إنزيم بيروفات كيناز

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم بيروفات كيناز هو الإنزيم المسؤول عن الخطوة الأخيرة من عملية تحلل الجلوكوز . يحفز هذا الإنزيم نقل مجموعة فوسفات من حمض الفوسفينول بيروفيك (PEP) إلى أدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP)، مما ينتج عنه جزيء واحد من حمض البيروفيك وجزيء واحد من أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). [ 1 ]

ADP +
 
تمثيل ثنائي الأبعاد للبنية الكيميائية لحمض الفوسفينول بيروفيك.
بيب
 
 
 
سهم رد الفعل إلى اليمين
 
 
 
ATP +
 
تمثيل ثنائي الأبعاد للبنية الكيميائية لحمض البيروفيك.
حمض البيروفيك

أُطلق على إنزيم بيروفات كيناز اسم غير مناسب (يتعارض مع الكيناز التقليدي ) قبل أن يُكتشف أنه لا يحفز فسفرة حمض البيروفيك بشكل مباشر، وهي عملية لا تحدث في الظروف الفيزيولوجية. [ 2 ] يتواجد إنزيم بيروفات كيناز في الحيوانات على شكل أربعة نظائر إنزيمية متميزة خاصة بالأنسجة، ولكل منها خصائص حركية محددة ضرورية لتلبية الاختلافات في المتطلبات الأيضية للأنسجة المختلفة.

الإنزيمات المتماثلة في الفقاريات

تُعبَّر أربعة نظائر إنزيمية من إنزيم بيروفات كيناز في الفقاريات: L (الكبد)، وR (كريات الدم الحمراء)، وM1 (العضلات والدماغ)، وM2 (أنسجة الجنين المبكرة ومعظم أنسجة البالغين). يُعبَّر عن النظيرين L وR بواسطة الجين PKLR ، بينما يُعبَّر عن النظيرين M1 وM2 بواسطة الجين PKM2 . يختلف النظيران R وL عن M1 وM2 في كونهما يخضعان لتنظيم ألوستيري. حركيًا، يمتلك النظيران R وL من إنزيم بيروفات كيناز حالتين بنيويتين متميزتين؛ إحداهما ذات ألفة عالية للركيزة والأخرى ذات ألفة منخفضة لها. تُعدّ الحالة R، التي تتميز بألفة عالية للركيزة، الشكل النشط لإنزيم بيروفات كيناز، ويتم تثبيتها بواسطة فوسفينول بيروفات (PEP) وفركتوز 1،6-ثنائي الفوسفات (FBP)، مما يُعزز مسار تحلل الجلوكوز. تُعدّ الحالة T، التي تتميز بانخفاض ألفة الركيزة، الشكل غير النشط لإنزيم بيروفات كيناز، حيث ترتبط وتُثبّت بواسطة الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) والألانين ، مما يؤدي إلى فسفرة إنزيم بيروفات كيناز وتثبيط عملية تحلل الجلوكوز. [ 3 ] يمكن للإنزيم المتماثل M2 من بيروفات كيناز تكوين رباعيات أو ثنائيات. تتميز الرباعيات بألفة عالية لـ PEP، بينما تتميز الثنائيات بألفة منخفضة لـ PEP. يمكن تنظيم النشاط الإنزيمي عن طريق فسفرة الرباعيات النشطة للغاية من PKM2 إلى ثنائيات غير نشطة. [ 4 ]

يتكون جين PKM من 12 إكسونًا و11 إنترونًا . يُعدّ كل من PKM1 وPKM2 ناتجين مختلفين لعملية التضفير لجين M (يحتوي PKM1 على الإكسون 9 بينما يحتوي PKM2 على الإكسون 10)، ويختلفان فقط في 23 حمضًا أمينيًا ضمن تسلسل مكون من 56 حمضًا أمينيًا (من الحمض الأميني 378 إلى 434) في نهايتهما الكربوكسيلية . [ 5 ] [ 6 ] يُنظَّم جين PKM بواسطة بروتينات ريبونوكليوتيدية غير متجانسة مثل hnRNPA1 وhnRNPA2. [ 7 ] يتكون مونومر PKM2 البشري من 531 حمضًا أمينيًا، وهو عبارة عن سلسلة واحدة مقسمة إلى نطاقات A وB وC. يسمح الاختلاف في تسلسل الأحماض الأمينية بين PKM1 وPKM2 بتنظيم PKM2 بشكل غير مباشر بواسطة FBP، كما يسمح له بتكوين ثنائيات ورباعيات، بينما لا يستطيع PKM1 تكوين سوى رباعيات. [ 8 ]

الإنزيمات المتماثلة في البكتيريا

تحتوي العديد من البكتيريا المعوية، بما في ذلك الإشريكية القولونية ، على شكلين متماثلين من إنزيم بيروفات كيناز، هما PykA وPykF، واللذان يتطابقان بنسبة 37% في الإشريكية القولونية (Uniprot: PykA ، PykF ). يحفز هذان الإنزيمان نفس التفاعل الذي يحدث في حقيقيات النوى، وهو توليد ATP من ADP وPEP، وهي الخطوة الأخيرة في عملية تحلل الجلوكوز ، وهي خطوة غير قابلة للانعكاس في الظروف الفيزيولوجية. يتم تنظيم PykF بشكل غير مباشر بواسطة FBP، مما يعكس موقعه المحوري في عملية الأيض الخلوي. [ 9 ] يتم تنظيم نسخ PykF في الإشريكية القولونية بواسطة منظم النسخ العام Cra (FruR). [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] وقد تبين أن PfkB يُثبط بواسطة MgATP عند تركيزات منخفضة من Fru-6P، وهذا التنظيم مهم لعملية استحداث الجلوكوز . [ 13 ]

رد فعل

تحلل الجلوكوز

تتضمن عملية تحلل الجلوكوز بواسطة إنزيم بيروفات كيناز خطوتين. أولاً، ينقل الفوسفينول بيروفات (PEP) مجموعة فوسفات إلى الأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP)، منتجًا الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وإينولات البيروفات . ثانيًا، يجب إضافة بروتون إلى إينولات البيروفات لإنتاج الشكل الوظيفي للبيروفات الذي تحتاجه الخلية. [ 14 ] ولأن ركيزة إنزيم بيروفات كيناز هي سكر فوسفاتي بسيط، والناتج هو الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، فإن إنزيم بيروفات كيناز يُعد إنزيمًا أساسيًا محتملاً لتطور دورة تحلل الجلوكوز، وربما يكون من أقدم الإنزيمات في جميع أشكال الحياة على الأرض. وقد يكون الفوسفينول بيروفات موجودًا في ظروف غير حيوية، وقد ثبت أنه يُنتج بكميات كبيرة في مسار تحلل الجلوكوز البدائي للثلاثي السكريات. [ 15 ]

رسم تخطيطي بسيط يوضح الخطوة الأخيرة من عملية تحلل الجلوكوز، وهي نقل مجموعة الفوسفات من الفوسفينول بيروفات (PEP) إلى أدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP) بواسطة كيناز البيروفات، مما ينتج عنه جزيء واحد من البيروفات وجزيء واحد من ATP .

في خلايا الخميرة، وُجد أن تفاعل إنزيم بيروفات كيناز الخميرة (YPK) مع الفوسفينول بيروفات (PEP) ومؤثره التآزري، فركتوز 1،6-ثنائي الفوسفات (FBP)، يتعزز بوجود أيونات المغنيسيوم ( Mg²⁺ ) . لذلك، استُنتج أن أيونات المغنيسيوم (Mg²⁺ ) عامل مساعد مهم في تحفيز تحويل الفوسفينول بيروفات (PEP) إلى بيروفات بواسطة إنزيم بيروفات كيناز. علاوة على ذلك، تبين أن أيون المنغنيز (Mn²⁺) له تأثير مشابه، ولكنه أقوى، على إنزيم بيروفات كيناز الخميرة (YPK) مقارنةً بأيونات المغنيسيوم ( Mg²⁺) . يرتبط أيون المعدن بمواقع ارتباط المعادن على إنزيم بيروفات كيناز، مما يزيد من سرعة هذا التفاعل. [ 16 ]

يُعد التفاعل الذي يحفزه إنزيم بيروفات كيناز الخطوة الأخيرة في عملية تحلل الجلوكوز، وهو إحدى الخطوات الثلاث المحددة لمعدل هذا المسار. تُعرف الخطوات المحددة للمعدل بأنها الخطوات الأبطأ والأكثر تنظيمًا في المسار، وبالتالي فهي التي تحدد المعدل الإجمالي للمسار. في عملية تحلل الجلوكوز، ترتبط الخطوات المحددة للمعدل إما بتحلل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) أو بفسفرة الأدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP)، مما يجعل المسار مُفضلاً من الناحية الطاقية وغير قابل للانعكاس عمليًا في الخلايا. تُنظم هذه الخطوة الأخيرة بدقة عالية وهي غير قابلة للانعكاس عمدًا لأن البيروفات يُعد لبنة بناء وسيطة أساسية لمسارات أيضية لاحقة. [ 17 ] بمجرد إنتاج البيروفات، فإنه إما يدخل دورة حمض الستريك (TCA) لإنتاج المزيد من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في ظل ظروف هوائية، أو يتحول إلى حمض اللاكتيك أو الإيثانول في ظل ظروف لاهوائية.

استحداث الجلوكوز: التفاعل العكسي

يُعدّ إنزيم بيروفات كيناز أيضًا إنزيمًا مُنظِّمًا لعملية استحداث الجلوكوز ، وهي مسار كيميائي حيوي يُنتج فيه الكبد الجلوكوز من البيروفات ومواد أخرى. تستخدم عملية استحداث الجلوكوز مصادر غير كربوهيدراتية لتوفير الجلوكوز للدماغ وخلايا الدم الحمراء في حالات الجوع عندما تُستنفد مخزونات الجلوكوز المباشرة. [ 17 ] أثناء الصيام ، يُثبَّط إنزيم بيروفات كيناز، مما يمنع تحوّل الفوسفينول بيروفات إلى بيروفات؛ [ 17 ] وبدلًا من ذلك، يتحوّل الفوسفينول بيروفات إلى جلوكوز عبر سلسلة من تفاعلات استحداث الجلوكوز . على الرغم من استخدامها لإنزيمات مُشابهة، فإن استحداث الجلوكوز ليس عكس عملية تحلل الجلوكوز، بل هو مسار يتجاوز الخطوات غير القابلة للانعكاس في عملية تحلل الجلوكوز. علاوة على ذلك، لا تحدث عمليتا استحداث الجلوكوز وتحلل الجلوكوز في الخلية في أي لحظة معينة، إذ يتم تنظيمهما بشكل متبادل بواسطة إشارات الخلية. [ 17 ] بمجرد اكتمال مسار استحداث الجلوكوز، يُطرد الجلوكوز الناتج من الكبد، موفرًا الطاقة للأنسجة الحيوية في حالة الصيام.

أنظمة

تخضع عملية تحلل الجلوكوز لتنظيم دقيق في ثلاث من مراحلها التحفيزية: فسفرة الجلوكوز بواسطة إنزيم هيكسوكيناز ، وفسفرة فركتوز-6-فوسفات بواسطة إنزيم فوسفوفركتوكيناز ، ونقل الفوسفات من فوسفينول بيروفات (PEP) إلى أدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP) بواسطة إنزيم بيروفات كيناز. في الظروف الطبيعية، تكون هذه التفاعلات الثلاثة غير قابلة للانعكاس، وتتميز بطاقة حرة سالبة كبيرة، وهي المسؤولة عن تنظيم هذا المسار. [ 17 ] يتم تنظيم نشاط إنزيم بيروفات كيناز بشكل عام بواسطة المؤثرات التغايرية، والمعدلات التساهمية، والتحكم الهرموني. ومع ذلك، يُعد فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات (FBP) أهم منظم لإنزيم بيروفات كيناز ، حيث يعمل كمؤثر تغايري لهذا الإنزيم.

المؤثرات التآثرية

التنظيم التغايري هو ارتباط مُؤثِّر بموقع على البروتين غير الموقع النشط، مما يُسبب تغييرًا في بنيته ويُؤثر على نشاط ذلك البروتين أو الإنزيم. وقد وُجد أن إنزيم بيروفات كيناز يُنشَّط تغايريًا بواسطة FBP ويُعطَّل تغايريًا بواسطة ATP والألانين. [ 18 ] يُحفِّز FBP والسيرين تكوين رباعي الوحدات لإنزيم بيروفات كيناز، بينما يُحفِّز L-سيستين تفكك هذا الرباعي. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

فركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات

يُعدّ FBP المصدرَ الأهمّ للتنظيم لأنه ينشأ ضمن مسار تحلل الجلوكوز. وهو وسيطٌ في تحلل الجلوكوز ينتج عن فسفرة فركتوز 6-فوسفات . يرتبط FBP بموقع الارتباط التغايري على النطاق C من إنزيم بيروفات كيناز، ويُغيّر من بنيته، مما يُنشّط نشاطه. [ 22 ] وباعتباره وسيطًا في مسار تحلل الجلوكوز، يُوفّر FBP تحفيزًا مُعززًا ، فكلما زاد تركيزه، زاد التنشيط التغايري وزادت قوة نشاط بيروفات كيناز. يُعدّ بيروفات كيناز الأكثر حساسيةً لتأثيرات FBP. ونتيجةً لذلك، تعمل آليات التنظيم الأخرى كتعديلات ثانوية. [ 9 ] [ 23 ]

المعدلات التساهمية

تعمل المُعدِّلات التساهمية كمنظمات غير مباشرة من خلال التحكم في فسفرة الإنزيمات، وإزالة الفسفرة، وأستلة الإنزيمات، وسكسينات الإنزيمات، وأكسدتها، مما يؤدي إلى تنشيط وتثبيط النشاط الإنزيمي. [24] في الكبد، يُنشِّط الجلوكاجون والإبينفرين بروتين كيناز A ، الذي يعمل كمُعدِّل تساهمي عن طريق فسفرة وتثبيط بيروفات كيناز. في المقابل، يُنشِّط إفراز الأنسولين استجابةً لارتفاع مستوى السكر في الدم فوسفاتاز البروتين I، مما يؤدي إلى إزالة الفسفرة وتنشيط بيروفات كيناز لزيادة تحلل الجلوكوز. وللتعديل التساهمي نفسه تأثير معاكس على إنزيمات استحداث الجلوكوز. هذا النظام التنظيمي مسؤول عن تجنب حلقة مفرغة من خلال منع التنشيط المتزامن لبيروفات كيناز والإنزيمات التي تحفز استحداث الجلوكوز. [ 25 ]

التحكم الهرموني

لمنع حدوث حلقة مفرغة ، تخضع عمليتا تحلل الجلوكوز وتكوين الجلوكوز لتنظيم دقيق لضمان عدم تزامنهما داخل الخلية. ونتيجة لذلك، فإن تثبيط إنزيم بيروفات كيناز بواسطة الجلوكاجون، والأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي، والإبينفرين، لا يؤدي فقط إلى إيقاف تحلل الجلوكوز، بل يحفز أيضًا عملية تكوين الجلوكوز. في المقابل، يتداخل الأنسولين مع تأثير الجلوكاجون، والأدينوزين أحادي الفوسفات الحلقي، والإبينفرين، مما يسمح لإنزيم بيروفات كيناز بالعمل بشكل طبيعي وإيقاف عملية تكوين الجلوكوز. علاوة على ذلك، وُجد أن الجلوكوز يثبط عملية تكوين الجلوكوز ويعطلها، دون التأثير على نشاط إنزيم بيروفات كيناز أو تحلل الجلوكوز. إجمالًا، يلعب التفاعل بين الهرمونات دورًا محوريًا في عمليتي تحلل الجلوكوز وتكوين الجلوكوز وتنظيمهما داخل الخلية. [ 26 ]

التأثير المثبط للميتفورمين

الميتفورمين، أو ثنائي ميثيل بيغوانيد ، هو العلاج الأساسي لداء السكري من النوع الثاني. وقد ثبت أن الميتفورمين يؤثر بشكل غير مباشر على إنزيم بيروفات كيناز من خلال تثبيط عملية استحداث الجلوكوز. وبالتحديد، يرتبط تناول الميتفورمين بانخفاض ملحوظ في تدفق الجلوكوز وزيادة في تدفق اللاكتات/البيروفات من مسارات أيضية مختلفة. وعلى الرغم من أن الميتفورمين لا يؤثر بشكل مباشر على نشاط إنزيم بيروفات كيناز، إلا أنه يُسبب انخفاضًا في تركيز الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). ونظرًا للتأثيرات التثبيطية غير المباشرة للأدينوسين ثلاثي الفوسفات على إنزيم بيروفات كيناز، فإن انخفاض تركيز الأدينوسين ثلاثي الفوسفات يؤدي إلى تقليل التثبيط، وبالتالي تحفيز إنزيم بيروفات كيناز. ونتيجة لذلك، فإن زيادة نشاط إنزيم بيروفات كيناز توجه التدفق الأيضي عبر عملية تحلل الجلوكوز بدلًا من عملية استحداث الجلوكوز. [ 27 ]

تنظيم الجينات

يمكن لبروتينات الريبونوكليوتيدات غير المتجانسة (hnRNPs) أن تؤثر على جين PKM لتنظيم التعبير عن نظيريه M1 وM2. يُعدّ كل من نظيري PKM1 وPKM2 من المتغيرات الناتجة عن عملية التضفير لجين PKM، ويختلفان في إكسون واحد. تدخل أنواع مختلفة من بروتينات hnRNPs، مثل hnRNPA1 وhnRNPA2، إلى النواة في ظروف نقص الأكسجين، وتُعدّل التعبير الجيني بحيث يرتفع مستوى PKM2. [ 28 ] تعمل هرمونات مثل الأنسولين على زيادة التعبير عن PKM2، بينما تُساعد هرمونات أخرى مثل ثلاثي يودوثيرونين (T3) والجلوكاجون على خفض مستوى PKM2. [ 29 ]

بروتين ربط عنصر الاستجابة للكربوهيدرات (ChREBP)

ChREBP هو عامل نسخ ينظم التعبير عن الإنزيم L من إنزيم بيروفات كيناز. [ 30 ] تحتوي وحدة استشعار الجلوكوز على نطاقات تُعد أهدافًا للفسفرة التنظيمية بناءً على تركيزات الجلوكوز و cAMP، والتي بدورها تتحكم في دخوله إلى النواة. [ 31 ] كما يمكن تنشيطه بشكل إضافي عن طريق الارتباط المباشر بالجلوكوز-6-فوسفات. [ 30 ] [ 32 ] بمجرد دخوله النواة، تُنشط نطاقات ارتباطه بالحمض النووي عملية نسخ إنزيم بيروفات كيناز. [ 31 ] لذلك، يؤدي ارتفاع مستوى الجلوكوز وانخفاض مستوى cAMP إلى إزالة الفسفرة من ChREBP ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة التعبير عن إنزيم بيروفات كيناز في الكبد. [ 30 ]

التطبيقات السريرية

نقص

تُسبب العيوب الجينية في هذا الإنزيم مرضًا يُعرف بنقص إنزيم بيروفات كيناز . في هذه الحالة، يُبطئ نقص إنزيم بيروفات كيناز عملية تحلل الجلوكوز. ويكون هذا التأثير مدمرًا بشكل خاص في الخلايا التي تفتقر إلى الميتوكوندريا ، لأن هذه الخلايا مُضطرة لاستخدام تحلل الجلوكوز اللاهوائي كمصدر وحيد للطاقة لعدم توفر دورة حمض الستريك . على سبيل المثال، تُصبح خلايا الدم الحمراء ، في حالة نقص إنزيم بيروفات كيناز، مُفتقرة بسرعة إلى الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وقد تتعرض للانحلال . لذلك، يُمكن أن يُسبب نقص إنزيم بيروفات كيناز فقر الدم الانحلالي المزمن غير الكروي (CNSHA). [ 33 ]

طفرة جين PK-LR

يُعزى نقص إنزيم بيروفات كيناز إلى صفة وراثية متنحية. تمتلك الثدييات جينين لإنزيم بيروفات كيناز، هما PK-LR (الذي يُشفّر الإنزيمين المتماثلين L وR) وPK-M (الذي يُشفّر الإنزيم المتماثل M1)، ولكن PKLR فقط هو الذي يُشفّر الإنزيم المتماثل الموجود في خلايا الدم الحمراء والذي يُسبب نقص إنزيم بيروفات كيناز. تم تحديد أكثر من 250 طفرة جينية في جين PK-LR مرتبطة بنقص إنزيم بيروفات كيناز. وقد ساهم فحص الحمض النووي في اكتشاف موقع جين PKLR على الكروموسوم 1 وتطوير اختبارات تسلسل الجينات المباشرة لتشخيص نقص إنزيم بيروفات كيناز على المستوى الجزيئي. [ 34 ]

تطبيقات تثبيط إنزيم بيروفات كيناز

تثبيط أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)

تُعدّ أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أشكالًا نشطة كيميائيًا من الأكسجين. في خلايا الرئة البشرية، ثبت أن أنواع الأكسجين التفاعلية تُثبّط الإنزيم M2 من إنزيم بيروفات كيناز (PKM2). تُحقق أنواع الأكسجين التفاعلية هذا التثبيط عن طريق أكسدة السيستين 358 وتعطيل إنزيم PKM2. نتيجةً لتعطيل إنزيم PKM2، لا يتحول تدفق الجلوكوز إلى بيروفات، بل يُستخدم في مسار فوسفات البنتوز، مما يؤدي إلى تقليل أنواع الأكسجين التفاعلية وإزالة سميتها. بهذه الطريقة، تزداد الآثار الضارة لأنواع الأكسجين التفاعلية وتُسبب إجهادًا تأكسديًا أكبر على خلايا الرئة، مما قد يؤدي إلى تكوّن الأورام. تُعدّ آلية التثبيط هذه مهمة لأنها قد تُشير إلى أن الآليات التنظيمية في إنزيم PKM2 مسؤولة عن مساعدة الخلايا السرطانية على مقاومة الإجهاد التأكسدي وتعزيز تكوّن الأورام. [ 35 ] [ 36 ]

تثبيط الفينيل ألانين

وُجد أن الفينيل ألانين يعمل كمثبط تنافسي لإنزيم بيروفات كيناز في الدماغ. ورغم تشابه درجة تثبيط الفينيل ألانين في خلايا الدماغ الجنينية والبالغة، إلا أن الإنزيمات في خلايا دماغ الجنين أكثر عرضةً للتثبيط بشكل ملحوظ من تلك الموجودة في خلايا دماغ البالغين. وقد أظهرت دراسة أجريت على إنزيم PKM2 لدى أطفال مصابين بمرض بيلة الفينيل كيتون (PKU)، وهو مرض وراثي يصيب الدماغ، ارتفاعًا في مستويات الفينيل ألانين وانخفاضًا في فعالية إنزيم PKM2. وتُسهم آلية التثبيط هذه في فهم دور إنزيم بيروفات كيناز في تلف خلايا الدماغ. [ 37 ] [ 38 ]

إنزيم بيروفات كيناز في السرطان

تتميز الخلايا السرطانية بآليات أيضية متسارعة، ويُعتقد أن إنزيم بيروفات كيناز يلعب دورًا في السرطان. بالمقارنة مع الخلايا السليمة، تُظهر الخلايا السرطانية مستويات مرتفعة من نظير PKM2، وتحديدًا ثنائي الوحدات ذي النشاط المنخفض. لذلك، تُستخدم مستويات PKM2 في مصل الدم كمؤشرات للسرطان. يسمح ثنائي الوحدات ذو النشاط المنخفض بتراكم فوسفينول بيروفات (PEP)، مما يُنتج تراكيز عالية من وسائط التحلل السكري لتخليق الجزيئات الحيوية التي ستستخدمها الخلايا السرطانية في نهاية المطاف. [ 8 ] يؤدي فسفرة PKM2 بواسطة بروتين كيناز 1 المنشط بالميتوجين (ERK2) إلى تغييرات بنيوية تسمح لـ PKM2 بدخول النواة وتنظيم التعبير الجيني للتحلل السكري اللازم لتطور الورم. [ 39 ] تشير بعض الدراسات إلى وجود تحول في التعبير من PKM1 إلى PKM2 أثناء التسرطن. تعمل البيئات الدقيقة للأورام، مثل نقص الأكسجين، على تنشيط عوامل النسخ مثل عامل نقص الأكسجين القابل للتحفيز لتعزيز نسخ PKM2، مما يشكل حلقة تغذية راجعة إيجابية لتعزيز نسخه الخاص. [ 8 ]

توزيع تشوهات خلايا الدم الحمراء في جميع أنحاء العالم

البدائل

يوجد إنزيم قابل للعكس ذو وظيفة مشابهة، وهو بيروفات فوسفات ديكينيز (PPDK)، في بعض أنواع البكتيريا ، وقد انتقل إلى عدد من مجموعات حقيقيات النوى اللاهوائية (مثل: ستريبلوماستيكس ، وجيارديا ، وإنتاميبا ، وتريكوموناس )، ويبدو أن ذلك تم عبر النقل الجيني الأفقي في مناسبتين أو أكثر. في بعض الحالات، قد يمتلك الكائن الحي نفسه كلاً من بيروفات كينيز وPPDK. [ 40 ]

مراجع

  1. ↑ غوبتا ، ف.، وباميزاي، ر. ن. (نوفمبر 2010). "كيناز البيروفات البشري M2: بروتين متعدد الوظائف" . علم البروتين . 19 (11): 2031-2044 . doi : 10.1002/pro.505 . PMC 3005776. PMID 20857498 .  
  2. ↑ غودمان إتش إم (2009). علم الغدد الصماء الطبي الأساسي ( الطبعة الرابعة). إلسيفير. ص 132. ISBN   978-0-12-373975-9.
  3. ↑ مويرهيد ، هـ. (أبريل 1990). "الإنزيمات المتماثلة لإنزيم بيروفات كيناز". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 18 (2): 193-196 . doi : 10.1042/bst0180193 . PMID 2379684. S2CID 3262531 .  
  4. ↑ إيجنبرودت إي، ريناخر إم، شيفرز-بورشيل يو، شيفرز إتش، فريس آر (1992-01-01). "دور مزدوج لكيناز البيروفات من النوع M2 في توسيع تجمعات الفوسفوميتابوليت الموجودة في الخلايا السرطانية". مراجعات نقدية في علم الأورام . 3 ( 1-2 ): 91-115 . PMID 1532331 . 
  5. ↑ نوغوتشي تي، إينوي إتش، تاناكا تي (أكتوبر 1986). "يتم إنتاج النظائر الإنزيمية من النوعين M1 وM2 لإنزيم بيروفات كيناز في الفئران من نفس الجين عن طريق التضفير البديل للحمض النووي الريبوزي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 261 (29): 13807-13812 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)67091-7 . PMID 3020052 . 
  6. ↑ دومبراوكاس ، جيه دي، وسانتارسيرو، بي دي، وميسيكار، إيه دي (يوليو 2005). "الأساس البنيوي للتنظيم التغايري والتحفيز لإنزيم بيروفات كيناز M2 في الأورام". الكيمياء الحيوية . 44 (27): 9417-29 . doi : 10.1021/bi0474923 . PMID 15996096. S2CID 24625677 .  
  7. ↑ تشين م، تشانغ ج، مانلي ج ل (نوفمبر 2010). "تشغيل مفتاح وقود السرطان: بروتينات hnRNP تنظم التضفير البديل لـ mRNA كيناز البيروفات" . أبحاث السرطان . 70 (22): 8977-8980 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2513 . PMC 2982937. PMID 20978194 .  
  8. 1 2 3 براكاسام جي، إقبال إم إيه، باميزاي آر إن، مازوريك إس (2018). " التعديلات اللاحقة للترجمة لإنزيم بيروفات كيناز إم 2: تحسينات مفيدة للسرطان" . فرونتيرز إن أونكولوجي . 8 22. doi : 10.3389/fonc.2018.00022 . PMC 5808394. PMID 29468140 .  
  9. 1 2 فالنتيني جي، كياريلي إل، فورتين آر، سبيرانزا إم إل، غاليزي إيه، ماتيفي إيه (يونيو 2000). "التنظيم التغايري لإنزيم بيروفات كيناز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (24): 18145-52 . doi : 10.1074/jbc.M001870200 . PMID 10751408 . 
  10. ↑ رامسير تي إم، نيغر دي، كورتاي جي سي، سكارابيل إم، كوزون إيه جيه، ساير إم إتش (نوفمبر 1993). "ارتباط البروتين التنظيمي النسخي متعدد التأثيرات، فرو آر، في المختبر مع الأوبيرونات fru وpps وace وpts وicd في بكتيريا الإشريكية القولونية والسالمونيلا التيفية". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 234 (1): 28-44 . doi : 10.1006/jmbi.1993.1561 . PMID 8230205 . 
  11. ↑ رامسير تي إم، بليديج إس، ميشوتي في، فغالي آر، ساير إم إتش (يونيو 1995). "البروتين التنظيمي العام FruR يُعدِّل اتجاه تدفق الكربون في الإشريكية القولونية". علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 16 (6): 1157-1169 . doi : 10.1111/j.1365-2958.1995.tb02339.x . PMID 8577250. S2CID 45447144 .  
  12. ↑ ساير إم إتش، رامسير تي إم (يونيو 1996). " بروتين مثبط/منشط الهدم (Cra) في البكتيريا المعوية" . مجلة علم البكتيريا . 178 (12): 3411-3417 . doi : 10.1128/jb.178.12.3411-3417.1996 . PMC 178107. PMID 8655535 .  
  13. ^ سابنيس نا، يانغ إتش، روميو تي (ديسمبر 1995). "تنظيم متعدد المظاهر لاستقلاب الكربوهيدرات المركزي في الإشريكية القولونية عبر الجين csrA" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (49): 29096–104 . دوى : 10.1074/jbc.270.49.29096 . بميد 7493933 . 
  14. ↑ كومار إس، بارث أ (مايو 2010). "مراقبة ارتباط فوسفينول بيروفات وأيونات المغنيسيوم (Mg2+) بإنزيم بيروفات كيناز باستخدام مطيافية الأشعة تحت الحمراء" . مجلة الفيزياء الحيوية . 98 (9): 1931-1940 . Bibcode : 2010BpJ....98.1931K . doi : 10.1016/j.bpj.2009.12.4335 . PMC 2862152. PMID 20441757 .  
  15. ↑ كوجينز إيه جيه، باونر إم دبليو (أبريل 2017). "التخليق الحيوي الأولي لبيروفات الفوسفينول عن طريق تحلل ثلاثي السكريات المتحكم فيه بواسطة الفسفرة ألفا" . كيمياء الطبيعة . 9 (4): 310-317 . doi : 10.1038/nchem.2624 . PMID 28338685. S2CID 205296677 .  
  16. ↑ بولنباخ تي جيه، ونواك تي (أكتوبر 2001). "تحليل حركي للوظائف المرتبطة لتفاعلات الروابط المتعددة على كيناز البيروفات في الخميرة المنشط بواسطة أيونات المغنيسيوم (Mg2+)". الكيمياء الحيوية . 40 (43): 13097-13106 . doi : 10.1021/bi010126o . PMID 11669648 . 
  17. 1 2 3 4 5 بيرج جي إم، تيموشكو جي إل، سترير جي، كلارك إن دي (2002). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الخامسة). نيويورك، نيويورك: دبليو إتش فريمان. رقم ISBN  978-0-7167-3051-4.
  18. ↑ كاربونيل ج، فيليو جيه إي، ماركو ر، سولس أ (أغسطس 1973). "كيناز البيروفات. فئات الإنزيمات المتماثلة التنظيمية في أنسجة الثدييات". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 37 (1): 148-156 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1973.tb02969.x . hdl : 10261/78345 . PMID 4729424 . 
  19. ↑ يانغ جيه، ليو إتش، ليو إكس، غو سي، لوه آر، تشين إتش إف (يونيو 2016). " آلية التآزر التآزري لفركتوز-1،6-ثنائي الفوسفات والسيرين لإنزيم بيروفات كيناز M2 عبر تحليل شبكة تقلبات الديناميكيات" . مجلة المعلومات الكيميائية والنمذجة . 56 (6): 1184-1192 . doi : 10.1021/acs.jcim.6b00115 . PMC 5115163. PMID 27227511 .  
  20. ↑ شانيتون ب، هيلمان ب، تشنغ ل، مارتن أ.س، مادوكس أ.د، تشوكاثوكالام أ، وآخرون . (نوفمبر 2012). " السيرين هو ربيطة طبيعية ومنشط ألوستيري لإنزيم بيروفات كيناز M2" . مجلة نيتشر . 491 (7424): 458-462 . Bibcode : 2012Natur.491..458C . doi : 10.1038/nature11540 . PMC 3894725. PMID 23064226 .   
  21. ↑ ناكاتسو د، هوريوكي ي، كانو ف، نوغوتشي ي، سوغاوارا ت، تاكاموتو إ، وآخرون . (مارس 2015). "يُثبِّط إل-سيستين بشكل عكسي إفراز الأنسولين ثنائي الطور وإنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات الناتج عن الجلوكوز عن طريق تعطيل إنزيم PKM2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (10): E1067-76. Bibcode : 2015PNAS..112E1067N . doi : 10.1073/pnas.1417197112 . PMC 4364213. PMID 25713368 .   
  22. ↑ إيشوار أ (24 فبراير 2015). "تمييز التفاعلات في موقع ارتباط فركتوز 1،6-ثنائي الفوسفات في بيروفات كيناز الكبد البشري التي تساهم في التنظيم التآزري" . الكيمياء الحيوية . 54 (7): 1516-24 . doi : 10.1021/bi501426w . PMC 5286843. PMID 25629396 .  
  23. ^ Jurica MS، Mesecar A، Heath PJ، Shi W، Nowak T، Stoddard BL (فبراير 1998). "التنظيم التفارغي لبيروفيت كيناز بواسطة الفركتوز -1،6-ثنائي الفوسفات" . بناء . 6 (2): 195–210 . دوى : 10.1016/S0969-2126(98)00021-5 . بميد 9519410 . 
  24. ↑ لي واي إتش، لي إكس إف، ليو جيه تي، وانغ إتش، فان إل إل، لي جيه، صن جي بي (أغسطس 2018 ) . "PKM2، هدف محتمل لتنظيم السرطان". جين . 668 : 48-53 . doi : 10.1016/j.gene.2018.05.038 . PMID 29775756. S2CID 205030574 .  
  25. ↑ بيرنباوم إم جيه، فين جيه إن (يناير 1977). "تنشيط بروتين كيناز وفوسفوريلاز الجليكوجين في خلايا كبد الفئران المعزولة بواسطة الجلوكاجون والكاتيكولامينات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 252 (2): 528-35 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)32749-7 . PMID 188818 . 
  26. ↑ فيليو جيه إي، هيو إل، هيرس إتش جي (1976). "التحكم الهرموني في نشاط إنزيم بيروفات كيناز وفي استحداث الجلوكوز في خلايا الكبد المعزولة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 73 (8): 2762-2766 . Bibcode : 1976PNAS...73.2762F . doi : 10.1073/pnas.73.8.2762 . PMC 430732. PMID 183209 .  
  27. ↑ أرجود د، روث هـ، ويرنسبرغر ن، ليفيرف إكس إم (1993). "يُقلل الميتفورمين من استحداث الجلوكوز عن طريق تعزيز تدفق إنزيم بيروفات كيناز في خلايا الكبد المعزولة للفئران" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 213 (3): 1341-1348 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17886.x . PMID 8504825 . 
  28. ↑ كلاور سي في، تشاتيرجي دي، وانغ زد، كانتلي إل سي، فاندر هايدن إم جي، كراينر إيه آر (فبراير 2010). "تؤثر مثبطات التضفير البديل hnRNP A1/A2 وPTB على تعبير نظائر إنزيم بيروفات كيناز واستقلاب الخلية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (5): 1894-1899 . Bibcode : 2010PNAS..107.1894C . doi : 10.1073/ pnas.0914845107 . PMC 2838216. PMID 20133837 .  
  29. ↑ إقبال، م. أ.، صديقي، ف. أ.، غوبتا، ف.، تشاتوبادياي، س.، غوبيناث، ب.، كومار، ب.، وآخرون . (يوليو 2013). "يعزز الأنسولين القدرات الأيضية للخلايا السرطانية من خلال تنظيم مزدوج لإنزيم بيروفات كيناز M2 المحلل للجلوكوز" . السرطان الجزيئي . 12 (1) 72. doi : 10.1186/1476-4598-12-72 . PMC 3710280. PMID 23837608 .   
  30. 1 2 3 كاواغوتشي تي، تاكينوشيتا إم، كاباشيما تي، أويدا كيه (نوفمبر 2001). "ينظم الجلوكوز و cAMP جين كيناز البيروفات من النوع L عن طريق فسفرة/إزالة فسفرة البروتين الرابط لعنصر استجابة الكربوهيدرات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (24 ) : 13710-5 . Bibcode : 2001PNAS...9813710K . doi : 10.1073/pnas.231370798 . PMC 61106. PMID 11698644 .  
  31. 1 2 أورتيغا-بريتو، باولا؛ بوستيك، كاثرين (2019). "استشعار الكربوهيدرات من خلال عامل النسخ ChREBP" . مجلة فرونتيرز إن جينيتكس . 10 472. doi : 10.3389/fgene.2019.00472 . ISSN 1664-8021 . PMC 6593282. PMID 31275349 .   
  32. ↑ ريتشاردز، بول؛ أوراباه، سارة؛ مونتاني، جاك؛ بورنول، آن فرانسواز؛ بوستيك، كاثرين؛ غيلمو، ساندرا (2017). "MondoA/ChREBP: المشتبه بهم المعتادون في استشعار الجلوكوز النسخي؛ دلالته في الفيزيولوجيا المرضية". الأيض: السريري والتجريبي . 70 : 133-151 . doi : 10.1016/j.metabol.2017.01.033 . ISSN 1532-8600 . PMID 28403938 .  
  33. ↑ غريس آر إف، زانيلا إيه، نيوفيلد إي جيه، مورتون دي إتش، إيبر إس، يايش إتش، غلادر بي (سبتمبر 2015). "نقص إنزيم بيروفات كيناز في كريات الدم الحمراء: تقرير حالة 2015" . المجلة الأمريكية لأمراض الدم . 90 (9): 825-830 . doi : 10.1002/ajh.24088 . PMC 5053227. PMID 26087744 .  
  34. ↑ كليمنت ف، روزيه ف، ريبسو أ، بيريز دي لا أوسا ب (يونيو 2009). "اضطرابات إنزيمات تحلل الجلوكوز في خلايا الدم الحمراء الناتجة عن الطفرات: تحديث". أهداف الأدوية لاضطرابات القلب والأوعية الدموية والدموية . 9 (2): 95-106 . doi : 10.2174/187152909788488636 . PMID 19519368 . 
  35. ↑ أناستاسيو د، بولوجيانيس ج، أسارا ج م، بوكسر م ب، جيانغ ج ك، شين م، بيلينجر ج، ساساكي أ ت، لوكاسيل ج و، أولد د س، توماس س ج، فاندر هايدن م ج، كانتلي ل س (ديسمبر 2011). " يساهم تثبيط إنزيم بيروفات كيناز M2 بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية في استجابات مضادات الأكسدة الخلوية" . مجلة ساينس . 334 (6060): 1278-1283 . Bibcode : 2011Sci...334.1278A . doi : 10.1126/science.1211485 . PMC 3471535. PMID 22052977 .  
  36. ↑ كريستوفك إتش آر، فاندر هايدن إم جي، هاريس إم إتش، راماناثان إيه، غيرزتين آر إي، وي آر، فليمنج إم دي، شرايبر إس إل، كانتلي إل سي (مارس 2008). "يُعدّ النظير M2 المُتَضَمَّن من إنزيم بيروفات كيناز مهمًا لعملية استقلاب السرطان ونمو الورم". مجلة نيتشر . 452 (7184): 230-233 . Bibcode : 2008Natur.452..230C . doi : 10.1038/nature06734 . PMID 18337823. S2CID 16111842 .  
  37. ↑ ميلر ، أ. ل.، هوكينز، ر. أ.، فيتش، ر. ل. (مارس 1973). "بيلة الفينيل كيتون: الفينيل ألانين يثبط كيناز البيروفات في الدماغ في الجسم الحي". مجلة ساينس . 179 (4076): 904-906 . Bibcode : 1973Sci...179..904M . doi : 10.1126/science.179.4076.904 . PMID 4734564. S2CID 12776382 .  
  38. ↑ ويبر، ج. (أغسطس 1969). "تثبيط إنزيمات بيروفات كيناز وهيكسوكيناز في دماغ الإنسان بواسطة فينيل ألانين وفينيل بيروفات: صلة محتملة بتلف الدماغ الناتج عن بيلة الفينيل كيتون" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 63 (4): 1365-1369 . Bibcode : 1969PNAS...63.1365W . doi : 10.1073/pnas.63.4.1365 . PMC 223473. PMID 5260939 .  
  39. ^ يانغ دبليو، تشنغ واي، شيا واي، جي إتش، تشن إكس، قوه إف، وآخرون . (ديسمبر 2012). "الفسفرة المعتمدة على ERK1 / 2 والانتقال النووي لـ PKM2 تعزز تأثير واربورغ" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 14 (12): 1295-304 . دوى : 10.1038 / ncb2629 . بمك 3511602 . بميد 23178880 .   
  40. ↑ ليابونوفا، ن. أ.، هامبل، ف.، غوردون، ب. م.، سينسن، س. و.، غيدامو، ل.، داكس، ج. ب. (ديسمبر 2006). " إعادة بناء مسار التحلل السكري الفسيفسائي في حقيقيات النوى اللاهوائية مونوسيركومونويدس" (نص كامل مجاني) . خلية حقيقية النواة . 5 (12): 2138-2146 . doi : 10.1128/EC.00258-06 . PMC 1694820. PMID 17071828 .