مستقبلات تول-لايك 5

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

مستقبل تول-لايك 5 ، المعروف أيضًا باسم TLR5 ، هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين TLR5 . [ 5 ] وهو عضو في عائلة مستقبلات تول-لايك (TLR). من المعروف أن TLR5 يتعرف على الفلاجيلين البكتيري من البكتيريا الغازية المتحركة. [ 6 ] وقد ثبت تورطه في ظهور العديد من الأمراض، بما في ذلك داء الأمعاء الالتهابي، وذلك بسبب التعبير العالي عن TLR في الخلايا المتغصنة في الصفيحة المخصوصة للأمعاء. [ 7 ] [ 8 ] كما أظهرت دراسات حديثة أن خلل وظيفة TLR5 يرتبط على الأرجح بالتهاب المفاصل الروماتويدي، [ 9 ] [ 10 ] وتكوين الخلايا الآكلة للعظم، وفقدان العظام. [ 11 ] ويرتبط خلل وظيفة TLR5 بظهور سرطانات المعدة وعنق الرحم وبطانة الرحم والمبيض . [ 12 ] [ 13 ]

وظيفة

تؤدي عائلة مستقبلات تول لايك (TLR) دورًا أساسيًا في التعرف على مسببات الأمراض وتفعيل المناعة الفطرية . تتميز مستقبلات تول لايك بحفظها العالي من ذبابة الفاكهة إلى الإنسان، وتتشابه في بنيتها ووظائفها. تتعرف هذه المستقبلات على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) التي تُعبر عنها العوامل المعدية، وتُحفز إنتاج السيتوكينات الضرورية لتطوير مناعة فعالة. تُظهر مستقبلات تول لايك المختلفة أنماط تعبير مختلفة. يُعبر عن مستقبل تول لايك 5 (TLR5) على كل من الخلايا المناعية وغير المناعية. [ 14 ] يتعرف مستقبل تول لايك 5 على الفلاجيلين البكتيري ، وهو مكون رئيسي للأسواط البكتيرية وعامل ضراوة. يُحفز تنشيط هذا المستقبل العامل النووي NF-κB ويُحفز إنتاج عامل نخر الورم ألفا . [ 15 ]

يتعرف مستقبل TLR5 على الفلاجيلين البكتيري، [ 16 ] وهو البروتين المكون للأسواط البكتيرية وعامل ضراوة. يوجد الفلاجيلين على جميع البكتيريا المتحركة تقريبًا، ويحتوي على مناطق محفوظة للغاية بين جميع أنواع البكتيريا، مما يسهل تعرف مستقبل مشفر جينيًا مثل TLR5 عليه. يؤدي تنشيط هذا المستقبل إلى تحفيز العامل النووي NF-κB وإنتاج عامل نخر الورم ألفا . [ 17 ] مع ذلك، اكتسبت بعض أسواط البروتيوبكتيريا طفرات تمنع تعرف TLR5 عليها. [ 18 ]

مسار الإشارات والتنظيم

تُحفَّز سلسلة إشارات TLR5 عادةً بارتباط السوط البكتيري بـ TLR5 على سطح الخلية. يُحفِّز ارتباط السوط تكوين ثنائي TLR5، الذي بدوره يستقطب MyD88 وMal/TIRAP. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] يؤدي استقطاب MyD88 إلى تنشيط لاحق لـ IRAK4 و IRAK1 و TRAF6 ، وفي النهاية كينازات IκB. [ 22 ] [ 23 ] يُساهم تنشيط كينازات IκB في التموضع النووي لـ NF-κB (وهو سيتوكين مُحفِّز للالتهاب). يُحفِّز NF-κB التعبير عن العديد من الجينات اللاحقة، مما يُطلق مسار الالتهاب الكلاسيكي. ينتج عن تفاعل TLR5/السوط استجابات مختلفة في أنواع الخلايا المختلفة. في الخلايا الظهارية، يُحفِّز ارتباط السوط بـ TLR5 إنتاج IL8 . في الخلايا الوحيدة والخلايا المتغصنة البشرية، يؤدي هذا التفاعل إلى إفراز السيتوكينات الالتهابية مثل TNF . [ 6 ]

حددت دراسة حديثة بروتين الكافولين-1 كمنظم محتمل لتعبير TLR5. [ 24 ] وعلى عكس انخفاض مستوى TLR4 في الخلايا الهرمة، يظل تعبير TLR5 مستقرًا نسبيًا خلال عملية الشيخوخة، وهو ما يرتبط بارتفاع مستوى الكافولين-1 في الخلايا الهرمة. وأظهرت بيانات من فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى الكافولين-1 أن تعبير TLR5 ينخفض ​​بشكل ملحوظ في غياب تعبير الكافولين-1 في الخلايا الهرمة. [ 24 ] ويُفترض أن الكافولين-1 يتفاعل مباشرة مع TLR5 لتثبيته، وبالتالي يزيد من مستواه.

الأهمية السريرية

مرض التهاب الأمعاء

قد يلعب مستقبل TLR5 دورًا في داء الأمعاء الالتهابي (IBD)، إذ يُعدّ التعبير عن TLR5 على الخلايا الظهارية المعوية (IEC) مهمًا للحفاظ على تركيبة الميكروبات المعوية. [ 25 ] بالإضافة إلى ذلك، تُصاب الفئران التي تعاني من نقص TLR5 بالتهاب القولون التلقائي [ 26 ] ومتلازمة التمثيل الغذائي، وهما حالتان مرتبطتان بتغيرات في الميكروبات المعوية. [ 27 ] وقد وُجدت مستويات منخفضة إحصائيًا من التعبير عن TLR5 لدى المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي (UC) المتوسط ​​إلى الشديد. وفي هؤلاء المرضى، وُجدت مستويات منخفضة من mRNA الخاص بـ TLR5، إلى جانب انخفاض التفاعل المناعي لـ TLR5 في الغشاء المخاطي الملتهب لمرضى التهاب القولون التقرحي. [ 7 ]

تكوين الخلايا الآكلة للعظم وفقدان العظام

يُحفز الالتهاب فقدان العظام وتكوين الخلايا الآكلة للعظام في الأمراض المعدية والمناعية الذاتية. [ 11 ] وقد حددت دراسة حديثة مستقبل TLR5 كوسيط جديد في عملية فقدان العظام وتكوين الخلايا الآكلة للعظام الناجم عن الالتهاب. يتواجد الفلاجيلين ، وهو ربيطة مُنشطة لمستقبل TLR5، في السائل الزلالي لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي . يؤدي تنشيط مستقبل TLR5 لدى هؤلاء المرضى إلى تنشيط لاحق لمُنشط مستقبلات عامل نخر الورم بيتا (RANKL). يؤدي تنشيط RANKL إلى زيادة التعبير عن جينات الخلايا الآكلة للعظام. ينتج عن تنشيط هذه الجينات تكوين قوي للخلايا الآكلة للعظام وفقدان العظام. [ 11 ] هذه العملية غائبة في نموذج الفئران المُعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى مستقبل TLR5. [ 11 ]

سرطان

المعدة

من المعروف أن الالتهاب المزمن في الجهاز الهضمي يزيد من خطر الإصابة بسرطان المعدة، وتُعدّ جرثومة الملوية البوابية (H. pylori) من أكثر مسببات العدوى شيوعًا. [ 12 ] يُعدّ مستقبل TLR5 عاملًا أساسيًا في تحفيز الاستجابة الالتهابية لعدوى الملوية البوابية . أثناء العدوى، يتطلب تنشيط السيتوكينات الالتهابية، مثل NF-κB ، التعبير عن مستقبلات TLR5 و TLR2 وربطها . [ 28 ] مع ذلك، فإن تفاعل TLR5 مع الملوية البوابية يُحفّز تنشيطًا ضعيفًا لمستقبل TLR5. يُعتقد أيضًا أن الاستجابة الالتهابية التي يُحفّزها TLR5 أثناء الإصابة بالملوية البوابية قد تكون مستقلة عن الفلاجيلين . يشير هذا إلى أن عاملًا غير معروف في الملوية البوابية مسؤول عن هذه الاستجابة. [ 12 ] بالإضافة إلى تحفيز الالتهاب، ثبت أيضًا أن TLR5 يُعزز تكاثر خلايا سرطان المعدة عبر مسار يعتمد على ERK . [ 29 ] يدعم ذلك ارتفاع مستوى التعبير عن TLR5 من الغشاء المخاطي الطبيعي للمعدة إلى خلايا سرطان المعدة. [ 30 ]

عنق الرحم

يُعتقد أن مستقبل TLR5 قد يكون له دور في الالتهاب الناجم عن فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) وما يتبعه من تكوّن أورام عنق الرحم. [ 13 ] يغيب مستقبل TLR5 عادةً عن ظهارة عنق الرحم الحرشفية الطبيعية. مع ذلك، لوحظ ارتفاع تدريجي في مستوى تعبير مستقبل TLR5 في حالات خلل التنسج الظهاري لعنق الرحم منخفض الدرجة (CIN)، وخلل التنسج الظهاري لعنق الرحم عالي الدرجة، وسرطان عنق الرحم الغازي . [ 31 ] إلا أن الآلية الدقيقة للتفاعل بين مستقبل TLR5 وفيروس الورم الحليمي البشري (HPV) لا تزال غير معروفة.

المبيض

أُفيد بأن التعبير عن TLR5 يُرصد في كل من ظهارة المبيض وخطوط خلايا سرطان المبيض ، ولكنه غير موجود في نسيج المبيض الضام، مما يشير إلى دور محتمل لـ TLR5 في بدء سرطان المبيض الناجم عن الالتهاب. [ 32 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000187554 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000079164 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ روك، ف. ل.، هارديمان، ج.، تيمانس، ج. س.، كاستيلين، ر. أ.، بازان، ج. ف. (يناير 1998). "عائلة من المستقبلات البشرية ذات صلة بنيوية بمستقبل تول في ذبابة الفاكهة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (2): 588-593 . Bibcode : 1998PNAS...95..588R . doi : 10.1073/pnas.95.2.588 . PMC 18464. PMID 9435236 .  
  6. 1 2 مياو إي إيه، أندرسن-نيسن إي، وارين إس إي، أديريم إيه (سبتمبر 2007). "TLR5 وIpaf: مستشعران مزدوجان للفلاجيلين البكتيري في الجهاز المناعي الفطري". ندوات في علم المناعة المرضية . 29 (3): 275-288 . doi : 10.1007/s00281-007-0078-z . PMID 17690885. S2CID 21209470 .  
  7. 1 2 ستانيسلافوفسكي م، ويرزبيكي ب م، جولاب أ، أدريتش ك، كارتانوفيتش د، ويبيتش ج، وآخرون . (أكتوبر 2009). "انخفاض التعبير عن مستقبلات تول-5 (TLR-5) في الغشاء المخاطي لمرضى التهاب القولون التقرحي". مجلة علم وظائف الأعضاء وعلم الأدوية . 60 (ملحق 4): 71-75 . PMID 20083854 .  
  8. ↑ ناغاي واي، تاكاتسو كيه (10 مارس 2014). "الفصل 26 - دور الجهاز المناعي في الالتهاب المرتبط بالسمنة ومقاومة الأنسولين". في واتسون آر آر (محرر). التغذية في الوقاية من السمنة البطنية وعلاجها . الصفحات 281-293 . doi : 10.1016/B978-0-12-407869-7.00026-X . ISBN  978-0-12-407869-7.
  9. ↑ كيم إس جيه، تشين زد، تشامبرلين إن دي، إساني إيه بي، فولين إم في، أمين إم إيه، وآخرون . (أكتوبر 2014). "يعزز ارتباط TLR5 ارتشاح الخلايا النخاعية وتمايزها إلى خلايا عظمية ناضجة في التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل التجريبي" . مجلة علم المناعة . 193 (8). بالتيمور، ماريلاند: 3902-13 . doi : 10.4049/jimmunol.1302998 . PMC 4185216. PMID 25200955 .   
  10. ↑ بدر، م. ت.، وهاكر، ج. (2019). "تحليل تلوي لبيانات التعبير الجيني يكشف عن بصمات جينية ومسارات جديدة مشتركة بين السل والتهاب المفاصل الروماتويدي" . PLOS ONE . 14 (3) e0213470. Bibcode : 2019PLoSO..1413470B . doi : 10.1371/journal.pone.0213470 . PMC 6405138. PMID 30845171 .  
  11. 1 2 3 4 قاسم أ، هينينغ ب، كيندلوند ب، ليندهولم س، ليرنر يو إتش (نوفمبر 2015). "TLR5، وسيط جديد لتكوين الخلايا العظمية الناقضة وفقدان العظام الناجم عن المناعة الفطرية" . مجلة FASEB . 29 (11): 4449-60 . doi : 10.1096/fj.15-272559 . PMID 26207027 . 
  12. 1 2 3 كاستانيو-رودريغيز ن، كاكووش ن.و، ميتشل هـ.م (2014-01-01). "مستقبلات التعرف على الأنماط وسرطان المعدة" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 5 : 336. doi : 10.3389/fimmu.2014.00336 . PMC 4105827. PMID 25101079 .  
  13. 1 2 حسين زاده ن، دافنبورت إس إم (نوفمبر 2014). "دور مستقبلات تول في سرطانات عنق الرحم وبطانة الرحم والمبيض: مراجعة". طب الأورام النسائية . 135 (2): 359-63 . doi : 10.1016/j.ygyno.2014.08.013 . PMID 25135000 . 
  14. ↑ شارما ن، أخادي أ.س، قادري أ (أبريل 2013). "يُثبِّط سفينغوزين-1-فوسفات إفراز CXCL8 المُحفَّز بواسطة مستقبلات TLR من الخلايا التائية البشرية" . مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 93 (4): 521-528 . doi : 10.1189/jlb.0712328 . PMID 23345392 . 
  15. ↑ "Entrez Gene: TLR5 مستقبل شبيه بـ toll 5" .
  16. ↑ هاياشي ف، سميث ك د، أوزينسكي أ، هاون ت ر، يي إي سي، غودليت د ر، وآخرون (أبريل 2001) . "الاستجابة المناعية الفطرية للفلاجيلين البكتيري تتوسطها مستقبلات تول-لايك 5". نيتشر . 410 (6832): 1099-1103 . Bibcode : 2001Natur.410.1099H . doi : 10.1038/35074106 . PMID 11323673. S2CID 4422702 .   
  17. ↑ سميث ك.د.، أندرسن-نيسن إ.، هاياشي ف.، ستروب ك.، بيرغمان م.أ.، باريت س.ل.، وآخرون . (ديسمبر 2003). "يتعرف مستقبل تول-لايك 5 على موقع محفوظ على الفلاجيلين ضروري لتكوين الخيوط الأولية وحركة البكتيريا". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 4 (12): 1247-1253 . doi : 10.1038/ni1011 . PMID 14625549. S2CID 6157006 .   
  18. ↑ أندرسن-نيسن إي، سميث كيه دي، ستروب كيه إل، باريت إس إل، كوكسون بي تي، لوغان إس إم، وآخرون . (يونيو 2005). "تهرب البكتيريا السوطية من مستقبل تول-5" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 (26): 9247-52 . Bibcode : 2005PNAS..102.9247A . doi : 10.1073 / pnas.0502040102 . PMC 1166605. PMID 15956202 .   
  19. ↑ جيرتز إيه تي، نافاس تي إيه، ليونز إس، جودوفسكي بي جيه، مادارا جيه إل (أغسطس 2001). "أحدث ما توصل إليه العلم: الفلاجيلين البكتيري يُفعّل مستقبل TLR5 المُعبَّر عنه على السطح القاعدي الجانبي لتحفيز التعبير الجيني الالتهابي في الخلايا الظهارية" . مجلة علم المناعة . 167 (4): 1882-1885 . doi : 10.4049/jimmunol.167.4.1882 . PMID 11489966. S2CID 23844864 .  
  20. ↑ تشوي واي جيه، جونغ جيه، تشونغ إتش كيه، إم إي، ري إس إتش (يناير 2013). "ينظم PTEN الالتهاب المعوي الناجم عن TLR5 عن طريق التحكم في تجنيد Mal/TIRAP" . مجلة FASEB . 27 (1): 243-254 . doi : 10.1096/fj.12-217596 . PMC 3528317. PMID 23038756 .  
  21. ↑ ري إس إتش، كيم إتش، موير إم بي ، بوثولاكيس سي (يوليو 2006). "دور MyD88 في تنشيط فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز عن طريق ارتباط الفلاجيلين/مستقبل تول-5 في خلايا الظهارة القولونية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (27): 18560-8 . doi : 10.1074/jbc.M513861200 . PMID 16644730 . 
  22. ↑ غودا ج، ماتسومورا ت، إينوي ج (سبتمبر 2004). "أحدث ما توصل إليه العلم: يُعد العامل المرتبط بمستقبل عامل نخر الورم (TRAF) 6 ضروريًا لمسار الإشارات المعتمد على MyD88، ولكنه ليس ضروريًا لمسار الإشارات المعتمد على TRIF (المحفز لإنترفيرون بيتا) الذي يحتوي على نطاق مستقبل تول/إنترلوكين-1 في إشارات مستقبلات تول" . مجلة علم المناعة . 173 (5): 2913-2917 . doi : 10.4049/jimmunol.173.5.2913 . PMID 15322147 . 
  23. ↑ مورز، م. أ.، لي، ل.، ميزل، س. ب. (يوليو 2001). "تنشيط كيناز مستقبل الإنترلوكين-1 المرتبط بواسطة الفلاجيلين سالب الغرام" . العدوى والمناعة . 69 (7): 4424-4429 . doi : 10.1128/IAI.69.7.4424-4429.2001 . PMC 98515. PMID 11401982 .  
  24. ليم جيه إس، نغوين كيه سي، هان جيه إم، جانغ آي إس، فابيان سي، تشو كيه إيه (ديسمبر 2015). " التنظيم المباشر لتعبير TLR5 بواسطة الكافولين-1" . الجزيئات والخلايا . 38 (12): 1111-1117 . doi : 10.14348/molcells.2015.0213 . PMC 4697003. PMID 26615831 .  
  25. ↑ لو ي، لي إكس، ليو إس، تشانغ واي، تشانغ دي (30 يناير 2018). "مستقبلات تول-لايك ومرض التهاب الأمعاء" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 (72): 72. doi : 10.3389/fimmu.2018.00072 . PMC 5797585. PMID 29441063 .  
  26. ↑ سينغ ف، يوه ب س، كارفاليو ف، جيرتز أ ت، فيجاي كومار م (يوليو 2015). "ميل الفئران التي تعاني من نقص في مستقبلات TLR5 للإصابة بالتهاب القولون يعتمد على الميكروبات المعوية" . ميكروبات الأمعاء . 6 (4): 279-283 . doi : 10.1080/19490976.2015.1060390 . PMC 4615783. PMID 26067589 .  
  27. ↑ فيجاي-كومار م، أيتكن ج.د، كارفاليو ف.أ، كوليندر ت.س، موانجي س، سرينيفاسان س، وآخرون . (أبريل 2010). "متلازمة التمثيل الغذائي وتغير الميكروبات المعوية في الفئران التي تفتقر إلى مستقبل تول-5" . مجلة ساينس . 328 (5975): 228-231 . Bibcode : 2010Sci...328..228V . doi : 10.1126/science.1179721 . PMC 4714868. PMID 20203013 .   
  28. ↑ سميث إم إف، ميتشل إيه، لي جي، دينغ إس، فيتزموريس إيه إم، رايان كيه، وآخرون . (أغسطس 2003). "يُعدّ كلٌّ من مستقبلات تول-لايك 2 (TLR) ومستقبلات تول-لايك 5 (TLR5)، وليس مستقبلات تول-لايك 4 (TLR4)، ضروريين لتنشيط عامل النسخ النووي كابا بي (NF-κB) وتعبير الكيموكينات بواسطة الخلايا الظهارية، وذلك بفعل جرثومة الملوية البوابية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (35): 32552-32560 . doi : 10.1074/jbc.M305536200 . PMID 12807870 .  
  29. ↑ سونغ إي جيه، كانغ إم جيه، كيم واي إس، كيم إس إم، لي إس إي، كيم سي إتش، وآخرون . (يوليو 2011). "الفلاجيلين يعزز تكاثر خلايا سرطان المعدة عبر مستقبل تول-لايك 5" . المجلة الدولية للطب الجزيئي . 28 (1): 115-119 . doi : 10.3892/ijmm.2011.656 . PMID 21455558 .  
  30. ↑ بيمينتل-نونيس، ب.، أفونسو، ل.، لوبيز، ب.، رونكون-ألبوكيرك، ر.، غونسالفيس، ن.، هنريكي، ر.، وآخرون . (سبتمبر 2011). "زيادة التعبير عن مستقبلات تول-لايك (TLR) 2 و4 و5 في خلل التنسج المعدي". أبحاث علم الأمراض والأورام . 17 (3): 677-83 . doi : 10.1007/s12253-011-9368-9 . PMID 21455638. S2CID 762206 .   
  31. ↑ لي جيه دبليو، تشوي جيه جيه، سيو إي إس، كيم إم جيه، كيم دبليو واي، تشوي سي إتش، وآخرون . (نوفمبر 2007). "زيادة التعبير عن مستقبلات تول-لايك 9 في أورام عنق الرحم". التسرطن الجزيئي . 46 (11): 941-947 . doi : 10.1002/mc.20325 . PMID 17440926. S2CID 29324508 .   
  32. ↑ تشو م، ماكفارلاند-مانشيني م م، فونك ه م، حسين زاده ن، مونجد ت، درو أ ف (سبتمبر 2009). " تعبير مستقبلات تول في المبيض الطبيعي وأورام المبيض" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 58 (9): 1375-1385 . doi : 10.1007 / s00262-008-0650-y . PMC 11030589. PMID 19184006. S2CID 23677988 .   

للمزيد من القراءة

  • هاياشي إف، سميث كيه دي، أوزينسكي إيه، هاون تي آر، يي إي سي، غودليت دي آر، وآخرون (أبريل 2001) .  "الاستجابة المناعية الفطرية للفلاجيلين البكتيري تتوسطها مستقبلات تول-لايك 5". نيتشر . 410 (6832): 1099-1103 . Bibcode : 2001Natur.410.1099H . doi : 10.1038/35074106 . PMID 11323673. S2CID 4422702 .  
  • ليان إي، إنغالز آر آر (يناير 2002). "مستقبلات شبيهة بتول". طب العناية المركزة . 30 (1 ملحق): S1-11. doi : 10.1097/00003246-200201001-00001 . PMID 11782555 .