سمات معقدة

الصفات المعقدة ، والمعروفة أيضاً بالصفات متعددة الجينات ، هي أنماط ظاهرية تتحدد بتفاعل عوامل وراثية وبيئية متعددة. يتمثل أحد الأهداف الرئيسية لأبحاث علم الوراثة المعاصرة في فهم الآليات الجزيئية التي يؤثر بها التباين الجيني على الصفات المعقدة. ^{[ 1 ] [ 2 ]} تشمل أمثلة الصفات المعقدة لدى البشر: الطول ، والذكاء والوظائف الإدراكية ، ومؤشر كتلة الجسم ، وضغط الدم ، وخطر الإصابة بأمراض معقدة مثل داء السكري ، وأمراض القلب ، ومرض الزهايمر ، والفصام .

تم استكشاف البنية الجينية للصفات المعقدة باستخدام مناهج إحصائية مثل دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) ورسم خرائط المواقع الكمية للصفات (QTL).

عندما أُعيد اكتشاف أعمال مندل حول الوراثة عام 1900، ناقش العلماء ما إذا كانت قوانين مندل قادرة على تفسير التباين المستمر الملحوظ في العديد من الصفات. جادل فريق يُعرف باسم علماء القياسات الحيوية بأن الصفات المستمرة، مثل الطول، قابلة للتوريث إلى حد كبير ، ولكن لا يمكن تفسيرها بتوارث عوامل وراثية مندلية منفردة. حسمت دراسة نشرها رونالد فيشر عام 1919 الجدل إلى حد كبير، إذ أثبتت أن التباين في الصفات المستمرة يمكن تفسيره إذا ساهمت عوامل متعددة من هذا القبيل بشكل تراكمي في كل صفة. ^{[ 1 ]} مع ذلك، ظل عدد الجينات المشاركة في هذه الصفات غير محدد؛ وحتى وقت قريب، كان يُعتقد أن للمواقع الجينية تأثيرات متوسطة، وأن كل موقع يفسر نسبة مئوية معينة من الوراثة. ^{[ 3 ]} بعد اختتام مشروع الجينوم البشري عام 2001، بدا أن تسلسل ورسم خرائط جينية للعديد من الأفراد سيتيح قريبًا فهمًا كاملًا للبنية الجينية للصفات . مع ذلك، لم تُفسر المتغيرات المكتشفة من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) سوى نسبة ضئيلة من الوراثة المتوقعة؛ فعلى سبيل المثال، بينما يُقدر أن الطول وراثي بنسبة 80-90%، لم تُحدد الدراسات المبكرة سوى متغيرات تُفسر 5% فقط من هذه الوراثة. ^{[ 4 ]} وأظهرت أبحاث لاحقة أن معظم الوراثة المفقودة يُمكن تفسيرها بمتغيرات شائعة لم ترصدها دراسات الارتباط على مستوى الجينوم لأن حجم تأثيرها كان أقل من عتبات الدلالة الإحصائية؛ بينما تُفسر نسبة أقل منها بمتغيرات نادرة ذات أحجام تأثير أكبر، على الرغم من أن المتغيرات النادرة تلعب دورًا أكثر هيمنة في بعض الصفات مثل التوحد . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} وعلى الرغم من تحديد العديد من العوامل الوراثية المُشاركة في الصفات المُعقدة، إلا أن تحديد مساهماتها المُحددة في الأنماط الظاهرية - وتحديدًا الآليات الجزيئية التي تعمل من خلالها - لا يزال يُمثل تحديًا كبيرًا. ^{[ 8 ]}

البنية الجينية هي تفسير شامل لجميع العوامل الوراثية التي تؤثر في سمة معقدة، وتُعدّ الركيزة الأساسية لعلم الوراثة الكمية . وباستخدام النماذج الرياضية والتحليلات الإحصائية، مثل دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS)، يستطيع الباحثون تحديد عدد الجينات المؤثرة في سمة ما، بالإضافة إلى مستوى تأثير كل جين عليها. ولا يخلو الأمر من بعض الصعوبة، إذ قد تختلف بنية السمة الواحدة بين مجموعتين منفصلتين من النوع نفسه. ^{[ 16 ]} وقد يعود ذلك إلى اختلاف بيئات المجموعتين. إذ يمكن أن تؤدي البيئات المختلفة إلى تفاعلات متباينة بين الجينات والبيئة، مما يُغير بنية كلتا المجموعتين. ^{[ 23 ]}

مع التزايد السريع في البيانات الجينية المتاحة مؤخرًا، بدأ الباحثون في تحسين فهم البنية الجينية للصفات المعقدة. ومن المفاجآت التي رُصدت أن معظم المواقع الجينية المحددة في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) تقع في مناطق غير مشفرة من الجينوم؛ لذا، فبدلًا من أن تُغير هذه المتغيرات تسلسل البروتينات بشكل مباشر ، يُرجح أنها تؤثر على تنظيم الجينات . ^{[ 24 ]} لفهم التأثيرات الدقيقة لهذه المتغيرات، استُخدمت تقنية رسم خرائط المواقع الكمية للصفات (QTL) لدراسة البيانات من كل خطوة من خطوات تنظيم الجينات؛ فعلى سبيل المثال، يمكن أن يساعد رسم خرائط بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-seq ) في تحديد تأثيرات المتغيرات على مستويات التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ، والتي بدورها تؤثر على عدد البروتينات المترجمة. وقد أظهر تحليل شامل للمواقع الكمية للصفات (QTL) المشاركة في مختلف الخطوات التنظيمية - نشاط المحفز ، ومعدلات النسخ ، ومستويات التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، ومستويات الترجمة ، ومستويات التعبير عن البروتين - أن نسبًا عالية من المواقع الكمية للصفات (QTL) مشتركة، مما يشير إلى أن التنظيم يعمل كسلسلة متتابعة مرتبة، حيث تؤثر المتغيرات على جميع مستويات التنظيم. ^{[ 25 ]} تعمل العديد من هذه المتغيرات عن طريق التأثير على ارتباط عامل النسخ وعمليات أخرى تُغير وظيفة الكروماتين - وهي خطوات تحدث قبل وأثناء نسخ الحمض النووي الريبي. ^{[ 25 ]}

لتحديد العواقب الوظيفية لهذه المتغيرات، ركز الباحثون بشكل كبير على تحديد الجينات والمسارات والعمليات الرئيسية التي تحرك سلوك السمات المعقدة؛ وكان الافتراض الضمني هو أن المتغيرات الأكثر دلالة إحصائية لها التأثير الأكبر على السمات لأنها تعمل من خلال التأثير على هذه المحركات الرئيسية. ^{[ 8 ] [ 26 ]} على سبيل المثال، تفترض إحدى الدراسات وجود جينات محددة لمعدل التفاعل، محورية لوظيفة شبكات تنظيم الجينات . ^{[ 27 ]} وقد حددت دراسات أخرى التأثيرات الوظيفية للجينات والطفرات الرئيسية على الاضطرابات، بما في ذلك التوحد والفصام . ^{[ 7 ] [ 28 ]} ومع ذلك، يجادل تحليل أجراه بويل وآخرون عام 2017 بأنه في حين أن الجينات التي تؤثر بشكل مباشر على السمات المعقدة موجودة بالفعل، فإن الشبكات التنظيمية مترابطة لدرجة أن أي جين معبر عنه يؤثر على وظائف هذه الجينات "الأساسية"؛ وتُسمى هذه الفكرة بفرضية "الجينات الشاملة ". ^{[ ٨ ]} على الرغم من أن لكل من هذه الجينات "الطرفية" تأثيرات طفيفة، إلا أن تأثيرها المُجتمع يتجاوز بكثير مساهمات الجينات الأساسية نفسها. ولدعم فرضية أن الجينات الأساسية تلعب دورًا أقل من المتوقع، يصف الباحثون ثلاث ملاحظات رئيسية: أولًا، أن قابلية التوريث للصفات المعقدة موزعة على نطاق واسع، وغالبًا بشكل موحد، عبر الجينوم؛ ثانيًا، لا يبدو أن التأثيرات الجينية تتوسطها وظيفة خاصة بنوع الخلية؛ ثالثًا، أن الجينات في الفئات الوظيفية ذات الصلة تُساهم بشكل طفيف فقط في قابلية التوريث مقارنةً بالجينات الأخرى. ^{[ ٨ ]} أحد البدائل لفرضية الجينات الشاملة هو فكرة أن الجينات الطرفية لا تعمل عن طريق تغيير الجينات الأساسية، بل عن طريق تغيير الحالات الخلوية، مثل سرعة انقسام الخلايا أو الاستجابة الهرمونية. ^{[ ٢٩ ] [ ٣٠ ]}