سونيتينيب

على غرار سرطان الخلايا الكلوية، لا تستجيب أورام اللحمة المعدية المعوية عمومًا للعلاج الكيميائي أو الإشعاعي التقليدي. كان إيماتينيب أول دواء كيميائي أثبت فعاليته في علاج أورام اللحمة المعدية المعوية النقيلية، ومثّل تطورًا هامًا في علاج هذا المرض النادر والمعقد. مع ذلك، لا يستجيب حوالي 20% من المرضى للإيماتينيب (مقاومة مبكرة أو أولية)، ومن بين المستجيبين مبدئيًا، يُصاب 50% منهم بمقاومة ثانوية للإيماتينيب وتفاقم المرض خلال عامين. قبل ظهور السونيتينيب، لم يكن أمام المرضى أي خيار علاجي بعد أن يصبحوا مقاومين للإيماتينيب. ^{[ 6 ]}

يُوفر دواء سونيتينيب للمرضى المصابين بأورام اللحمة المعدية المعوية المقاومة للإيماتينيب خيارًا علاجيًا جديدًا لوقف تطور المرض، بل وفي بعض الحالات، عكس مساره. وقد تجلى ذلك في تجربة سريرية واسعة النطاق من المرحلة الثالثة، حيث عُولج المرضى الذين لم يستجيبوا لعلاج الإيماتينيب (بسبب المقاومة الأولية أو الثانوية أو عدم التحمل) بطريقة عشوائية ومُعمّاة إما بدواء سونيتينيب أو بدواء وهمي. ^{[ 6 ]}

تم الكشف عن نتائج الدراسة مبكرًا - عند التحليل المرحلي الأول - نظرًا للفائدة الواضحة التي ظهرت لدواء سونيتينيب. عُرض على المرضى الذين كانوا يتلقون دواءً وهميًا التحول إلى سونيتينيب في ذلك الوقت. في نقطة النهاية الأولية للدراسة، كان متوسط ​​الوقت اللازم لتطور الورم (TTP) أطول بأكثر من أربعة أضعاف مع سونيتينيب (27 أسبوعًا) مقارنةً بالدواء الوهمي (ستة أسابيع، P < 0.0001)، وذلك بناءً على تقييم إشعاعي مستقل. وظلت فائدة سونيتينيب ذات دلالة إحصائية عند تصنيفها وفقًا للعديد من المتغيرات الأساسية المحددة مسبقًا. ^{[ 6 ]}

من بين النتائج الثانوية ، كان الفرق في البقاء على قيد الحياة الخالي من التطور (PFS) مماثلاً للفرق في الوقت حتى تطور المرض (24 أسبوعًا مقابل ستة أسابيع، P < 0.0001). أظهر 7% من المرضى الذين تلقوا السونيتينيب انكماشًا ملحوظًا في الورم ( استجابة موضوعية ) مقارنةً بـ 0% من المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي ( P = 0.006). كما شهد 58% من المرضى الذين تلقوا السونيتينيب استقرارًا في حالتهم المرضية مقابل 48% من المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي. بلغ متوسط ​​الوقت اللازم للاستجابة للسونيتينيب 10.4 أسابيع. ^{[ 6 ]} قلل السونيتينيب من الخطر النسبي لتطور المرض أو الوفاة بنسبة 67%، ومن خطر الوفاة وحدها بنسبة 51%. قد يكون الفرق في فائدة البقاء على قيد الحياة أقل وضوحًا نظرًا لأن المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي تحولوا إلى السونيتينيب عند تطور المرض، واستجاب معظم هؤلاء المرضى لاحقًا للسونيتينيب. ^{[ 6 ]}

كان دواء سونيتينيب جيد التحمل نسبيًا. عانى حوالي 83% من المرضى الذين تناولوا سونيتينيب من آثار جانبية مرتبطة بالعلاج ، بغض النظر عن شدتها، وكذلك 59% من المرضى الذين تناولوا الدواء الوهمي. وسُجّلت آثار جانبية خطيرة لدى 20% من مرضى سونيتينيب و5% من مرضى الدواء الوهمي. وكانت الآثار الجانبية بشكل عام متوسطة الشدة، ويمكن السيطرة عليها بسهولة عن طريق خفض الجرعة أو إيقافها مؤقتًا أو علاج آخر. وتوقف 9% من مرضى سونيتينيب و8% من مرضى الدواء الوهمي عن العلاج بسبب آثار جانبية. ^{[ 6 ]}

يُعدّ التعب أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا المرتبطة بعلاج السونيتينيب. في هذه الدراسة، أبلغ 34% من المرضى الذين تناولوا السونيتينيب عن شعورهم بالتعب، مقارنةً بـ 22% ممن تناولوا الدواء الوهمي. وكان معدل الإصابة بالتعب الشديد (الدرجة 3) متقاربًا بين المجموعتين، ولم تُسجّل أي حالة تعب من الدرجة 4. ^{[ 6 ]}

يجري دراسة دواء سونيتينيب لعلاج الورم السحائي ، المرتبط بالورم الليفي العصبي . ^{[ 7 ]}

اعتبارًا من عام 2024ويجري دراسة دواء سونيتينيب لعلاج الأورام الليفية العدوانية (الأورام الليفية). ^{[ 8 ]}

في نوفمبر 2010، تمت الموافقة على استخدام السونيتينيب في الاتحاد الأوروبي لعلاج أورام الغدد الصماء العصبية البنكرياسية غير القابلة للاستئصال أو المنتشرة، جيدة التمايز ، والتي تتطور لدى البالغين. ^{[ 9 ]} وفي مايو 2011، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام السونيتينيب لعلاج الأشخاص المصابين بأورام سرطانية غدية صماء عصبية متقدمة في البنكرياس، والتي لا يمكن استئصالها جراحياً، أو التي انتشرت إلى أجزاء أخرى من الجسم ( نقائل ). ^{[ 10 ]}

تمت الموافقة على استخدام السونيتينيب لعلاج سرطان الخلايا الكلوية النقيلي. ويُعرف سرطان الخلايا الكلوية عمومًا بمقاومته للعلاج الكيميائي أو الإشعاعي. قبل ظهور مثبطات التيروزين كيناز، كان العلاج الوحيد المتاح للمرض النقيلي هو السيتوكينات إنترفيرون ألفا (IFNα) أو إنترلوكين-2. إلا أن هذه العوامل أظهرت معدلات فعالية منخفضة (5-20%). ^{[ 11 ]}

في دراسة من المرحلة الثالثة، كان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض أطول بشكل ملحوظ في مجموعة السونيتينيب (11 شهرًا) مقارنةً بمجموعة الإنترفيرون ألفا (5 أشهر)، بنسبة خطر بلغت 0.42. ^{[ 2 ] [ 11 ]} في النتائج الثانوية، لوحظ انكماش ملحوظ في حجم الورم لدى 28% من المرضى الذين تلقوا السونيتينيب مقارنةً بـ 5% فقط مع الإنترفيرون ألفا. كما تمتع المرضى الذين تلقوا السونيتينيب بجودة حياة أفضل من أولئك الذين تلقوا الإنترفيرون ألفا. وأظهر تحديث في عام 2008 أن النتيجة الأولية المتمثلة في متوسط ​​البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض (PFS) ظلت متفوقة مع السونيتينيب: 11 شهرًا مقابل 5 أشهر للإنترفيرون ألفا، P < 0.000001. كما ظل معدل الاستجابة الموضوعية متفوقًا أيضًا: 39-47% للسونيتينيب مقابل 8-12% للإنترفيرون ألفا، P < 0.000001. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

أظهر علاج السونيتينيب اتجاهاً نحو زيادة طفيفة في معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام، على الرغم من أن هذا لم يكن ذا دلالة إحصائية.

• كان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الإجمالي 26 شهرًا مع السونيتينيب مقابل 22 شهرًا للإنترفيرون ألفا بغض النظر عن التصنيف ( تتراوح قيمة P من 0.051 إلى 0.0132، اعتمادًا على التحليل الإحصائي).
• يشمل التحليل الأول 25 مريضًا تم اختيارهم عشوائيًا في البداية لتلقي علاج IFNα ثم تحولوا إلى علاج sunitinib، مما قد يكون قد أثر على النتائج؛ في تحليل استكشافي استبعد هؤلاء المرضى، أصبح الفرق أكثر قوة: 26 مقابل 20 شهرًا، P = 0.0081.
• سُمح للمرضى المشاركين في الدراسة بتلقي علاجات أخرى بعد تفاقم حالتهم أثناء العلاج المُقدّم في الدراسة. ولتحليل الفرق بين الدواءين تحليلاً دقيقاً، اقتصر التحليل على المرضى الذين لم يتلقوا أي علاج بعد انتهاء الدراسة. أظهر هذا التحليل تفوقاً ملحوظاً للسونيتينيب: ٢٨ شهراً مقابل ١٤ شهراً للإنترفيرون ألفا، (قيمة P = ٠.٠٠٣٣). إلا أن عدد المرضى في هذا التحليل كان قليلاً، ما لا يعكس الممارسة السريرية الفعلية، وبالتالي فهو غير ذي دلالة.

وُجد أن ارتفاع ضغط الدم مؤشر حيوي لفعالية العلاج لدى مرضى سرطان الخلايا الكلوية النقيلي الذين عولجوا بدواء سونيتينيب. ^{[ 14 ]} وقد حقق المرضى المصابون بسرطان الخلايا الكلوية النقيلي والذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الناجم عن دواء سونيتينيب نتائج أفضل من أولئك الذين لا يعانون من ارتفاع ضغط الدم الناجم عن العلاج.

يُسوّق دواء سونيتينيب من قِبل شركة فايزر تحت اسم سوتينت، وكان خاضعًا لبراءات اختراع وحقوق حصرية في السوق ككيان كيميائي جديد حتى 15 فبراير 2021. ^{[ 23 ] [ 24 ]} وقد ذُكر سوتينت في الأخبار المالية كمصدر محتمل للدخل لتعويض العائدات المفقودة من دواء ليبيتور بعد انتهاء صلاحية براءة اختراع الأخير في نوفمبر 2011. ^{[ 25 ] [ 26 ]} يُعد سوتينت من أغلى الأدوية المتوفرة في السوق. وقد انتقد الأطباء والمقالات الافتتاحية ارتفاع تكلفة هذا الدواء الذي لا يعالج السرطان، بل يُطيل العمر فقط.

يجري حاليًا تقييم فعالية السونيتينيب في مجموعة واسعة من الأورام الصلبة، بما في ذلك سرطانات الثدي والرئة والغدة الدرقية والقولون والمستقيم. وقد أظهرت الدراسات الأولية فعاليته كعلاج وحيد في عدد من المجالات المختلفة. يعمل السونيتينيب على تثبيط نشاط التيروزين كيناز لـ KIT و PDGFR و VEGFR2 وغيرها من التيروزين كيناز المشاركة في تطور الأورام.

• أظهرت دراسة من المرحلة الثانية أجريت على مرضى سبق علاجهم من سرطان الثدي النقيلي أن دواء سونيتينيب "له فعالية كبيرة كعلاج وحيد". ^{[ 32 ]}
• وجدت دراسة المرحلة الثانية لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المقاوم للعلاج أن "سونيتينيب لديه نشاط مثير كعامل وحيد في المرضى الذين سبق علاجهم والذين يعانون من سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتكرر والمتقدم، بمستوى نشاط مماثل للعوامل المعتمدة حاليًا." ^{[ 33 ]}
• في دراسة من المرحلة الثانية على مرضى مصابين بأورام الغدد الصماء العصبية غير القابلة للاستئصال ، استجاب 91% من المرضى لعقار سونيتينيب (9% استجابة جزئية + 82% استقرار المرض). ^{[ 34 ]}
• وُجد أن السونيتينيب يحمي خلايا سرطان الثدي JIMT-1 من السمية الخلوية التي تتوسطها الخلايا القاتلة الطبيعية، والتي يُزعم أنها تثبط الاستجابة المناعية المضادة للسرطان. إذا ما تم استخدام السونيتينيب بالتزامن مع العلاجات المناعية المضادة للسرطان، فقد يلزم أخذ هذه النتيجة في الاعتبار. ^{[ 35 ]}

استُخدم السونيتينيب لعلاج سرطان الدم لدى باحث في جامعة واشنطن في سانت لويس، والذي أصيب هو نفسه بالمرض. استخدم فريقه التسلسل الجيني ولاحظوا أن جين FLT3 كان مفرط النشاط في خلايا سرطان الدم لديه، فاستخدموا السونيتينيب كعلاج. ^{[ 36 ]}

بين أبريل 2009 ومايو 2011، أبلغت شركة فايزر عن تجارب سريرية غير ناجحة في المراحل المتأخرة لعلاج سرطان الثدي، وسرطان القولون والمستقيم النقيلي، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم، وسرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني. ^{[ 37 ]}