مسار الميفالونات

يُعد مسار الميفالونات ، المعروف أيضًا بمسار الإيزوبرينويد أو مسار مختزلة HMG-CoA، مسارًا أيضيًا أساسيًا موجودًا في حقيقيات النوى والعتائق وبعض أنواع البكتيريا . ^{[ 1 ]} ينتج هذا المسار وحدتين بنائيتين خماسيتي الكربون تُسميان بيروفوسفات إيزوبنتينيل (IPP) وبيروفوسفات ثنائي ميثيل أليل (DMAPP)، واللتان تُستخدمان في تكوين الإيزوبرينويدات ، وهي فئة متنوعة تضم أكثر من 30,000 جزيء حيوي ، مثل الكوليسترول وفيتامين K والإنزيم المساعد Q10 وجميع الهرمونات الستيرويدية . ^{[ 2 ]}

يبدأ مسار الميفالونات بإنتاج أسيتيل-CoA وينتهي بإنتاج IPP وDMAPP. ^{[ 3 ]} وهو معروف بأنه هدف الستاتينات ، وهي فئة من الأدوية الخافضة للكوليسترول. تعمل الستاتينات على تثبيط إنزيم HMG-CoA reductase ضمن مسار الميفالونات.

تبدأ مسارات الميفالونات في حقيقيات النوى والعتائق والبكتيريا الحقيقية بنفس الطريقة. المصدر الكربوني الوحيد لهذه المسارات هو أسيتيل-CoA. في الخطوة الأولى، يتم تكثيف جزيئين من أسيتيل-CoA لإنتاج أسيتوأسيتيل-CoA . يلي ذلك تكثيف ثانٍ لتكوين HMG-CoA (3-هيدروكسي-3-ميثيل-غلوتاريل-CoA). يؤدي اختزال HMG-CoA إلى إنتاج (R)- ميفالونات . تُسمى هذه الخطوات الإنزيمية الثلاث الأولى بمسار الميفالونات العلوي. ^{[ 4 ]}

يحتوي مسار الميفالونات السفلي، الذي يحول (R)- ميفالونات إلى IPP وDMAPP، على ثلاثة أنواع. في حقيقيات النوى ، يُفسفر الميفالونات مرتين في الموضع 5-OH، ثم يُنزع منه ثاني أكسيد الكربون لإنتاج IPP. ^{[ 4 ]} في بعض العتائق ، مثل هالوفيراكس فولكاني ، يُفسفر الميفالونات مرة واحدة في الموضع 5-OH، ثم يُنزع منه ثاني أكسيد الكربون لإنتاج فوسفات إيزوبنتينيل (IP)، وأخيرًا يُفسفر مرة أخرى لإنتاج IPP (مسار الميفالونات العتائقي الأول). ^{[ 5 ]} يوجد نوع ثالث من مسار الميفالونات في ثيرموبلازما أسيدوفيلوم ، حيث يُفسفر الميفالونات في الموضع 3-OH متبوعًا بالفسفرة في الموضع 5-OH. يُزال الكربوكسيل من المستقلب الناتج، ميفالونات-3،5-ثنائي الفوسفات، ليتحول إلى IP، ثم يُفسفر في النهاية لينتج IPP (مسار ميفالونات العتائق الثاني). ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يمكن تنشيط العديد من الإنزيمات الرئيسية من خلال تنظيم نسخ الحمض النووي عند تنشيط بروتين SREBP (بروتين ربط عنصر تنظيم الستيرول 1 و2). يستشعر هذا البروتين داخل الخلايا انخفاض مستويات الكوليسترول ويحفز إنتاجه الداخلي عبر مسار إنزيم HMG-CoA المختزل، بالإضافة إلى زيادة امتصاص البروتينات الدهنية عن طريق زيادة تنظيم مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) . ويتم تنظيم هذا المسار أيضًا من خلال التحكم في معدل ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، وتحلل المختزل، والفسفرة. ^{[ 1 ]}

يستهدف عدد من الأدوية مسار الميفالونات :

• الستاتينات (تستخدم لخفض مستويات الكوليسترول )؛
• البيسفوسفونات (تستخدم لعلاج أمراض تنكس العظام المختلفة مثل هشاشة العظام ^{[ 8 ]} )

يؤثر عدد من الأمراض على مسار الميفالونات :

• نقص إنزيم ميفالونات كيناز
  • بيلة حمض الميفالونيك
  • متلازمة فرط الغلوبولين المناعي د (HIDS).

تمتلك النباتات ومعظم البكتيريا وبعض الأوليات ، مثل طفيليات الملاريا ، القدرة على إنتاج الإيزوبرينويدات باستخدام مسار بديل يُسمى فوسفات ميثيل إريثريتول (MEP) أو مسار غير الميفالونات . ^{[ 9 ]} يكون ناتج كل من مسار الميفالونات ومسار MEP هو نفسه، وهو IPP وDMAPP؛ ومع ذلك، فإن التفاعلات الإنزيمية لتحويل أسيتيل-CoA إلى IPP مختلفة تمامًا. يمكن دراسة التفاعل بين المسارين الأيضيين باستخدام نظائر الجلوكوز 13C ^. [ ^{10 ] في} النباتات الراقية، يعمل مسار MEP في البلاستيدات بينما يعمل مسار الميفالونات في السيتوبلازم . ^{[ 9 ]} من أمثلة البكتيريا التي تحتوي على مسار MEP بكتيريا الإشريكية القولونية ومسببات الأمراض مثل المتفطرة السلية .

• صفحة معهد رينسيلار للفنون التطبيقية حول تركيب الكوليسترول (بما في ذلك التنظيم)