743 .  
  24. ^ مازانتي ب، بياجيولي تي، ألدينوتشي أ، كافاليتي جي، كافاليتي إي، أوجيوني إن، وآخرون . (نوفمبر 2005). "آثار بيكسانترون على وظيفة الخلايا المناعية في سياق التهاب الدماغ النخاعي التحسسي التجريبي الحاد للفئران". J. نيورويمونول . 168 ( 1 – 2): 111 – 7. دوى : 10.1016/j.jneuroim.2005.07.010 . بميد 16120465 . S2CID 32913479 .   
  25. ^ أوبيالي ف، نافا إس، نيسي الخامس، لونجي آر، بيزوني جي، كابوبيانكو آر، وآخرون . (فبراير 2008). "Pixantrone (BBR2778) يقلل من شدة الوهن العضلي الوبيل المناعي الذاتي التجريبي في فئران لويس" . جي إميونول . 180 (4): 2696–703 . دوى : 10.4049/جيمونول.180.4.2696 . بميد 18250482 .  
  26. ↑ كولومبو ر، كاروتي أ، كاتو م، راتشي م، لاني س، فيرغا ل، وآخرون (أبريل 2009). "يمكن لتقنية الفصل الكهربائي الشعيري تحديد الجزيئات الصغيرة التي تستهدف بشكل انتقائي قليل الوحدات الذائبة من بروتين بيتا النشواني وتُظهر نشاطًا مضادًا لتكوّن اللييفات". الفصل الكهربائي . 30 (8): 1418-29 . doi : 10.1002/elps.200800377 . PMID 19306269. S2CID 6594113 .   

å