دورة حمض الستريك

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

نظرة عامة على دورة حمض الستريك

دورة حمض الستريك - المعروفة أيضًا بدورة كريبس ، أو دورة سينت-جيورجي-كريبس ، أو دورة حمض الستريك ( دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل ) [ 1 ] [ 2 ] - هي سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تُطلق الطاقة المُخزنة في المغذيات من خلال أكسدة أسيتيل مرافق الإنزيم-أ . تتوفر الطاقة المُطلقة على شكل أدينوسين ثلاثي الفوسفات ( ATP ). تستخدم الكائنات الحية التي تُولد الطاقة عن طريق التنفس دورة كريبس ، سواءً في الظروف اللاهوائية أو الهوائية (بينما تستخدم الكائنات المُخمِّرة مسارات مختلفة). بالإضافة إلى ذلك، تُوفر الدورة سلائف بعض الأحماض الأمينية ، وكذلك العامل المُختزل NADH ، الذي يُستخدم في تفاعلات أخرى. تشير أهميتها المحورية للعديد من المسارات الكيميائية الحيوية إلى أنها كانت من أوائل المكونات الأيضية . [ 3 ] [ 4 ] على الرغم من أنها تُسمى "دورة"، فليس من الضروري أن تتبع المُستقلبات مسارًا مُحددًا؛ إذ يُعرف ما لا يقل عن ثلاثة مسارات بديلة لدورة حمض الستريك. [ 5 ]

يُشتق اسم هذه الدورة من حمض الستريك ( حمض ثلاثي الكربوكسيل ، يُسمى غالبًا السترات، نظرًا لأن شكله المتأين هو السائد عند درجة الحموضة البيولوجية [ 6 ] ) الذي يُستهلك ثم يُعاد إنتاجه من خلال هذه السلسلة من التفاعلات. تستهلك الدورة الأسيتات (على شكل أسيتيل-CoA) والماء ، وتُختزل NAD + إلى NADH، مُطلقةً ثاني أكسيد الكربون. يُغذى NADH الناتج عن دورة حمض الستريك إلى مسار الفسفرة التأكسدية (نقل الإلكترون). والنتيجة النهائية لهذين المسارين المترابطين هي أكسدة المغذيات لإنتاج طاقة كيميائية قابلة للاستخدام على شكل ATP.

في الخلايا حقيقية النواة ، تحدث دورة حمض الستريك في مصفوفة الميتوكوندريا . أما في الخلايا بدائية النواة ، مثل البكتيريا ، التي تفتقر إلى الميتوكوندريا، فتتم سلسلة تفاعلات دورة حمض الستريك في السيتوسول، حيث يكون تدرج البروتونات اللازم لإنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ) عبر سطح الخلية ( الغشاء البلازمي ) بدلاً من الغشاء الداخلي للميتوكوندريا .

بالنسبة لكل جزيء بيروفات (من عملية تحلل الجلوكوز )، فإن الناتج الإجمالي للمركبات المحتوية على الطاقة من دورة حمض الستريك هو ثلاثة NADH، وواحد FADH2 ، وواحد GTP أو ATP . [ 7 ]

اكتشاف

تم تحديد العديد من مكونات وتفاعلات دورة حمض الستريك في ثلاثينيات القرن العشرين بفضل أبحاث ألبرت سينت-غيورغي ، الذي نال جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1937 لاكتشافاته المتعلقة بحمض الفوماريك ، أحد مكونات الدورة. [ 8 ] وقد توصل إلى هذا الاكتشاف من خلال دراسة عضلة صدر الحمام. ولأن هذا النسيج يحتفظ بقدرته التأكسدية جيدًا بعد تحلله في مفرمة لحم الخنزير وإطلاقه في المحاليل المائية، فقد كانت عضلة صدر الحمام مناسبة جدًا لدراسة التفاعلات التأكسدية. [ 9 ] وفي عام 1937، تم تحديد دورة حمض الستريك نفسها نهائيًا على يد هانز أدولف كريبس وويليام آرثر جونسون أثناء عملهما في جامعة شيفيلد ، [ 10 ] [ 11 ] ونال كريبس جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 1953، ولذلك تُسمى الدورة أحيانًا باسم "دورة كريبس". [ 12 ] تم تحديد دورة حمض الستريك بشكل مستقل في عام 1937 من قبل الكيميائيين الحيويين الألمان كارل مارتيوس وفرانز كنوب.

ملخص

الرسم التخطيطي الهيكلي لأسيتيل-CoA: الجزء الأزرق، على اليسار، هو مجموعة الأسيتيل ؛ الجزء الأسود هو الإنزيم المساعد A.

دورة حمض الستريك هي مسار أيضي يربط بين استقلاب الكربوهيدرات والدهون والبروتينات . تتم تفاعلات هذه الدورة بواسطة ثمانية إنزيمات تُؤكسد الأسيتات (جزيء ثنائي الكربون) بشكل كامل، على هيئة أسيتيل-CoA، إلى جزيئين من ثاني أكسيد الكربون. ومن خلال هدم السكريات والدهون والبروتينات ، يُنتج أسيتيل-CoA، وهو ناتج عضوي ثنائي الكربون، والذي يدخل دورة حمض الستريك. كما تُحوّل تفاعلات هذه الدورة ثلاثة مكافئات من نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD + ) إلى ثلاثة مكافئات من NAD المُختزل (NADH)، ومكافئًا واحدًا من فلافين أدينين ثنائي النوكليوتيد (FAD) إلى مكافئ واحد من FADH2 ، ومكافئًا واحدًا من كل من غوانوزين ثنائي الفوسفات (GDP) والفوسفات غير العضوي (Pi ) إلى مكافئ واحد من غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP). يتم استخدام NADH و FADH 2 الناتجين عن دورة حمض الستريك، بدورها، بواسطة مسار الفسفرة التأكسدية لتوليد ATP الغني بالطاقة.

أحد المصادر الرئيسية لأسيتيل-CoA هو تحلل السكريات عن طريق عملية التحلل السكري التي تنتج البيروفات والتي بدورها تخضع لعملية إزالة الكربوكسيل بواسطة مركب نازعة هيدروجين البيروفات، مما يؤدي إلى إنتاج أسيتيل-CoA وفقًا لمخطط التفاعل التالي:

CH 3 C(=O)C(=O)O − بيروفات +HSCoA+ NAD+→ CH 3 C(=O)SCoA أسيتيل-CoA + NADH + CO2
يوضح مخطط مسار دورة كريبس، أو حمض الستريك، أو حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA) التفاعلات الأيضية التي تسمح بتحلل البيروفات إلى NADH وATP، والتي يتم تدريسها غالبًا بالارتباط بسلسلة نقل الإلكترون وإنزيم ATP synthase.

يُعدّ ناتج هذا التفاعل، وهو أسيتيل-CoA، نقطة البداية لدورة حمض الستريك. ويمكن الحصول على أسيتيل-CoA أيضًا من أكسدة الأحماض الدهنية . فيما يلي مخطط توضيحي للدورة:

  • تبدأ دورة حمض الستريك بنقل مجموعة أسيتيل ثنائية الكربون من أسيتيل-CoA إلى المركب المستقبل رباعي الكربون (أوكسالوأسيتات) لتشكيل مركب سداسي الكربون (سيترات).
  • يخضع السترات بعد ذلك لسلسلة من التحولات الكيميائية، فاقدًا مجموعتي كربوكسيل على شكل ثاني أكسيد الكربون . تأتي ذرات الكربون المفقودة على شكل ثاني أكسيد الكربون من الأوكسالوأسيتات، وليس مباشرةً من أسيتيل-CoA. تُصبح ذرات الكربون المُتبرع بها من أسيتيل-CoA جزءًا من الهيكل الكربوني للأوكسالوأسيتات بعد الدورة الأولى من دورة حمض الستريك. يتطلب فقدان ذرات الكربون المُتبرع بها من أسيتيل-CoA على شكل ثاني أكسيد الكربون عدة دورات من دورة حمض الستريك. مع ذلك، ونظرًا لدور دورة حمض الستريك في عملية البناء ، فقد لا تُفقد هذه الذرات، إذ تُستخدم العديد من وسائط دورة حمض الستريك أيضًا كسلائف للتخليق الحيوي لجزيئات أخرى. [ 13 ]
  • تُنقل معظم الإلكترونات المُتاحة من خطوات الأكسدة في الدورة إلى NAD + ، مُكَوِّنةً NADH. لكل مجموعة أسيتيل تدخل دورة حمض الستريك، تُنتَج ثلاث جزيئات من NADH. تتضمن دورة حمض الستريك سلسلة من تفاعلات الأكسدة والاختزال في الميتوكوندريا. [ 14 ]
  • بالإضافة إلى ذلك، يتم نقل الإلكترونات من خطوة أكسدة السكسينات أولاً إلى العامل المساعد FAD لإنزيم نازع هيدروجين السكسينات، مما يؤدي إلى اختزاله إلى FADH2 ، وفي النهاية إلى يوبيكوينون (Q) في غشاء الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى اختزاله إلى يوبيكوينول (QH2 ) وهو ركيزة لسلسلة نقل الإلكترون على مستوى المركب الثالث .
  • لكل جزيء NADH و FADH 2 يتم إنتاجهما في دورة حمض الستريك، يتم توليد 2.5 و 1.5 جزيء ATP في الفسفرة التأكسدية ، على التوالي.
  • في نهاية كل دورة، يتم تجديد الأوكسالوأسيتات رباعي الكربون ، وتستمر الدورة.

خطوات

تتكون دورة حمض الستريك من عشر خطوات أساسية، كما هو موضح أدناه. وتُزود الدورة باستمرار بالكربون الجديد على شكل أسيتيل-CoA ، الذي يدخل في الخطوة 0 في الجدول. [ 15 ]

نوع التفاعلالركائزإنزيممنتجاتتعليق
0 / 10تكاثف الألدولأوكسالوأسيتات + أسيتيل مرافق الإنزيم أ + ماءسينثاز الستراتسترات + CoA-SHغير قابل للعكس، يوسع جزيء الأوكسالوأسيتات ذي الأربع ذرات كربون إلى جزيء ذي ست ذرات كربون
1جفافستراتالأكونيتازcis- أكونيتات + H2O​​التماثل العكسي
2الترطيبcis- أكونيتات + H2O​أيزوسيترات
3أكسدةإيزوسيترات + NAD +إنزيم نازع هيدروجين الإيزوسيتراتأوكسالوسكسينات + NADH + H +ينتج NADH (ما يعادل 2.5 ATP)
4إزالة الكربوكسيلأوكسالوسكسيناتألفا-كيتوغلوتارات + ثاني أكسيد الكربونمرحلة غير قابلة للانعكاس تحدد معدل التفاعل، وتنتج جزيء 5C
5إزالة الكربوكسيل التأكسديةألفا-كيتوغلوتارات + NAD + + CoA-SHنازعة هيدروجين ألفا-كيتوغلوتارات ، بيروفوسفات الثيامين ، حمض الليبويك ، Mg++، ترانس سكسيناتيزسكسينيل-CoA + NADH + H + + CO 2مرحلة لا رجعة فيها، تولد NADH (ما يعادل 2.5 ATP)، وتجدد سلسلة 4C (باستثناء CoA).
6الفسفرة على مستوى الركيزةسكسينيل- CoA + GDP + Piسينثيتاز سكسينيل-CoAالسكسينات + CoA-SH + GTPأو تحويل ADP إلى ATP بدلاً من GDP إلى GTP، [ 16 ] ينتج عنه جزيء واحد من ATP أو ما يعادله. يتضمن تفاعل تكثيف GDP + Pi وتحلل سكسينيل- CoA وجود الماء اللازم للمعادلة المتوازنة .
7أكسدةالسكسينات + يوبيكوينون (Q)نازعة هيدروجين السكسيناتفومارات + يوبيكوينول (QH 2 )يستخدم الإنزيم FAD كمجموعة وظيفية (FAD→FADH2 في الخطوة الأولى من التفاعل). [ 16 ] ثم يُنقل هذان الإلكترونان لاحقًا إلى QH2 خلال المركب الثاني من سلسلة نقل الإلكترون، حيث يُنتجان ما يعادل 1.5 جزيء ATP.
8الترطيبفومارات + H 2 Oفومارازل - مالاتترطيب الرابطة المزدوجة CC
9أكسدةل -مالات + NAD +نازعة هيدروجين الماليتأوكسالوأسيتات + NADH + H +قابل للانعكاس (في الواقع، يميل التوازن لصالح الماليت)، ويولد NADH (ما يعادل 2.5 ATP).
10 / 0تكاثف الألدولأوكسالوأسيتات + أسيتيل مرافق الإنزيم أ + ماءسينثاز الستراتسترات + CoA-SHهذا يُشابه الخطوة صفر، ويُعيد بدء الدورة. التفاعل غير قابل للانعكاس، ويُحوّل جزيء الأوكسالوأسيتات رباعي الكربون إلى جزيء سداسي الكربون.

تتأكسد ذرتان من الكربون إلى ثاني أكسيد الكربون (CO₂ ) ، وتُنقل الطاقة الناتجة عن هذه التفاعلات إلى عمليات أيضية أخرى عبر GTP (أو ATP) ، وعلى شكل إلكترونات في NADH و QH₂ . قد يتأكسد NADH الناتج في دورة حمض الستريك لاحقًا (يتبرع بإلكتروناته) لتحفيز تخليق ATP في عملية تُسمى الفسفرة التأكسدية . [ 6 ] يرتبط FADH₂ تساهميًا بإنزيم نازع هيدروجين السكسينات ، وهو إنزيم يعمل في كلٍ من دورة حمض الستريك وسلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا في الفسفرة التأكسدية. بالتالي، يُسهّل FADH₂ نقل الإلكترونات إلى الإنزيم المساعد Q ، وهو مستقبل الإلكترونات النهائي للتفاعل الذي يحفزه مُركب نازعة هيدروجين السكسينات:يوبيكوينون، والذي يعمل أيضًا كوسيط في سلسلة نقل الإلكترون . [ 16 ]

تحتوي الميتوكوندريا في الخلايا الحيوانية على نوعين من إنزيمات سكسينيل-CoA سينثيتاز: أحدهما يُنتج GTP من GDP، والآخر يُنتج ATP من ADP. [ 17 ] أما الخلايا النباتية، فتحتوي على النوع الذي يُنتج ATP (سكسينيل-CoA سينثيتاز المُكوِّن لـ ADP). [ 15 ] قد ترتبط العديد من الإنزيمات في هذه الدورة ارتباطًا ضعيفًا ضمن مُركَّب بروتيني مُتعدد الإنزيمات داخل مصفوفة الميتوكوندريا . [ 18 ]

يمكن استخدام جزيء GTP الناتج عن إنزيم سينثيتاز سكسينيل-CoA المُكوِّن لـ GDP بواسطة إنزيم كيناز ثنائي فوسفات النوكليوزيد لتكوين ATP (التفاعل المُحفَّز هو GTP + ADP → GDP + ATP). [ 16 ]

منتجات

نواتج الدورة الأولى هي جزيء واحد من GTP (أو ATP )، وثلاثة جزيئات من NADH ، وجزيء واحد من FADH2 ، وجزيئين من CO2 .

بما أن كل جزيء جلوكوز ينتج جزيئين من أسيتيل-CoA ، فإن دورتين مطلوبتان لكل جزيء جلوكوز. لذلك، في نهاية الدورتين، تكون النواتج كالتالي: جزيئان من GTP، وستة جزيئات من NADH، وجزيئين من FADH2 ، وأربعة جزيئات من CO2 . [ 19 ]

وصفالمواد المتفاعلةمنتجات
مجموع جميع التفاعلات في دورة حمض الستريك هو:أسيتيل مرافق الإنزيم أ + 3 NAD + + FAD + الناتج المحلي الإجمالي + P i + 2 H 2 O→ CoA-SH + 3 NADH + FADH 2 + 3 H + + GTP + 2 CO 2
بدمج التفاعلات التي تحدث أثناء أكسدة البيروفات مع تلك التي تحدث أثناء دورة حمض الستريك، نحصل على تفاعل أكسدة البيروفات الكلي التالي:أيون البيروفات + 4 NAD + + FAD + GDP + Pi + 2 H2O→ 4 NADH + FADH 2 + 4 H + + GTP + 3 CO 2
وبدمج التفاعل المذكور أعلاه مع التفاعلات التي تحدث أثناء عملية تحلل الجلوكوز ، نحصل على تفاعل أكسدة الجلوكوز الكلي التالي (باستثناء التفاعلات في سلسلة التنفس):الجلوكوز + 10 NAD + + 2 FAD + 2 ADP + 2 GDP + 4 Pi + 2 H2O→ 10 NADH + 2 FADH 2 + 10 H + + 2 ATP + 2 GTP + 6 CO 2

تكون التفاعلات المذكورة أعلاه متوازنة إذا كان P i يمثل أيون H 2 PO 4 − ، و ADP و GDP يمثلان أيونات ADP 2− و GDP 2− على التوالي ، و ATP و GTP يمثلان أيونات ATP 3− و GTP 3− على التوالي.

يُقدر العدد الإجمالي لجزيئات ATP التي يتم الحصول عليها بعد الأكسدة الكاملة لجزيء جلوكوز واحد في عملية تحلل الجلوكوز، ودورة حمض الستريك، والفسفرة التأكسدية بما يتراوح بين 30 و 38. [ 20 ]

كفاءة

يبلغ الحد الأقصى النظري لإنتاج ATP من أكسدة جزيء واحد من الجلوكوز في عملية تحلل الجلوكوز، ودورة حمض الستريك، والفسفرة التأكسدية 38 جزيئًا (بافتراض وجود 3 مكافئات مولية من ATP لكل مكافئ من NADH وجزيئين من ATP لكل جزيء من FADH₂ ) . في حقيقيات النوى، يتم إنتاج مكافئين من NADH ومكافئين من ATP في عملية تحلل الجلوكوز ، التي تحدث في السيتوبلازم . عند نقلها باستخدام مكوك فوسفات الجلسرول بدلًا من مكوك الماليت-أسبارتات ، فإن نقل مكافئين من NADH إلى الميتوكوندريا يستهلك فعليًا مكافئين من ATP، مما يقلل صافي إنتاج ATP إلى 36 جزيئًا. علاوة على ذلك، فإن أوجه القصور في الفسفرة التأكسدية الناتجة عن تسرب البروتونات عبر غشاء الميتوكوندريا وانزلاق إنزيم ATP سينثاز /مضخة البروتونات عادةً ما تقلل من إنتاج ATP من NADH و FADH₂ إلى أقل من الحد الأقصى النظري. [ 20 ] وبالتالي، فإنّ العوائد المُلاحظة أقرب إلى 2.5 جزيء ATP لكل جزيء NADH و1.5 جزيء ATP لكل جزيء FADH2 ، مما يُقلل إجمالي الإنتاج الصافي من ATP إلى حوالي 30. [ 21 ] ويُقدّم تقييم إجمالي عائد ATP باستخدام نسب البروتون إلى ATP المُعدّلة حديثًا تقديرًا لـ 29.85 جزيء ATP لكل جزيء جلوكوز. [ 22 ]

تفاوت

على الرغم من أن دورة حمض الستريك محفوظة بشكل عام، إلا أن هناك تباينًا كبيرًا في الإنزيمات الموجودة في التصنيفات المختلفة [ 23 ] (لاحظ أن المخططات الموجودة في هذه الصفحة خاصة بمتغير المسار الثديي).

توجد بعض الاختلافات بين حقيقيات النوى وبدائيات النوى. ففي حقيقيات النوى، يُحفز إنزيم EC 1.1.1.41 المعتمد على NAD + تحويل D- ثريو -إيزوسيترات إلى 2-أوكسوغلوتارات (ألفا-كيتوغلوتارات)، بينما تستخدم بدائيات النوى إنزيم EC 1.1.1.42 المعتمد على NADP + . [ 24 ] وبالمثل، في حقيقيات النوى، يُحفز إنزيم EC 1.1.1.37 المعتمد على NAD + تحويل ( S )-مالات إلى أوكسالوأسيتات ، بينما تستخدم معظم بدائيات النوى إنزيمًا معتمدًا على الكينون، وهو EC 1.1.5.4 . [ 25 ]

تُعدّ عملية تحويل سكسينيل-CoA إلى سكسينات خطوةً تتسم بتفاوتٍ كبير. تستخدم معظم الكائنات الحية إنزيم EC 6.2.1.5 ، وهو إنزيم سكسينات-CoA ليغاز (مُكوِّن ADP) (على الرغم من اسمه، إلا أن هذا الإنزيم يعمل في المسار باتجاه تكوين ATP). أما في الثدييات، فيعمل أيضًا إنزيم مُكوِّن GTP، وهو إنزيم سكسينات-CoA ليغاز (مُكوِّن GDP) ( EC 6.2.1.4 ). ويختلف مستوى استخدام كل نظير إنزيمي باختلاف الأنسجة. [ 26 ] في بعض البكتيريا المُنتجة للأسيتات، مثل أسيتوباكتر أسيتي ، يُحفِّز إنزيمٌ مختلفٌ تمامًا هذه العملية  ، وهو إنزيم EC 2.8.3.18 ، وهو إنزيم سكسينيل-CoA:أسيتات CoA-ترانسفيراز. يربط هذا الإنزيم المُتخصص دورة حمض الستريك (TCA) بعملية استقلاب الأسيتات في هذه الكائنات. [ 27 ] تستخدم بعض البكتيريا، مثل بكتيريا الملوية البوابية ، إنزيمًا آخر لهذا التحويل  - وهو إنزيم ناقل الأسيتوأسيتات من نوع سكسينيل-CoA ( EC 2.8.3.5 ). [ 28 ]

يوجد بعض التباين أيضًا في الخطوة السابقة  ، وهي تحويل 2-أوكسوغلوتارات إلى سكسينيل-CoA. فبينما تستخدم معظم الكائنات الحية إنزيم 2-أوكسوغلوتارات ديهيدروجينيز المعتمد على NAD + ، تستخدم بعض البكتيريا إنزيم 2-أوكسوغلوتارات سينثاز المعتمد على الفيريدوكسين ( EC 1.2.7.3 ). [ 29 ] أما الكائنات الحية الأخرى، بما في ذلك البكتيريا والعتائق ذاتية التغذية الإجبارية والميثانوترافية، فتتجاوز سكسينيل-CoA تمامًا، وتحول 2-أوكسوغلوتارات إلى سكسينات عبر سكسينات سيمي ألدهيد ، باستخدام EC 4.1.1.71 ، وهو إنزيم 2-أوكسوغلوتارات ديكاربوكسيلاز، و EC 1.2.1.79 ، وهو إنزيم سكسينات سيمي ألدهيد ديهيدروجينيز. [ 30 ]

في السرطان

في السرطان ، تحدث اضطرابات أيضية كبيرة لضمان تكاثر الخلايا السرطانية، وبالتالي تتراكم نواتج أيضية تُسهّل تكوّن الأورام ، وتُعرف هذه النواتج باسم نواتج الأيض السرطانية. [ 31 ] من بين نواتج الأيض السرطانية الأكثر دراسةً، 2-هيدروكسي غلوتارات، الذي يُنتَج من خلال طفرة اكتساب وظيفة غير متجانسة (وتحديدًا طفرة جديدة الشكل ) في إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز (IDH) (الذي يحفز في الظروف الطبيعية أكسدة الإيزوسيترات إلى أوكسالوساكسينات ، الذي يتحول بدوره تلقائيًا إلى ألفا-كيتوغلوتارات ، كما ذُكر سابقًا؛ في هذه الحالة ، تحدث خطوة اختزال إضافية بعد تكوين ألفا-كيتوغلوتارات عبر NADPH لإنتاج 2-هيدروكسي غلوتارات)، ولذلك يُعتبر إنزيم IDH جينًا ورميًا . في الظروف الفيزيولوجية الطبيعية، يُعدّ 2-هيدروكسي غلوتارات ناتجًا ثانويًا في العديد من المسارات الأيضية نتيجةً لخطأٍ ما، ولكنه يتحول بسهولة إلى ألفا-كيتوغلوتارات عبر إنزيمات نازعة هيدروجين الهيدروكسي غلوتارات ( L2HGDH و D2HGDH ) [ 32 ] ، إلا أنه لا يُعرف له دورٌ فيزيولوجي في خلايا الثدييات. والجدير بالذكر أنه في السرطان، يُرجّح أن يكون 2-هيدروكسي غلوتارات ناتجًا أيضيًا نهائيًا، إذ تُظهر تجارب الوسم النظائري لخطوط خلايا سرطان القولون والمستقيم أن نسبة تحوله العكسي إلى ألفا-كيتوغلوتارات منخفضة جدًا بحيث لا يمكن قياسها [ 33 ] . في السرطان، يعمل 2-هيدروكسي غلوتارات كمثبط تنافسي لعدد من الإنزيمات التي تُسهّل التفاعلات عبر ألفا-كيتوغلوتارات في ثنائي أوكسيجينازات ألفا-كيتوغلوتارات . وتؤدي هذه الطفرة إلى العديد من التغييرات المهمة في أيض الخلية. أولاً، نظراً لوجود اختزال إضافي محفز بواسطة NADPH، فقد يُساهم ذلك في استنزاف مخزون NADPH الخلوي، ويُقلل أيضاً من مستويات ألفا-كيتوغلوتارات المتاحة للخلية. ويُعدّ استنزاف NADPH مشكلةً خاصةً، لأنه مُجزّأٌ للغاية ولا يستطيع الانتشار بحرية بين عضيات الخلية. ويتم إنتاجه بشكل رئيسي عبر مسار فوسفات البنتوز في السيتوبلازم. ويؤدي استنزاف NADPH إلى زيادة الإجهاد التأكسدي داخل الخلية، كونه عاملاً مساعداً ضرورياً في إنتاج الجلوتاثيون (GSH) ، وقد يُؤدي هذا الإجهاد التأكسدي إلى تلف الحمض النووي. كما تحدث تغييرات على المستوى الجيني والوراثي اللاجيني من خلال وظيفة...إنزيمات إزالة مثيل الليسين من الهيستون (KDMs) وإنزيمات نقل عشرة-أحد عشر (TET)؛ عادةً ما تقوم إنزيمات TET بهدرجة 5-ميثيل سيتوزين لتهيئته لإزالة المثيل. ومع ذلك، في غياب ألفا-كيتوغلوتارات، لا يمكن القيام بذلك، وبالتالي يحدث فرط مثيلة الحمض النووي للخلية، مما يعزز التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) ويمنع التمايز الخلوي. تُلاحظ ظاهرة مماثلة لعائلة إنزيمات إزالة مثيل الليسين من الهيستون Jumonji C، والتي تتطلب هدرجة لإجراء إزالة المثيل عند مجموعة إبسيلون-أمينو ميثيل. [ 34 ] بالإضافة إلى ذلك، يؤدي عدم قدرة إنزيمات بروليل هيدروكسيلاز على تحفيز التفاعلات إلى استقرار عامل ألفا المحفز بنقص الأكسجين ، وهو أمر ضروري لتعزيز تحلل الأخير (حيث أنه في ظروف نقص الأكسجين، لن يكون هناك ركيزة كافية للهدرجة). ينتج عن ذلك نمط ظاهري شبه نقص الأكسجة في الخلية السرطانية مما يعزز تكوين الأوعية الدموية ، وإعادة برمجة التمثيل الغذائي، ونمو الخلايا ، والهجرة .

أنظمة

التنظيم التآزري بواسطة المستقلبات . يتحدد تنظيم دورة حمض الستريك بشكل كبير بتثبيط النواتج وتوافر الركائز. إذا سُمح للدورة بالعمل دون رادع، فقد تُهدر كميات كبيرة من الطاقة الأيضية في الإفراط في إنتاج مرافقات الإنزيم المختزلة مثل NADH وATP. الركيزة الرئيسية النهائية للدورة هي ADP الذي يتحول إلى ATP. يؤدي انخفاض كمية ADP إلى تراكم NADH، وهو المركب الأولي، والذي بدوره يُثبط عددًا من الإنزيمات. يُثبط NADH، وهو ناتج جميع نازعات الهيدروجين في دورة حمض الستريك باستثناء نازعة هيدروجين السكسينات ، نازعة هيدروجين البيروفات ، ونازعة هيدروجين الإيزوسيترات ، ونازعة هيدروجين ألفا-كيتوغلوتارات ، وكذلك سينثاز السترات . يُثبط أسيتيل-CoA نازعة هيدروجين البيروفات ، بينما يُثبط سكسينيل-CoA نازعة هيدروجين ألفا-كيتوغلوتارات وسينثاز السترات . عند اختباره في المختبر مع إنزيمات دورة حمض الستريك، يثبط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) إنزيم سيترات سينثاز وإنزيم ألفا-كيتوغلوتارات ديهيدروجينيز ؛ ومع ذلك، لا تتغير مستويات ATP بأكثر من 10% في الجسم الحي بين الراحة والتمارين الرياضية الشاقة. لا توجد آلية تنظيمية معروفة يمكنها تفسير التغيرات الكبيرة في معدل التفاعل الناتجة عن مُؤثر تنظيمي يتغير تركيزه بأقل من 10%. [ 6 ]

يُستخدم السترات في التثبيط الارتجاعي، حيث يُثبط إنزيم فوسفوفركتوكيناز ، وهو إنزيم يُشارك في عملية تحلل الجلوكوز ويُحفز تكوين فركتوز 1،6-ثنائي الفوسفات ، وهو طليعة البيروفات. ويمنع هذا التدفق العالي المستمر عند تراكم السترات وانخفاض تركيز الركيزة اللازمة للإنزيم. [ 35 ]

التنظيم بواسطة الكالسيوم . يُستخدم الكالسيوم أيضًا كمنظم في دورة حمض الستريك. قد تصل مستويات الكالسيوم في مصفوفة الميتوكوندريا إلى عشرات الميكرومولات أثناء تنشيط الخلية. [ 36 ] يُنشط الكالسيوم فوسفاتاز نازعة هيدروجين البيروفات، الذي بدوره يُنشط مُركب نازعة هيدروجين البيروفات . كما يُنشط الكالسيوم نازعة هيدروجين الإيزوسيترات ونازعة هيدروجين ألفا-كيتوغلوتارات . [ 37 ] يؤدي ذلك إلى زيادة معدل تفاعل العديد من خطوات الدورة، وبالتالي زيادة التدفق عبر المسار.

التنظيم النسخي . ثمة ارتباط بين وسائط دورة حمض الستريك وتنظيم عوامل تحفيز نقص الأكسجين ( HIF ). يلعب HIF دورًا في تنظيم توازن الأكسجين ، وهو عامل نسخ يستهدف تكوين الأوعية الدموية ، وإعادة تشكيل الأوعية ، واستخدام الجلوكوز ، ونقل الحديد، والاستماتة الخلوية . يُصنّع HIF بشكل مستمر، وتتوسط هيدروكسلة واحد على الأقل من اثنين من بقايا البرولين الأساسية تفاعلهما مع معقد إنزيم فون هيبل لينداو E3 يوبيكويتين ليغاز ، الذي يستهدفهما للتحلل السريع. يُحفز هذا التفاعل بواسطة إنزيمات بروليل 4-هيدروكسيلاز . وقد تم تحديد الفومارات والساكسينات كمثبطات قوية لإنزيمات بروليل هيدروكسيلاز، مما يؤدي إلى استقرار HIF. [ 38 ]

المسارات الأيضية الرئيسية التي تتلاقى في دورة حمض الستريك

تتلاقى عدة مسارات هدمية في دورة حمض الستريك. تُضيف معظم هذه التفاعلات مركبات وسيطة إلى دورة حمض الستريك، ولذلك تُعرف بالتفاعلات التجديدية ، وهي كلمة يونانية تعني "التعبئة". تزيد هذه التفاعلات من كمية أسيتيل مرافق الإنزيم أ التي تستطيع الدورة حملها، مما يزيد من قدرة الميتوكوندريا على القيام بعملية التنفس الخلوي إذا كانت هذه العملية تُمثل عاملًا مُحددًا. أما العمليات التي تُزيل المركبات الوسيطة من الدورة فتُسمى التفاعلات الهدمية. [ 39 ]

في هذا القسم وفي القسم التالي، يتم الإشارة إلى وسائط دورة حمض الستريك بخط مائل لتمييزها عن الركائز والمنتجات النهائية الأخرى.

تُنقل جزيئات البيروفات الناتجة عن عملية تحلل الجلوكوز بنشاط عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا ، وإلى داخل المادة الأساسية. وهناك، يمكن أكسدتها ودمجها مع مرافق الإنزيم أ لتكوين ثاني أكسيد الكربون ، وأسيتيل مرافق الإنزيم أ ، و NADH ، كما هو الحال في الدورة الطبيعية. [ 40 ]

مع ذلك، من الممكن أيضًا أن يخضع البيروفات لعملية الكربوكسيل بواسطة إنزيم بيروفات كربوكسيلاز لتكوين أوكسالوأسيتات . هذا التفاعل الأخير "يُكمل" كمية الأوكسالوأسيتات في دورة حمض الستريك، وبالتالي فهو تفاعل تجديدي، يزيد من قدرة الدورة على استقلاب أسيتيل-CoA عندما تزداد احتياجات الأنسجة من الطاقة (مثل العضلات ) فجأةً نتيجةً للنشاط. [ 41 ]

في دورة حمض الستريك، تُعاد توليد جميع المركبات الوسيطة (مثل السترات ، وإيزوسيترات ، وألفا-كيتوغلوتارات ، وساكسينات ، وفومارات ، ومالات ، وأوكسالوأسيتات ) خلال كل دورة. لذا، فإن إضافة المزيد من أي من هذه المركبات الوسيطة إلى الميتوكوندريا يعني الاحتفاظ بهذه الكمية الإضافية داخل الدورة، مما يزيد من تركيز جميع المركبات الوسيطة الأخرى عند تحويل أحدها إلى الآخر. وبالتالي، فإن إضافة أي منها إلى الدورة له تأثير مُجدد، وإزالته له تأثير هدم. ستعمل هذه التفاعلات التجديدية والهدمية، خلال الدورة، على زيادة أو تقليل كمية الأوكسالوأسيتات المتاحة للارتباط مع أسيتيل-CoA لتكوين حمض الستريك . وهذا بدوره يزيد أو يقلل من معدل إنتاج ATP بواسطة الميتوكوندريا، وبالتالي توافر ATP للخلية. [ 41 ]

من ناحية أخرى، يُعدّ أسيتيل-CoA ، المُشتق من أكسدة البيروفات أو من أكسدة بيتا للأحماض الدهنية ، الوقود الوحيد الذي يدخل دورة حمض الستريك. في كل دورة،يُستهلك جزيء واحد من أسيتيل-CoA مقابل كل جزيء من أوكسالوأسيتات موجود في مصفوفة الميتوكوندريا، ولا يُعاد إنتاجه. وتُنتجأكسدة جزء الأسيتات من أسيتيل-CoA ثاني أكسيد الكربون والماء، وتُخزّن الطاقة الناتجة على شكل ATP. [ 41 ] تُشابه خطوات أكسدة بيتا الثلاث الخطوات التي تحدث في إنتاج أوكسالوأسيتات من السكسينات في دورة حمض الستريك. يتأكسد أسيل-CoA إلى ترانس-إينويل-CoA، بينما يُختزل FAD إلى FADH2 ، وهو ما يُشابه أكسدة السكسينات إلى فومارات. بعد ذلك، يُضاف الماء إلى ترانس-إينويل-CoA عبر الرابطة المزدوجة ليتحول إلى بيتا-هيدروكسي أسيل-CoA، تمامًا كما يُضاف الماء إلى الفومارات ليتحول إلى مالات. وأخيرًا، يتأكسد بيتا-هيدروكسي أسيل-CoA ليتحول إلى بيتا-كيتواسيل-CoA بينما يُختزل NAD+ إلى NADH، وهي عملية تتبع نفس مسار أكسدة المالات إلى أوكسالوأسيتات . [ 42 ]

في الكبد، يُعدّ تحويل البيروفات السيتوبلازمي إلى أوكسالوأسيتات داخل الميتوكوندريا خطوةً مبكرةً في مسار استحداث الجلوكوز ، الذي يحوّل اللاكتات والألانين منزوع الأمين إلى جلوكوز، [ 40 ] [ 41 ] تحت تأثير مستويات عالية من الجلوكاجون و/أو الإبينفرين في الدم. [ 41 ] هنا، لا تُحدث إضافة الأوكسالوأسيتات إلى الميتوكوندريا تأثيرًا مُكمِّلًا صافيًا، إذ يُزال وسيط آخر من دورة حمض الستريك ( المالات ) فورًا من الميتوكوندريا ليتحول إلى أوكسالوأسيتات سيتوبلازمي، والذي يتحول بدوره إلى جلوكوز، في عملية تُعتبر عكس عملية تحلل الجلوكوز تقريبًا . [ 41 ]

في عملية هدم البروتينات ، تُفكك البروتينات بواسطة البروتيازات إلى أحماضها الأمينية المكونة لها. قد تدخل هياكلها الكربونية (أي الأحماض الأمينية منزوعة الأمين) دورة حمض الستريك كمركبات وسيطة (مثل ألفا-كيتوغلوتارات المشتق من الغلوتامات أو الغلوتامين)، مما يُحدث تأثيرًا مُجددًا على الدورة، أو، في حالة الليوسين ، والإيزوليوسين ، والليسين ، والفينيل ألانين ، والتريبتوفان ، والتيروسين ، تُحوّل إلى أسيتيل-CoA الذي يمكن حرقه لإنتاج ثاني أكسيد الكربون والماء ، أو استخدامه لتكوين أجسام كيتونية ، والتي لا يمكن حرقها إلا في أنسجة أخرى غير الكبد حيث تتكون، أو تُطرح عن طريق البول أو الزفير. [ 41 ] ولذلك تُسمى هذه الأحماض الأمينية الأخيرة بالأحماض الأمينية "الكيتوجينية"، بينما لا يمكن إزالة تلك التي تدخل دورة حمض الستريك كوسائط إلا من خلال عملية الهدم، وذلك بدخولها مسار استحداث الجلوكوز عبر الماليت الذي يُنقل خارج الميتوكوندريا ليتحول إلى أوكسالوأسيتات سيتوبلازمي، ثم إلى جلوكوز . وهذه هي الأحماض الأمينية "الجلوكوجينية". أما الألانين، والسيستين، والجليسين، والسيرين، والثريونين منزوعة الأمين، فتتحول إلى بيروفات، وبالتالي يمكنها إما دخول دورة حمض الستريك على شكل أوكسالوأسيتات (تفاعل تجديدي) أو على شكل أسيتيل مرافق الإنزيم-أ ليتم التخلص منها على شكل ثاني أكسيد الكربون والماء. [ 41 ]

في عملية هدم الدهون ، تتحلل الدهون الثلاثية إلى أحماض دهنية وجليسرول . في الكبد، يمكن تحويل الجليسرول إلى جلوكوز عبر ثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات وجليسرالدهيد -3-فوسفات من خلال عملية استحداث الجلوكوز . في العضلات الهيكلية، يُستخدم الجليسرول في عملية تحلل الجلوكوز عن طريق تحويله إلى جليسرول-3-فوسفات ، ثم إلى ثنائي هيدروكسي أسيتون فوسفات (DHAP)، ثم إلى جليسرالدهيد-3-فوسفات. [ 43 ]

في العديد من الأنسجة، وخاصة أنسجة عضلة القلب والعضلات الهيكلية ، تتحلل الأحماض الدهنية من خلال عملية تُعرف باسم أكسدة بيتا ، مما ينتج عنه أسيتيل مرافق الإنزيم-أ الميتوكوندري ، والذي يمكن استخدامه في دورة حمض الستريك. وتنتج أكسدة بيتا للأحماض الدهنية ذات عدد فردي من روابط الميثيلين بروبيونيل مرافق الإنزيم-أ ، والذي يتحول بدوره إلى سكسينيل مرافق الإنزيم-أ ويُغذى إلى دورة حمض الستريك كوسيط تجديدي. [ 44 ]

تبلغ الطاقة الكلية المُكتسبة من التحلل الكامل لجزيء واحد من الجلوكوز (سداسي الكربون) عبر عملية التحلل السكري ، وتكوين جزيئين من أسيتيل مرافق الإنزيم-أ ، وهدمهما في دورة حمض الستريك، والفسفرة التأكسدية، حوالي 30 جزيء من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ) في حقيقيات النوى . أما عدد جزيئات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) المُستمدة من أكسدة بيتا لجزء سداسي الكربون من سلسلة حمض دهني، ثم أكسدة جزيئات أسيتيل مرافق الإنزيم-أ الثلاثة الناتجة، فيبلغ 40 جزيء.

المواد الوسيطة كركائز لعمليات التخليق الحيوي

في هذا العنوان الفرعي، كما في العنوان السابق، يتم تحديد الوسائط TCA بالخط المائل .

تُستخدم العديد من المركبات الوسيطة في دورة حمض الستريك لتخليق مركبات مهمة، والتي سيكون لها تأثيرات تجديدية كبيرة على الدورة. [ 41 ] لا يمكن نقل أسيتيل-CoA خارج الميتوكوندريا. وللحصول على أسيتيل-CoA في السيتوبلازم، يُزال السترات من دورة حمض الستريك ويُنقل عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا إلى السيتوبلازم. هناك، يُحلل بواسطة إنزيم ATP citrate lyase إلى أسيتيل-CoA وأوكسالوأسيتات. يُعاد الأوكسالوأسيتات إلى الميتوكوندريا على شكل مالات (ثم يُحوّل مرة أخرى إلى أوكسالوأسيتات لنقل المزيد من أسيتيل-CoA خارج الميتوكوندريا). [ 45 ] يُستخدم أسيتيل-CoA السيتوبلازمي في تخليق الأحماض الدهنية وإنتاج الكوليسترول . ويمكن استخدام الكوليسترول بدوره لتخليق الهرمونات الستيرويدية وأملاح الصفراء وفيتامين د . [ 40 ] [ 41 ]

تُصنع الهياكل الكربونية للعديد من الأحماض الأمينية غير الأساسية من وسائط دورة حمض الستريك. ولتحويلها إلى أحماض أمينية، يجب أن تكتسب أحماض ألفا كيتو المتكونة من وسائط دورة حمض الستريك مجموعات الأمين من الغلوتامات في تفاعل نقل الأمين ، حيث يعمل فوسفات البيريدوكسال كعامل مساعد. في هذا التفاعل ، يتحول الغلوتامات إلى ألفا-كيتوغلوتارات ، وهو وسيط في دورة حمض الستريك. أما الوسائط التي يمكن أن توفر الهياكل الكربونية لتخليق الأحماض الأمينية فهي أوكسالوأسيتات الذي يُكوّن الأسبارتات والأسباراجين ؛ وألفا -كيتوغلوتارات الذي يُكوّن الغلوتامين والبرولين والأرجينين . [ 40 ] [ 41 ]

من بين هذه الأحماض الأمينية، يتم استخدام الأسبارتات والجلوتامين، جنبًا إلى جنب مع ذرات الكربون والنيتروجين من مصادر أخرى، لتكوين البيورينات التي تستخدم كقواعد في الحمض النووي DNA والحمض النووي RNA ، وكذلك في ATP و AMP و GTP و NAD و FAD و CoA . [ 41 ]

تُبنى البيريميدينات جزئيًا من الأسبارتات (المشتق من الأوكسالوأسيتات ) . وتشكل البيريميدينات، والثايمين ، والسيتوزين ، واليوراسيل ، القواعد المكملة لقواعد البيورين في الحمض النووي DNA والحمض النووي RNA، وهي أيضًا مكونات لـ CTP و UMP و UDP و UTP . [ 41 ]

تأتي غالبية ذرات الكربون في البورفيرينات من وسيط دورة حمض الستريك، سكسينيل-CoA . وتُعد هذه الجزيئات مكونًا هامًا للبروتينات الدموية ، مثل الهيموجلوبين والميوجلوبين والعديد من السيتوكرومات . [ 41 ]

أثناء عملية استحداث الجلوكوز، يُختزل الأوكسالوأسيتات الميتوكوندري إلى مالات ، والذي يُنقل بعد ذلك خارج الميتوكوندريا، ليتأكسد مرة أخرى إلى أوكسالوأسيتات في السيتوسول. ثم يُزال الكربوكسيل من الأوكسالوأسيتات السيتوسولي ليتحول إلى فوسفينول بيروفات بواسطة إنزيم فوسفينول بيروفات كاربوكسي كيناز ، وهي الخطوة المحددة لمعدل تحويل جميع سلائف استحداث الجلوكوز تقريبًا (مثل الأحماض الأمينية المولدة للجلوكوز واللاكتات) إلى جلوكوز بواسطة الكبد والكلى . [ 40 ] [ 41 ]

نظرًا لأن دورة حمض الستريك تشارك في كلٍ من عمليات الهدم والبناء ، فإنها تُعرف باسم المسار المزدوج . انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. [ § 1 ]

[[ملف:
TCACycle_WP78Go to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to WikiPathwaysGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to article
TCACycle_WP78Go to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to WikiPathwaysGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to article
]]
TCACycle_WP78 تعديل
  1. ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على موقع WikiPathways: "TCACycle_WP78" .

يغذي الجلوكوز دورة حمض الستريك عبر اللاكتات المتداولة في الدم

يُعرف الدور الأيضي للاكتات جيدًا كمصدر للطاقة للأنسجة ، وفي حالات اعتلال الميتوكوندريا الخلوية مثل اعتلال الخلايا الناتج عن ديفينهيدرامين، وفي مجال علم الأورام ( الأورام ) . في دورة كوري الكلاسيكية ، تُنتج العضلات اللاكتات الذي يمتصه الكبد لاحقًا لعملية استحداث الجلوكوز . وتشير دراسات حديثة إلى إمكانية استخدام اللاكتات كمصدر للكربون في دورة حمض الستريك. [ 46 ]

تطور

يُعتقد أن مكونات دورة حمض الستريك مشتقة من البكتيريا اللاهوائية ، وأن دورة حمض الستريك نفسها ربما تطورت أكثر من مرة. [ 47 ] بل قد تكون أقدم من ظهور الحياة: إذ يبدو أن الركائز تخضع لمعظم التفاعلات تلقائيًا في وجود جذور البيرسلفات . [ 48 ] بدلاً من ذلك، قد يكون التخليق الحيوي لدورة حمض الستريك قد بدأ في الوسط بين النجوم . [ 49 ] نظريًا، توجد عدة بدائل لدورة حمض الستريك؛ ومع ذلك، تبدو دورة حمض الستريك هي الأكثر كفاءة. إذا تطورت عدة بدائل لدورة حمض الستريك بشكل مستقل، فيبدو أنها جميعًا قد تقاربت في دورة حمض الستريك. [ 50 ] [ 51 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ لوينشتاين، ج. م. (1969). طرق في علم الإنزيمات، المجلد 13: دورة حمض الستريك . بوسطن: أكاديميك برس. ISBN 978-0-12-181870-8.
  2. ↑ كاي جيه ، ويتزمان بي دي (1987). دورة حمض الستريك لكريبس: نصف قرن وما زالت مستمرة . لندن: الجمعية الكيميائية الحيوية. ص 25. ISBN  978-0-904498-22-6.
  3. ↑ فاغنر أ (2014). وصول الأصلح ( الطبعة الأولى). بنغوين يورك. ص 100. ISBN   978-1-59184-646-8.
  4. ↑ لين، ن. (2009). صعود الحياة: أعظم عشرة اختراعات في التطور . نيويورك: دبليو دبليو نورتون وشركاه. رقم ISBN 978-0-393-06596-1.
  5. ↑ تشينوبولوس، سي (أغسطس 2013). "في أي اتجاه تدور دورة حمض الستريك أثناء نقص الأكسجين؟ الدور الحاسم لمركب نازعة هيدروجين ألفا-كيتوغلوتارات" (ملف PDF) . مجلة أبحاث علم الأعصاب . 91 (8): 1030-1043 . doi : 10.1002/jnr.23196 . PMID 23378250 . 
  6. 1 2 3 فويت د، فويت جي جي (2004). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الثالثة). نيويورك: جون وايلي وأولاده، ص 615.  
  7. ↑ ليبرمان م (2013). الكيمياء الحيوية الطبية الأساسية لماركس: منهج سريري . ماركس، آلان د.، بيت، أليسا ( الطبعة الرابعة). فيلادلفيا: وولترز كلوير هيلث/ليبنكوت ويليامز وويلكنز. ISBN  978-1-60831-572-7. OCLC 769803483 . 
  8. ↑ «جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1937» . مؤسسة نوبل . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26-10-2011 .
  9. ↑ تشاندرا مانا، سوديب. (2014). النمو الشامل وتمكين الشباب: نموذج تنموي للهند الطموحة . مجلة العلوم والتكنولوجيا والإدارة. 7. 52-62.
  10. ↑ كريبس، هـ. أ.، وجونسون ، و. أ. (أبريل 1937). "استقلاب الأحماض الكيتونية في الأنسجة الحيوانية" . المجلة البيوكيميائية . 31 (4): 645-660 . doi : 10.1042/bj0310645 . PMC 1266984. PMID 16746382 .  
  11. ↑ كريبس، هـ.، وجونسون، و. (1980). "دور حمض الستريك في عمليات الأيض الوسيطة في الأنسجة الحيوانية" . رسائل FEBS . 117 (ملحق 1): K2– K10. doi : 10.1016/0014-5793(80)80564-3 . ISSN 1873-3468 . 
  12. ↑ «جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 1953» . مؤسسة نوبل . تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 أكتوبر 2011 .
  13. ↑ وولف آر آر، جاهور إف (فبراير 1990). "استعادة ثاني أكسيد الكربون الموسوم أثناء ضخ الأسيتات الموسومة بالكربون-1 مقابل الأسيتات الموسومة بالكربون-2: الآثار المترتبة على دراسات التتبع لأكسدة الركيزة" . المجلة الأمريكية للتغذية السريرية . 51 (2): 248-252 . doi : 10.1093/ajcn/51.2.248 . PMID 2106256 . 
  14. ↑ بيرغ، جيه إم، تيموتشكو، جيه إل، ستراير، إل (2002). "دورة حمض الستريك". الكيمياء الحيوية ( الطبعة الخامسة). دبليو إتش فريمان. ISBN  0-7167-3051-0تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 25 ديسمبر 2020.
  15. 1 2 جونز آر سي، بوكانان بي بي، جرويسيم دبليو (2000). الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية للنباتات (الطبعة الأولى ). روكفيل، ماريلاند: الجمعية الأمريكية لفسيولوجيا النبات. ISBN  978-0-943088-39-6.
  16. 1 2 3 4 سترير إل، بيرج جيه، تيموشكو جيه إل (2002). الكيمياء الحيوية . سان فرانسيسكو: دبليو إتش فريمان. رقم ISBN 978-0-7167-4684-3.
  17. ↑ جونسون، جيه دي، ميهوس، جي جي، تيوز، كيه، ميلافيتز، بي آي، لامبيث، دي أو (أكتوبر 1998). "دليل جيني على التعبير عن إنزيمات سينثيتاز سكسينيل-CoA الخاصة بـ ATP وGTP في حقيقيات النوى متعددة الخلايا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (42): 27580-27586 . Bibcode : 1998JBiCh.27327580J . doi : 10.1074/jbc.273.42.27580 . PMID 9765291 . 
  18. ↑ بارنز إس جيه، ويتزمان بي دي (يونيو 1986). "تنظيم إنزيمات دورة حمض الستريك في مجموعة متعددة الإنزيمات" . رسائل FEBS . 201 (2): 267-270 . Bibcode : 1986FEBSL.201..267B . doi : 10.1016 / 0014-5793(86)80621-4 . PMID 3086126. S2CID 43052163 .  
  19. ↑ "دورة حمض الستريك" . أكاديمية خان . تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أغسطس 2021 .
  20. 1 2 بورتر آر كيه، براند إم دي (سبتمبر 1995). "موصلية البروتونات في الميتوكوندريا ونسبة H+/O مستقلة عن معدل نقل الإلكترون في خلايا الكبد المعزولة" . المجلة البيوكيميائية . 310 (2): 379-82 . doi : 10.1042/bj3100379 . PMC 1135905. PMID 7654171 .  
  21. ↑ ستراير إل، بيرغ جيه إم، تيموتشكو جيه إل (2002). "القسم 18.6: تنظيم التنفس الخلوي محكوم أساسًا بالحاجة إلى الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)" . الكيمياء الحيوية . سان فرانسيسكو: دبليو إتش فريمان. ISBN 978-0-7167-4684-3.
  22. ↑ ريتش بي آر (ديسمبر 2003). " الآلية الجزيئية لسلسلة كيلين التنفسية" . معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 31 (الجزء 6): 1095-105 . doi : 10.1042/BST0311095 . PMID 14641005. S2CID 32361233 .  
  23. ↑ "دورة حمض الستريك من نوع ميتا سايك" . www.biocyc.org .
  24. ↑ ساهارا تي، تاكادا واي، تاكيوتشي واي، ياماأوكا إن، فوكوناغا إن (مارس 2002). "استنساخ وتسلسل وتعبير جين يرمز إلى إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز أحادي الوحدة في بكتيريا تثبيت النيتروجين، أزوتوباكتر فيني لاندي" . العلوم الحيوية والتكنولوجيا الحيوية والكيمياء الحيوية . 66 (3): 489-500 . doi : 10.1271/bbb.66.489 . PMID 12005040. S2CID 12950388 .  
  25. ↑ فان دير ريست، إم إي، فرانك، سي، مولينار، دي (ديسمبر 2000). "وظائف نازعات هيدروجين الماليت المرتبطة بالغشاء والسيتوبلازمية في دورة حمض الستريك في الإشريكية القولونية" . مجلة علم البكتيريا . 182 (24): 6892-9 . Bibcode : 2000JBact.182.6892V . doi : 10.1128/jb.182.24.6892-6899.2000 . PMC 94812. PMID 11092847 .  
  26. ↑ لامبيث، دي أو، تيوز، كيه إن، أدكينز، إس، فروليتش، دي، ميلافيتز، بي آي (أغسطس 2004). "تعبير اثنين من إنزيمات سكسينيل-CoA سينثيتاز ذات خصوصية نيوكليوتيدية مختلفة في أنسجة الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (35): 36621-36624 . doi : 10.1074/jbc.M406884200 . PMID 15234968 . 
  27. ↑ مولينز إي. أ.، فرانسوا ج. أ.، كابوك ت. ج. (يوليو 2008). "دورة حمض الستريك المتخصصة التي تتطلب سكسينيل-كوإنزيم أ (CoA): أسيتات كوإنزيم أ-ترانسفيراز (AarC) تمنح مقاومة لحمض الأسيتيك لبكتيريا أسيتوباكتر أسيتي المحبة للأحماض" . مجلة علم البكتيريا . 190 (14): 4933-4940 . doi : 10.1128/JB.00405-08 . PMC 2447011. PMID 18502856 .  
  28. ↑ كورتيسي-ثيولاز، آي إي، بيرغونزيلي، جي إي، هنري، إتش، باخمان، دي، شورديريه، دي إف، بلوم، إيه إل، وآخرون . (أكتوبر 1997). "استنساخ وتوصيف إنزيم ناقل مرافق الإنزيم أ: أسيتوأسيتات من نوع سكسينيل مرافق الإنزيم أ في بكتيريا الملوية البوابية، وهو عضو جديد بدائي النواة من عائلة ناقلات مرافق الإنزيم أ" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(41): 25659-67 . doi : 10.1074/jbc.272.41.25659 . PMID 9325289 .  
  29. ↑ باون إيه دي، غارفورث إس جيه، فيلتشيز سي، جاكوبس دبليو آر (نوفمبر 2009). "إنزيم أوكسيدوريدوكتاز ألفا-كيتوغلوتارات فيريدوكسين من النوع اللاهوائي يُكمل دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل التأكسدية في المتفطرة السلية" . مجلة PLOS للأمراض . 5 (11) e1000662. doi : 10.1371/journal.ppat.1000662 . PMC 2773412. PMID 19936047 .  
  30. ↑ تشانغ إس ، براينت دي إيه (ديسمبر 2011). "دورة حمض الستريك في البكتيريا الزرقاء". مجلة ساينس . 334 (6062): 1551-1553 . Bibcode : 2011Sci...334.1551Z . doi : 10.1126/science.1210858 . PMID 22174252. S2CID 206536295 .  
  31. ↑ دانغ إل، سو إس إم (يونيو 2017). "طفرة إنزيم إيزوسيترات ديهيدروجينيز و(R)-2-هيدروكسي جلوتارات: من الاكتشاف الأساسي إلى تطوير العلاجات" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 86 (1): 305-331 . doi : 10.1146/annurev-biochem-061516-044732 . PMID 28375741 . 
  32. ↑ يونغ سي، ستيوارت جي دي، فريزا سي (مارس 2020). " المستقلبات السرطانية في سرطان الكلى" . مجلة نيتشر ريفيوز لأمراض الكلى . 16 (3): 156-172 . doi : 10.1038/s41581-019-0210-z . PMC 7030949. PMID 31636445 .  
  33. ↑ جيلمان إس جيه، ماهيو إن جي، تشو كيه، لوفريو إي إم، وينسيفيتش تي إيه، باتي جي جيه (ديسمبر 2015). " دليل على أن 2-هيدروكسي جلوتارات لا يتم استقلابه بسهولة في خلايا سرطان القولون والمستقيم" . السرطان والأيض . 3 (1) 13. doi : 10.1186/s40170-015-0139-z . PMC 4665876. PMID 26629338 .  
  34. ↑ روتيلي د، ماي أ (يونيو 2011). "استهداف إنزيمات إزالة مثيل الهيستون: سبيل جديد لمكافحة السرطان" . الجينات والسرطان . 2 (6): 663-79 . doi : 10.1177/1947601911417976 . PMC 3174264. PMID 21941621 .  
  35. ↑ نيلسون دي إل، كوكس إم إم، هوسكينز إيه إيه، لينينجر إيه إل (2021). مبادئ لينينجر في الكيمياء الحيوية ( الطبعة الثامنة). نيويورك، نيويورك: ماكميلان إنترناشونال، التعليم العالي. ISBN  978-1-319-22800-2.
  36. ↑ إيفانيكوف إم في، ماكلويد جي تي (يونيو 2013). "مستويات الكالسيوم الحر في الميتوكوندريا وتأثيرها على استقلاب الطاقة في النهايات العصبية الحركية لذباب الفاكهة" . مجلة الفيزياء الحيوية . 104 (11): 2353-2361 . Bibcode : 2013BpJ...104.2353I . doi : 10.1016/j.bpj.2013.03.064 . PMC 3672877. PMID 23746507 .  
  37. ↑ دينتون آر إم، راندل بي جيه، بريدجز بي جيه، كوبر آر إتش، كيربي إيه إل، باسك إتش تي، وآخرون . (أكتوبر 1975). "تنظيم نازعة هيدروجين البيروفات في الثدييات" . الكيمياء الحيوية الجزيئية والخلوية . 9 (1): 27-53 . doi : 10.1007/BF01731731 . PMID 171557. S2CID 27367543 .   
  38. ↑ كويفونين ب، هيرسيلا م، ريمس أ.م، هاسينين إ.إ، كيفيريكو ك.إ، ميليهارجو ج (فبراير 2007). "تثبيط هيدروكسيلازات عامل تحفيز نقص الأكسجين (HIF) بواسطة وسائط دورة حمض الستريك: روابط محتملة بين استقلاب الخلية واستقرار HIF" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (7): 4524-32 . doi : 10.1074/jbc.M610415200 . PMID 17182618 . 
  39. ↑ أوين، أو. إي.، وكالهان، إس. سي.، وهانسون، آر. دبليو. (2002). "الدور المحوري لعمليات التجديد والتحلل في وظيفة دورة حمض الستريك" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (34): 30409-30412 . Bibcode : 2002JBiCh.27730409O . doi : 10.1074/jbc.r200006200 . PMID 12087111 . 
  40. 1 2 3 4 5 فويت د، فويت جي جي، برات سي دبليو (2006). أساسيات الكيمياء الحيوية ( الطبعة الثانية). جون وايلي وأولاده، ص 547، 556. ISBN   978-0-471-21495-3.
  41. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ستراير، ل. (1995). "دورة حمض الستريك". الكيمياء الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. الصفحات 509-527 ، 569-579 ، 614-616 ، 638-641 ، 732-735 ، 739-748 ، 770-773 . ISBN   978-0-7167-2009-6.
  42. ↑ غاريت، آر إتش، وغريشام، سي إم (2013). الكيمياء الحيوية ( الطبعة الخامسة). بيلمونت، كاليفورنيا: بروكس/كول، سينغيج ليرنينغ. الصفحات 623-625 ، 771-773 . ISBN   978-1-133-10629-6. OCLC 777722371 . 
  43. ↑ فان هال، جي، ساكيتي، إم، راديجران، جي، سالتين، بي (سبتمبر 2002). "استقلاب الأحماض الدهنية والجليسرول في العضلات الهيكلية البشرية أثناء الراحة والتمارين الرياضية والتعافي" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 543 (الجزء 3): 1047-1058 . doi : 10.1113/jphysiol.2002.023796 . PMC 2290548. PMID 12231658 .  
  44. ↑ هالارنكار، ب.ب.، وبلومكويست، ج.ج. (1989). "الجوانب المقارنة لعملية استقلاب البروبيونات". الكيمياء الحيوية المقارنة وعلم وظائف الأعضاء. ب، الكيمياء الحيوية المقارنة . 92 (2): 227-231 . doi : 10.1016/0305-0491(89)90270-8 . PMID 2647392 . 
  45. ↑ فيري، ب.، وفوفيل، ف. (2007). "عامل النسخ SREBP-1c وتوازن الدهون: منظور سريري" . أبحاث الهرمونات . 68 (2): 72-82 . doi : 10.1159/000100426 . PMID 17344645. هذه العملية موضحة بيانيًا في الصفحة 73 . 
  46. ↑ هوي إس، غيرغوروفيتش جيه إم، مورشر آر جيه، جانغ سي، تينغ إكس، لو دبليو، وآخرون . (نوفمبر 2017). "يغذي الجلوكوز دورة حمض الستريك عبر اللاكتات المتداولة" . نيتشر . 551 (7678): 115-118 . Bibcode : 2017Natur.551..115H . doi : 10.1038/ nature24057 . PMC 5898814. PMID 29045397 .   
  47. ↑ جيست هـ (1987). "الجذور التطورية لدورة حمض الستريك في بدائيات النوى". ندوة الجمعية الكيميائية الحيوية . 54 : 3-16 . PMID 3332996 . 
  48. ↑ كيلر إم إيه، كامبجوت دي، هاريسون إس إيه، رالسر إم (13 مارس 2017) [13 أغسطس 2016]. "جذور الكبريتات تُمكّن طليعة غير إنزيمية لدورة كريبس" . مجلة نيتشر إيكولوجي آند إيفولوشن . 1 (4) 0083. Bibcode : 2017NatEE...1...83K . doi : 10.1038/s41559-017-0083 . PMC 5455955. PMID 28584880. 83.  
  49. ↑ ماكنالي م، بوكوفا ج، تيرنر أ.م، هارا ن، ميخنوفا د، ماينرت س، وآخرون . (29-04-2025). "الأصل غير الحيوي لمركبات دورة حمض الستريك الوسيطة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 122 (17) e2501839122. Bibcode : 2025PNAS..12201839M . doi : 10.1073 / pnas.2501839122 . PMC 12054844. PMID 40258155 .   
  50. ↑ ميلينديز-هيفيا إي، واديل تي جي، كاسكانتي إم (سبتمبر 1996). "لغز دورة كريبس لحمض الستريك: تجميع أجزاء التفاعلات الممكنة كيميائيًا، والانتهازية في تصميم المسارات الأيضية أثناء التطور" ( ملف PDF) . مجلة التطور الجزيئي . 43 ( 3): 293-303 . Bibcode : 1996JMolE..43..293M . doi : 10.1007/BF02338838 . PMID 8703096. S2CID 19107073. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 12 أغسطس 2017.  
  51. ↑ إيبنهوه، أو.، وهاينريش، ر. (يناير 2001). "التحسين التطوري للمسارات الأيضية. إعادة بناء نظرية لنسبة التكافؤ لأنظمة إنتاج ATP وNADH" ( ملف PDF) . نشرة البيولوجيا الرياضية . 63 (1): 21-55 . doi : 10.1006/bulm.2000.0197 . PMID 11146883. S2CID 44260374. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 8 مايو 2003.