مستقبلات تول-لايك 4

📅 آخر تحديث: ١٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ مستقبل تول-لايك 4 (TLR4)، المعروف أيضاً باسم CD284 ( مجموعة التمايز 284)، مُنشطاً رئيسياً للاستجابة المناعية الفطرية ، ويلعب دوراً محورياً في مكافحة العدوى البكتيرية. وهو بروتين غشائي يبلغ وزنه الجزيئي حوالي 95 كيلو دالتون ، ويتم ترميزه بواسطة جين TLR4 .

ينتمي مستقبل TLR4 إلى عائلة مستقبلات تول-لايك، وهي عائلة تمثل مستقبلات التعرف على الأنماط (PRR)، التي سُميت بهذا الاسم لقدرتها على التعرف على المكونات المحفوظة تطوريًا للكائنات الدقيقة (البكتيريا والفيروسات والفطريات والطفيليات) والتي تُسمى الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs). ويؤدي التعرف على نمط جزيئي مرتبط بمسببات الأمراض بواسطة مستقبل التعرف على الأنماط إلى تنشيط سريع للمناعة الفطرية الضرورية لمكافحة الأمراض المعدية. [ 5 ]

يُعبَّر عن مستقبل TLR4 في الخلايا المناعية، وخاصةً الخلايا النخاعية ، بما في ذلك الخلايا الوحيدة، والبلعميات، والخلايا المتغصنة. [ 5 ] كما يُعبَّر عنه بمستويات أقل في بعض الخلايا غير المناعية، بما في ذلك الخلايا الظهارية، والخلايا البطانية، وخلايا المشيمة، وخلايا بيتا في جزر لانغرهانس. تُعبِّر معظم الخلايا النخاعية أيضًا عن كميات كبيرة من CD14 المرتبط بالغشاء البلازمي ، مما يُسهِّل تنشيط TLR4 بواسطة الليبوبوليسكاريد (LPS) ويتحكم في عملية استدخال TLR4 المُنشَّط بواسطة LPS، وهي عملية مهمة لإشارات المستقبل وتحلله. [ 6 ] [ 7 ]

الليبوبوليسكاريدات (LPS) هي الروابط الرئيسية لمستقبل TLR4 ، وهي المكونات الأساسية للغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الغرام وبعض البكتيريا موجبة الغرام . ويمكن أيضًا تنشيط TLR4 بواسطة مركبات داخلية تُسمى الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر ( DAMPs )، بما في ذلك بروتين صندوق المجموعة عالي الحركة 1 ( HMGB1 )، وبروتينات S100 ، والهيستونات . تُفرز هذه المركبات أثناء إصابة الأنسجة ومن قِبَل الخلايا الميتة أو النخرية. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

وظيفة

كانت الوظيفة الأولى الموصوفة لمستقبل TLR4 هي التعرف على الجزيئات الخارجية من مسببات الأمراض (PAMPs)، وخاصة جزيئات LPS من البكتيريا سالبة الغرام. [ 13 ] وبصفته مستقبلًا للتعرف على الأنماط ، يلعب TLR4 دورًا أساسيًا في التعرف على مسببات الأمراض وتفعيل المناعة الفطرية التي تُعد خط الدفاع الأول ضد الكائنات الدقيقة الغازية. أثناء العدوى، يستجيب TLR4 لجزيئات LPS الموجودة في الأنسجة ومجرى الدم، ويُحفز تفاعلات التهابية تُسهل القضاء على البكتيريا الغازية. [ 13 ]

يشارك مستقبل TLR4 أيضًا في التعرف على جزيئات DAMP الداخلية، مما يؤدي إلى نتائج إشارات مختلفة عن تلك التي تنتجها جزيئات PAMP، كميًا ونوعيًا. [ 14 ] [ 12 ] يمكن لجزيئات DAMP تنشيط مستقبل TLR4 في حالات غير معدية لتحفيز إصلاح الأنسجة وتنشيط الاستجابات الالتهابية بشكل رئيسي. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] عمومًا، يلعب الالتهاب دورًا وقائيًا. فهو عملية معقدة ومنسقة يتبعها تحفيز مسارات الشفاء التي تعيد سلامة الأنسجة ووظيفتها. مع ذلك، في بعض الحالات، قد تكون الاستجابة الالتهابية المفرطة و/أو غير المنظمة لجزيئات DAMP ضارة بالكائن الحي، مما يُسرّع من تطور أو تفاقم الأمراض، مثل عدد من أنواع السرطان والأمراض التنكسية العصبية (كما هو موضح أدناه).

يرتبط مستقبل TLR4 بالليبوساكاريد (LPS) بمساعدة بروتين ربط الليبوساكاريد (LBP) وبروتين CD14، وبمساهمة أساسية من بروتين MD-2 المرتبط بثبات بالجزء خارج الخلوي من المستقبل. [ 15 ] يستجيب مستقبل TLR4 للإشارات بتكوين مُركّب باستخدام نطاق تكرار غني بالليوسين خارج الخلوي (LRR) ونطاق مستقبل تول/إنترلوكين-1 داخل الخلوي (TIR). يُحفّز تنشيط الليبوساكاريد سلسلة من التفاعلات مع العديد من البروتينات المساعدة التي تُشكّل مُركّب TLR4 على سطح الخلية. يبدأ التعرّف على الليبوساكاريد بارتباطه ببروتين LBP. ينقل مُركّب LPS-LBP الليبوساكاريد إلى بروتين CD14 ، وهو بروتين غشائي مُرتبط بالجليكوزيل فوسفاتيديل إينوزيتول، والذي يرتبط بمُركّب LPS-LBP ويُسهّل نقل الليبوساكاريد إلى بروتين MD-2 ، المرتبط بالنطاق خارج الخلوي لمستقبل TLR4. يعزز ارتباط الليبوبوليسكاريد (LPS) عملية ازدواج معقد TLR4/MD-2. وتؤدي التغيرات البنيوية في TLR4 إلى استقطاب بروتينات محولة داخلية تحتوي على نطاق TIR، وهو أمر ضروري لتنشيط مسار الإشارات اللاحقة.

يتضمن ارتباط جزيء LPS بمركب TLR4/MD-2 سلاسل الأسيل ومجموعات الفوسفات من الليبيد A، وهو الجزء المحفوظ من LPS والمحفز الرئيسي للاستجابات الالتهابية لـ LPS. [ 16 ] [ 17 ]

يتأثر تنشيط مستقبل TLR4 والاستجابة للليبوساكاريد (LPS) بشكل كبير بنطاق عديد السكاريد والبنية الجزيئية لجزء الليبيد A في جزيئات LPS. يُعدّ LPS سداسي الأسيل وثنائي الفسفرة، مثل LPS الإشريكية القولونية (O111:B4)، من أقوى منشطات TLR4، بينما يتميز LPS غير المؤَسْتَل أو منزوع الفسفرة بنشاط التهابي أضعف، خاصةً في الخلايا البشرية. [ 18 ] توجد المحددات البنيوية لهذه الظاهرة في مُركّب TLR4/MD-2، وكذلك في بروتين CD14. [ 16 ] [ 19 ] كما يلعب جزء عديد السكاريد المرتبط تساهميًا بالليبيد A دورًا أساسيًا في تنشيط TLR4 عبر CD14/TLR4/MD-2. [ 20 ] ومع ذلك، بالإضافة إلى نطاق الليبيد A، يلعب جزء السكريات المتعددة دورًا مهمًا في ارتباط وتنشيط جزيئات LPS، حيث ثبت أن جزء الليبيد A وحده أقل نشاطًا بشكل ملحوظ من جزيء LPS الكامل. [ 21 ]

الإشارات

على عكس جميع مستقبلات TLR الأخرى، يحفز تنشيط TLR4 مسارين إشاريين، أحدهما يعتمد على MyD88 والآخر على TRIF ، وذلك نسبةً إلى البروتينات المحولة المشاركة في تحفيزهما. [ 22 ] يُحفز المسار الإشاري المعتمد على MyD88 بواسطة TLR4 الموجود على غشاء البلازما، بينما يُحفز المسار الإشاري المعتمد على TRIF بواسطة TLR4 المُستدخَل في الجسيمات الداخلية.

تؤدي مسارات الإشارات هذه إلى إنتاج مجموعتين من السيتوكينات. يحفز المسار المعتمد على MyD88 إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب، بينما يحفز المسار المعتمد على TRIF إنتاج الإنترفيرونات من النوع الأول والكيموكينات. [ 22 ] [ 23 ] يؤثر التركيب الجزيئي لروابط TLR4 (وخاصةً LPS)، بالإضافة إلى ارتباطها بالبروتينات أو الدهون، بشكل كبير على عمل مسارات الإشارات المرتبطة بـ TLR4، مما يؤدي إلى توازنات مختلفة للسيتوكينات. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

مسار الإشارات المعتمد على MyD88 وTRIF لـ TLR4.

مسار يعتمد على MyD88

يتم تنظيم المسار المعتمد على MyD88 بواسطة بروتينين مرتبطين بالمُحَوِّلات: جين الاستجابة الأولية لتكوين الخلايا النخاعية 88 ( MyD88 ) وبروتين المُحَوِّل الحاوي على نطاق TIR ( TIRAP ). كما يتضمن تنشيط كينازات مستقبلات الإنترلوكين-1 المرتبطة ( IRAKs ) وجزيئات المُحَوِّل عامل مستقبلات عامل نخر الورم 6 المرتبط ( TRAF6 ). يحفز TRAF6 تنشيط TAK1 (كيناز 1 المُنشَّط بواسطة عامل النمو المحول بيتا) الذي يؤدي إلى تنشيط سلسلة MAPK (كيناز البروتين المنشط بالميتوجين) وكينازات IκB ( IKK )، المسماة IKKα وIKKβ. [ 28 ] يؤدي مسار إشارات IKKs إلى تحفيز عامل النسخ NF-κB ، بينما يؤدي تنشيط سلسلة MAPK إلى تنشيط عامل نسخ آخر هو AP-1 . [ 28 ] [ 29 ] يحفز هذان العاملان النسخيان التعبير عن الجينات التي تشفر الوسائط الالتهابية، مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، والإنترلوكين-6 (IL-6)، والإنترفيرونات من النوع الثالث (IFNλ1/2). [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

مسار يعتمد على TRIF

يتضمن المسار المعتمد على TRIF استدخال TLR4 في الجسيمات الداخلية واستقطاب البروتينات المحولة، وهي TRIF (بروتين محول يحتوي على نطاق TIR يحفز إنتاج الإنترفيرون بيتا ) و TRAM (جزيء محول مرتبط بـ TRIF). تُفعّل إشارات TRAM-TRIF إنزيم يوبيكويتين ليغاز TRAF3، يليه تنشيط كينازات IKK غير التقليدية: كيناز ربط TANK 1 (TBK1) وIKKε. يقوم TBK1 بفسفرة النمط التوافقي pLxIS لـ TRIF، وهو ضروري لاستقطاب عامل تنظيم الإنترفيرون 3 (IRF3). كما يُفسفر TBK1 أيضًا IRF3 ، ثم ينفصل عن TRIF، ويتحد مع جزيء آخر، وينتقل إلى النواة. [ 33 ] أخيرًا، يحفز IRF3 التعبير عن الجينات المشفرة للإنترفيرون من النوع الأول، مثل إنترفيرون بيتا (IFN-β)، والكيموكين CCL5/RANTES، والجينات المنظمة بالإنترفيرون، مثل الجين المشفر للكيموكين CXCL10/IP-10. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 34 ] من المعروف أن مسار الإشارات المعتمد على TRIF لـ TLR4 يلعب دورًا محوريًا في تحفيز خلايا المناعة الفطرية، مثل البلاعم، ونضوج الخلايا المتغصنة، وتحفيز وتجنيد الاستجابات المناعية التكيفية من النوع Th1. [ 35 ]

تنشيط الخلايا المناعية

يُتيح تنشيط مستقبل TLR4 بواسطة الليبوبوليسكاريد (LPS) تحفيزًا سريعًا لمجموعة واسعة من خلايا المناعة الفطرية، مثل البلاعم والخلايا المتغصنة. ويؤدي ذلك إلى إفراز السيتوكينات والكيموكينات المُحفزة للالتهاب، بما في ذلك الإنترفيرونات من النوع الأول. وتختلف مستويات إنتاج هذه السيتوكينات/الكيموكينات تبعًا لدرجة تنشيط مسارات إشارات MyD88 وTRIF بواسطة جزيئات مُنشط TLR4. كما يُحفز تنشيط TLR4 عرض المستضدات وزيادة التعبير عن الجزيئات المُحفزة المُساعدة (مثل CD40 و CD80 و CD86 ) على خلايا المناعة الفطرية، وهي ضرورية لعرض المستضدات على الخلايا اللمفاوية التائية. [ 36 ] [ 37 ] وهذا يُفسر سبب قدرة تنشيط TLR4 بواسطة LPS على تحفيز توليد استجابات مناعية تكيفية فعالة، وتحفيز استقطابها وتمركزها والحفاظ عليها عبر مجموعة السيتوكينات والكيموكينات المُنتجة. [ 37 ] [ 22 ]

تؤثر مسارات إشارات TRIF وMyD88 بشكلٍ مختلفٍ ومتكاملٍ على تنشيط الخلايا المناعية. وقد ثبت أن تحفيز البلاعم يعتمد بشكلٍ كاملٍ على تنشيط مسار TRIF، بينما يعتمد تنشيط الخلايا المتغصنة ونضجها على كلٍ من مساري MyD88 وTRIF. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] ويُعدّ ازدياد التعبير عن الجزيئات المُحفّزة المساعدة وجزيئات MHC سمةً مميزةً لنضج الخلايا المتغصنة، وهو أمرٌ ضروريٌ لعرض المستضدات بواسطة هذه الخلايا. [ 42 ] ومع ذلك، فقد وُجدت اختلافاتٌ جوهريةٌ في مسارات الإشارات المؤدية إلى هذه الظاهرة. ففي البلاعم، يعتمد تنظيم الجزيئات المُحفّزة المساعدة بشكلٍ كاملٍ على مسار TRIF، بينما في الخلايا المتغصنة، يشارك كلٌ من مساري MyD88 وTRIF. [ 43 ] [ 44 ] [ 22 ] [ 45 ] يُعدّ ازدياد وجود الجزيئات المحفزة المساعدة، وكذلك جزيئات MHC II، على سطح الخلية، سمة مميزة لنضج الخلايا المتغصنة، وهو أمر ضروري لعرض المستضدات بواسطة هذه الخلايا. [ 46 ]

وُجد أن تنشيط مسارات إشارات MyD88 وTRIF يحفز استقطاب الخلايا التائية نحو نمط Th1 من خلال نضج الخلايا المتغصنة ومجموعة السيتوكينات المنتجة. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] ومع ذلك، فإن التنشيط المنخفض لمسار MYD88 مهم لتكوين الخلايا التائية السامة بفعالية، وذلك بتسهيل اندماج الجسيمات الداخلية المعاد تدويرها الحاملة لـ MHC I مع الجسيمات البلعمية ، مما يسمح بعرض المستضدات بشكل متبادل. [ 47 ] في المقابل، يؤدي التنشيط القوي لمسار MYD88 إلى إنتاج مفرط للسيتوكينات المحفزة للالتهاب، مما يؤدي إلى عواقب مرضية خطيرة، مثل عواصف السيتوكينات.

يُفسر تأثير تنشيط مستقبل TLR4 على جهاز المناعة الفطرية والتكيفية سبب تطوير مُنشطات TLR4، مثل مشتقات LPS، كمواد مساعدة في اللقاحات. ومن بينها مادة MPL (الدهون أحادية الفوسفات) من شركة GSK، وهي عبارة عن دهون A مُزالة السمية مُستخلصة من LPS السالمونيلا، وتُعد أول مُحفز مناعي طبيعي، والوحيد حتى الآن، الذي تمت الموافقة عليه كمادة مساعدة في خمسة لقاحات بشرية. [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]

التاريخ التطوري وتعدد الأشكال

نشأ مستقبل TLR4 عندما تباعد مستقبل TLR2 ومستقبل TLR4 قبل حوالي 500 مليون سنة، قرب بداية تطور الفقاريات. [ 53 ] أظهرت مقارنات تسلسل إكسونات مستقبل TLR4 لدى الإنسان والقردة العليا أن تطور مستقبل TLR4 البشري لم يكن كبيرًا منذ تباعدنا عن سلفنا المشترك الأخير مع الشمبانزي؛ إذ لا تختلف إكسونات مستقبل TLR4 لدى الإنسان والشمبانزي إلا بثلاثة استبدالات، بينما يتشابه البشر والبابون بنسبة 93.5% في النطاق خارج الخلوي. [ 54 ] والجدير بالذكر أن البشر يمتلكون عددًا أكبر من كودونات التوقف المبكرة في مستقبل TLR4 مقارنةً بالقردة العليا؛ ففي دراسة شملت 158 إنسانًا حول العالم، وُجد أن 0.6% منهم يحملون طفرة غير منطقية. [ 55 ] [ 56 ] يشير هذا إلى وجود ضغوط تطورية أضعف على مستقبل TLR4 البشري مقارنةً بأقاربنا من الرئيسيات. يتوافق توزيع تعدد الأشكال الجينية لمستقبل TLR4 البشري مع الهجرة من أفريقيا، ومن المرجح أن هذه الأشكال الجينية قد نشأت في أفريقيا قبل الهجرة إلى قارات أخرى. [ 56 ] [ 57 ]

تم تحديد العديد من تعددات النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في جين TLR4 لدى البشر. وقد أُبلغ عن ارتباط بعضها بزيادة القابلية للإصابة بعدوى البكتيريا سالبة الغرام، أو بتسارع تطور الإنتان وتفاقمه لدى المرضى ذوي الحالات الحرجة. مع ذلك، فهي نادرة جدًا، ويختلف معدل انتشارها باختلاف الأصل العرقي. يُعدّ كل من Asp299Gly وThr399Ile من أكثر تعددات النوكليوتيدات المفردة شيوعًا، حيث يقل معدل انتشارهما عن 10% لدى السكان القوقازيين، وينخفض ​​أكثر لدى السكان الآسيويين. [ 58 ] هاتان الطفرتان من نوع الطفرات غير المترادفة، وبالتالي ترتبطان بفقدان الوظيفة، مما قد يفسر تأثيرهما السلبي على مكافحة العدوى. أظهرت الدراسات بالفعل أن الطفرة النقطية D299G في مستقبل TLR4 تحد ​​من الاستجابة للليبوساكاريد (LPS) عن طريق إضعاف ارتباط بروتيني MyD88 وTRIF بمستقبل TLR4، وبالتالي إفراز السيتوكينات، ولكن دون التأثير على تعبير مستقبل TLR4 [ 59 ] [ 60 ]. تشير التحليلات البنيوية لمستقبل TLR4 البشري الحامل للطفرة النقطية D299G إلى أن هذا التغيير في الحمض الأميني يؤثر على تفاعل فان دير فالس والروابط الهيدروجينية في التكرارات الغنية بالليوسين، مما يُعدّل خصائص سطحه التي قد تؤثر على ارتباط الليبوساكاريد (LPS) بمستقبل TLR4. [ 61 ]

الأهمية السريرية

أُفيد بأن مستقبل TLR4 يلعب دوراً مزدوجاً، فهو مفيد وضار، في العديد من الأمراض البشرية، مثل العدوى البكتيرية والسرطانات. ويعتمد هذا الدور المزدوج لمستقبل TLR4 على شدة ومدة وموقع تنشيطه (على السطح أو داخل الجسيم الداخلي)، وعلى تعدد أشكاله، وعلى توازن تنشيط مسارات الإشارات (MyD88 مقابل TRIF).

الأمراض المعدية

يلعب مستقبل TLR4 دورًا محوريًا في مكافحة العدوى البكتيرية من خلال التعرف على جزيئات LPS من البكتيريا سالبة الغرام، وبعض أنواع البكتيريا موجبة الغرام. [ 62 ] أثناء العدوى، يتم تنشيط مستقبلات TLR4 على خلايا المناعة الفطرية بواسطة جزيئات LPS الموجودة في الأنسجة ومجرى الدم. يؤدي ذلك إلى تنشيط المناعة الفطرية، خط الدفاع الأول ضد الكائنات الدقيقة الغازية، ويحفز استجابات التهابية تُسهّل القضاء على البكتيريا الغازية. [ 13 ] عمومًا، يلعب الالتهاب دورًا وقائيًا. فهو عملية معقدة ومنسقة يتبعها تحفيز مسارات الشفاء التي تُعيد سلامة الأنسجة ووظيفتها. مع ذلك، في بعض الحالات، قد يؤدي الالتهاب المفرط وغير المنضبط الذي يُحفزه مستقبل TLR4 أثناء العدوى إلى الإنتان والصدمة الإنتانية . [ 33 ] تُعدّ العدوى بالبكتيريا سالبة الغرام، مثل الإشريكية القولونية والزائفة الزنجارية، من الأسباب الرئيسية للإنتان الشديد لدى البشر. وقد ربطت بعض الدراسات تعدد أشكال جين TLR4 (Asp299Gly وThr399Ile) بزيادة القابلية للإصابة بالإنتان نتيجة العدوى بالبكتيريا سالبة الغرام، إلا أن دراسات أخرى لم تؤكد ذلك. [ 63 ]

سرطان

إن دور TLR4 في السيطرة على تطور السرطان وفي علاج السرطان موثق جيداً.

من المعروف أن تحفيز مستقبل TLR4 بواسطة المشتقات الطبيعية والليبوساكاريد (LPS) يحفز نشاطًا قويًا مضادًا للأورام. ويرتبط هذا النشاط بقدرة الليبوساكاريد على تحفيز المناعة الفطرية عبر مستقبل TLR4، مما يؤدي إلى إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب والإنترفيرونات من النوع الأول، والتوليد غير المباشر لاستجابات مناعية تكيفية مضادة للأورام. [ 64 ] [ 65 ]

ظهرت أولى الدلائل على فعالية مُحفزات مستقبلات TLR4، مثل عديد السكاريد الشحمي (LPS)، في العلاج المناعي للسرطان في القرن التاسع عشر، عندما وُجد أن العدوى البكتيرية تُحفز انحسار الأورام. [ 66 ] لاحقًا، أثبت الدكتور ويليام كولي الفعالية العلاجية للقاح بكتيري مُركب، يُعرف باسم "سم كولي"، في علاج السرطان لدى الإنسان. [ 67 ] ومنذ ذلك الحين، شهد علاج السرطان أو الوقاية منه تطورات عديدة باستخدام مخاليط بكتيرية تُنشط مستقبلات TLR4 بقوة لاحتوائها على عديد السكاريد الشحمي (LPS). وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عام 1990 على لقاح السل، عصية كالميت غيران (BCG)، لعلاج سرطان المثانة السطحي موضعيًا. يُعزز لقاح BCG نضوج الخلايا المتغصنة، ويعتمد هذا التأثير على مستقبلات TLR4 (وكذلك TLR2). [ 68 ] توجد أيضًا تقارير عن علاج سرطان الخلايا الحرشفية الفموية ، وسرطان المعدة، وسرطان الرأس والعنق، وسرطان عنق الرحم باستخدام مستحضر المكورات العقدية المجفف بالتجميد OK-432 (بيسيبانيل). [ 69 ] تتضمن آلية عمل OK-432 تنشيط مستقبل TLR4، حيث أن OK-432 لا يثبط نمو الورم في الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى TLR4 كما يفعل في الفئران البرية. [ 70 ]

أظهر الليبوبوليسكاريد النقي فعالية قوية مضادة للأورام كعامل علاجي جهازي في العديد من نماذج الأورام. [ 71 ] [ 72 ] في التسعينيات، قدمت التجارب السريرية التي قيّمت إعطاء الليبوبوليسكاريد عن طريق الوريد لمرضى السرطان نتائج إيجابية، بما في ذلك عدة حالات من استقرار المرض واستجابات جزئية. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن سمية محدودة عند جرعات في نطاق نانوغرام/كيلوغرام، وهي جرعات منخفضة جدًا للحصول على تأثيرات مضادة للأورام ذات دلالة إحصائية. [ 73 ]

لاحقًا، تم إنتاج محفزات TLR4 منزوعة السمية (مشتقات LPS) وتقييمها سريريًا. يشمل ذلك MPL، وهو LPS مُعدَّل كيميائيًا، وكان أول محفز TLR4 يُعتمد ويُسوَّق من قِبل شركة GSK في 5 لقاحات بشرية (فيروس الورم الحليمي البشري، والهربس النطاقي، والتهاب الكبد B، والملاريا، والفيروس المخلوي التنفسي). دُرِسَ MPL كمادة مساعدة للقاحات مضادة للأورام، وحصل دواء Melacine على موافقة في كندا لعلاج مرضى سرطان الجلد. [ 74 ] كما طُوِّرت مشتقات LPS اصطناعية تعتمد على هياكل جزء الليبيد A منزوع الفوسفات، وأُكِّدت فعاليتها كعوامل مساعدة ومضادة للأورام. على وجه الخصوص، أظهر إعطاء غلوكوبيرانوزيل ليبيد أدجوفانت (GLA-SE/G100) داخل الورم، وهو نظير اصطناعي منزوع السمية من ليبيد أ مُصاغ في مستحلب مستقر، استجابات مناعية مضادة للأورام وتراجعًا في حجم الورم لدى مرضى سرطان خلايا ميركل، [ 75 ] ونشاطًا مساعدًا قويًا في تجارب المرحلة الثانية بالاشتراك مع بيمبروليزوماب لدى مرضى سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي. [ 76 ] [ 77 ]

إلى جانب الفعالية المعروفة لتنشيط مستقبل TLR4 بواسطة الليبوبوليسكاريد (LPS) في مكافحة الأورام، تشير بعض الدراسات إلى أن TLR4 قد يساهم أيضًا في تطور بعض أنواع السرطان (سرطان البروستاتا، وسرطان الكبد، وسرطان الثدي، وسرطان الرئة)، وقد يساهم في مقاومة العلاج الكيميائي بالباكليتاكسيل في سرطان الثدي. [ 78 ] كما أشارت بعض الدراسات السريرية إلى وجود ارتباط محتمل بين تعبير TLR4 على الخلايا السرطانية وتطور الورم. ومع ذلك، لم يُبلغ عن مثل هذا التأثير في العديد من الدراسات السريرية التي أُجريت باستخدام الليبوبوليسكاريد الطبيعي أو مشتقاته. على النقيض من ذلك، في دراسات المرحلة الثانية باستخدام GLA، تم الإبلاغ عن وجود ارتباط إيجابي بين التعبير الأساسي لـ TLR4 في الأورام وزيادة معدلات الاستجابة الكلية. [ 77 ]

ارتبط التأثير المحتمل لمستقبل TLR4 على تطور بعض أنواع السرطان بالإفراط في إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب عبر تنشيط مسار إشارات TLR4-MyD88/NF-kB. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] وقد أظهرت عدة دراسات أن هذا التأثير يتوسطه إساءة استخدام الخلايا السرطانية لإشارات DAMP. [ 12 ] [ 82 ] [ 14 ]

تُفرز العديد من جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) من قِبَل الخلايا السرطانية الميتة أو النخرية، وتتواجد هذه الجزيئات أثناء تطور السرطان. تستطيع جزيئات الإنذار الخلوي المُفرزة من الخلايا السرطانية تنشيط مستقبل TLR4 الموجود على سطح الورم بشكل مباشر، مما يُحفز مقاومة العلاج الكيميائي، والهجرة، والغزو، والانتشار. علاوة على ذلك، يُؤدي الالتهاب المزمن الناجم عن جزيئات الإنذار الخلوي في البيئة الدقيقة للورم إلى زيادة في أعداد الخلايا المثبطة للمناعة، مثل البلاعم M2، والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (MDSCs)، والخلايا التائية التنظيمية (Tregs). [ 12 ] وقد وُجد أن جزيئات الإنذار الخلوي، مثل HMGB1، وبروتينات S100، وبروتينات الصدمة الحرارية (HSPs)، تُنشط بقوة مسارات الالتهاب وتُفرز الإنترلوكين-1 (IL-1)، والإنترلوكين-6 (IL-6)، والليمفوما اللاهوائية بيتا (LT-β)، والإنترفيرون غاما (IFN-γ)، وعامل نخر الورم (TNF)، وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β)، مما يُعزز الالتهاب، وتثبيط المناعة، وتكوين الأوعية الدموية، وتكاثر الخلايا السرطانية. [ 11 ]

أجرت العديد من الدراسات تقييماً للارتباط المحتمل بين تعدد الأشكال الجينية TLR4 وخطر الإصابة بالسرطان، إلا أن البيانات متضاربة للغاية. ومع ذلك، تشير بعض التحليلات التلوية إلى وجود ارتباط بين تعدد الأشكال الجينية D299G وسرطانات المعدة، والسرطانات الناجمة عن الفيروسات، والسرطانات الخاصة بالنساء (سرطان عنق الرحم، وسرطان المبيض). [ 83 ]

الأمراض التنكسية العصبية

تشير أدلة متزايدة إلى دور مستقبل TLR4 في تطور وتفاقم الاضطرابات التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون ومرض هنتنغتون. في الدماغ، يُعبر عن مستقبل TLR4 في الخلايا العصبية، وكذلك في الخلايا الدبقية غير العصبية، والتي تشمل الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية والخلايا قليلة التغصنات. يُعبر عن مستقبل TLR4 بشكل أساسي في الخلايا الدبقية الصغيرة، وبدرجة أقل في الخلايا النجمية والخلايا قليلة التغصنات والخلايا العصبية. [ 5 ] تُعد الخلايا الدبقية الصغيرة ممثلةً للجهاز البلعمي أحادي النواة في الدماغ، وينظم تنشيط مستقبل TLR4 بعض وظائفها، مثل النشاط البلعمي. [ 84 ] [ 13 ]

وقد أشير إلى أن تنشيط مستقبلات TLR4 في الخلايا الدبقية الصغيرة يحمي من الأمراض التنكسية العصبية أو يبطئ من تطورها، لا سيما من خلال تعزيز إزالة البروتينات السامة للأعصاب مثل Aβ وتجمعاتها، وذلك بفضل زيادة نشاط البلعمة والالتهام الذاتي. [ 85 ]

مع ذلك، يُعتقد أن التنشيط المزمن لمستقبل TLR4 يرتبط بموت الخلايا العصبية بوساطة الخلايا الدبقية نتيجة الإفراز المفرط للسموم الخلوية المحفزة للالتهاب، مما يؤدي إلى التهاب عصبي، وهو عامل رئيسي في تطور العديد من الأمراض التنكسية العصبية. [ 86 ] [ 87 ] في الدماغ، يمكن تنشيط TLR4 بواسطة العديد من جزيئات DAMPs الداخلية، بالإضافة إلى البروتينات المرتبطة بالأمراض، مثل تجمعات ببتيدات الأميلويد بيتا (Aβ) أو ألفا-سينوكلين. [ 88 ] ترتبط جميع هذه البنى بـ TLR4 وتنشط مسارات الإشارات اللاحقة في الخلايا الدبقية، مما يحفز إفراز أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والسيتوكينات المحفزة للالتهاب، مثل IL-1β وTNF-α، والتي قد تؤدي إلى تلف وموت الخلايا العصبية. [ 86 ] [ 89 ] [ 90 ] يترافق موت الخلايا العصبية مع إطلاق جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) في الفضاء خارج الخلوي، مما قد يُنشّط مستقبل TLR4، مُفاقمًا الالتهاب العصبي. [ 91 ] لدى مرضى الزهايمر، ترتفع مستويات جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) المنتشرة في الدم، مثل HMGB1 وRAGE الذائب، بشكل ملحوظ، وهو ما يرتبط بمستويات بروتين بيتا النشواني. [ 92 ] لدى مرضى الزهايمر، ترتبط مستويات S100B في مصل الدم ارتباطًا وثيقًا بشدة المرض. [ 93 ] يُعدّ محور HMGB1-TLR4 بالغ الأهمية في إمراضية مرض باركنسون. وقد ارتفعت مستويات بروتين HMGB1 وTLR4 في مصل الدم بشكل ملحوظ لدى مرضى باركنسون، وارتبطت بمراحل المرض. [ 94 ]

قد يكون لاستهداف مستقبل TLR4 باستخدام المنشطات أو المثبطات، أو تعديل مسارات الإشارات اللاحقة له، إمكانات علاجية في معالجة الأمراض التنكسية العصبية. [ 95 ] يمكن لمثبطات TLR4 النوعية أن تثبط الالتهاب العصبي عن طريق تقليل الإفراط في إنتاج الوسائط الالتهابية والسموم الخلوية بواسطة الخلايا الدبقية. ومع ذلك، قد يكون لمثبطات TLR4 آثار ضارة على الجهاز العصبي المركزي من خلال تثبيط البلعمة بواسطة الخلايا الدبقية، وتقليل إزالة البروتين، والتدخل في عملية التغليف المياليني. [ 96 ] أظهرت بعض الدراسات أن منشطات TLR4 الانتقائية قد تكون مفيدة من خلال زيادة نشاط البلعمة للخلايا الدبقية الصغيرة، مما يؤدي إلى تحسين إزالة الأنسجة التالفة وتجمعات البروتين غير الطبيعية المرتبطة بالعديد من أمراض الجهاز العصبي المركزي المختلفة. وُجد أن الحقن المتكرر لـ MPL، بجرعات غير مولدة للحمى، قد حسّن بشكل كبير من حالة الفئران المصابة بأمراض مرتبطة بمرض الزهايمر. [ 97 ] أدى MPL إلى انخفاض كبير في تراكم بروتين Aβ في الدماغ، بالإضافة إلى تحسين الوظيفة الإدراكية. حفّز MPL استجابة بلعمية قوية من قِبَل الخلايا الدبقية الصغيرة، مُثيرًا في الوقت نفسه تفاعلًا التهابيًا متوسطًا. مع ذلك، قد تُسبب مُحفزات TLR4 آثارًا جانبية، إذ تُحفز إفراز وسائط التهابية. لذا، أشارت الدراسات إلى أن مُحفزات TLR4 التي تُنشط مسار إشارات TRIF بشكل انتقائي قد تكون مفيدة للغاية في علاج الاضطرابات التنكسية العصبية، وذلك عن طريق زيادة نشاط البلعمة في الخلايا الدبقية دون زيادة ملحوظة في السيتوكينات والسموم الخلوية الدبقية. [ 96 ]

أدوية تستهدف مستقبلات TLR4

المواد الأفيونية

ثبتت أهمية مستقبل TLR4 في الآثار الجانبية طويلة الأمد لمسكنات الألم الأفيونية . وقد تم اختبار العديد من روابط مستقبلات μ-الأفيونية، وتبين أنها تعمل كمحفزات أو مثبطات لمستقبل TLR4، حيث تُعد المورفين (+) من المحفزات الأفيونية، بينما تُعد النالوكسون من مثبطات مستقبل TLR4. يؤدي تنشيط مستقبل TLR4 إلى إطلاق مُعدِّلات الالتهاب، بما في ذلك عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والإنترلوكين -1 ، ويُعتقد أن الإطلاق المستمر لهذه المُعدِّلات بمستويات منخفضة يُقلل من فعالية العلاج بالأفيونيات مع مرور الوقت، ويُساهم في كلٍّ من تطور التحمل لمسكنات الألم الأفيونية، [ 98 ] [ 99 ] وظهور آثار جانبية مثل فرط التألم والألم اللمسي، والتي قد تُصبح مشكلة بعد الاستخدام المطول للأفيونيات. [ 100 ] [ 101 ] لقد ثبت أن الأدوية التي تمنع عمل TNF-α أو IL-1β تزيد من التأثيرات المسكنة للأفيونيات وتقلل من تطور التحمل والآثار الجانبية الأخرى، [ 102 ] [ 103 ] وقد تم إثبات ذلك أيضًا مع الأدوية التي تمنع TLR4 نفسها.

وُجد أن استجابة مستقبل TLR4 للأدوية الأفيونية لا تعتمد على المتماثلات الضوئية ، لذا فإن المتماثلات الضوئية "غير الطبيعية" للأدوية الأفيونية، مثل (-)-مورفين و (+)-نالوكسون ، التي تفتقر إلى الألفة لمستقبلات الأفيون، تُنتج نفس التأثير على مستقبل TLR4 الذي تُنتجه متماثلاتها الضوئية "الطبيعية". [ 104 ] [ 105 ] وهذا يعني أنه يُمكن استخدام المتماثلات الضوئية غير الطبيعية لمضادات الأفيون، مثل (+)-نالوكسون، لحجب تأثير مسكنات الألم الأفيونية على مستقبل TLR4، دون التأثير على تأثيرها على مستقبلات الأفيون μ. [ 106 ] [ 105 ] [ 107 ] وقد يكون هذا أيضًا هو الآلية الكامنة وراء التأثير المفيد لجرعات النالتريكسون المنخفضة جدًا على تسكين الألم بالأفيون. [ 108 ]

يُسبب المورفين الالتهاب عن طريق الارتباط ببروتين مستضد الخلايا اللمفاوية 96 ، والذي بدوره يُحفز ارتباط هذا البروتين بمستقبل تول-4 (TLR4). [ 109 ] يُضعف تنشيط TLR4 الناتج عن المورفين تسكين الألم بواسطة المواد الأفيونية ، ويُعزز تطور تحمل المواد الأفيونية والإدمان عليها ، وإساءة استخدامها ، وغيرها من الآثار الجانبية السلبية مثل تثبيط التنفس وفرط التألم. قد تُحسّن الأدوية المرشحة التي تستهدف TLR4 علاجات إدارة الألم القائمة على المواد الأفيونية . [ 110 ]

المحفزات

إلى جانب الليبوبوليسكاريد (LPS) ومشتقاته، تم افتراض وجود ما يصل إلى 30 منبهًا طبيعيًا لمستقبل TLR4، ذات تراكيب كيميائية متنوعة. معظمها عبارة عن أنماط جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) أو أنماط جزيئية مرتبطة بالضرر (DAMPs). [ 8 ] ومع ذلك، باستثناء الليبوبوليسكاريد (والليبييد A)، والباكليتاكسيل، وأيونات النيكل (Ni2 +) ، لم يثبت أن المنبهات الأخرى منبهات مباشرة لمستقبل TLR4، وقد تعمل بدلاً من ذلك كبروتينات مرافقة لمستقبل TLR4 أو كمحفزات لاستيعاب الليبوبوليسكاريد. [ 111 ] ينبغي أن تحاول التجارب اللاحقة اختبار ما إذا كانت المنبهات المقترحة تستوفي ثلاثة افتراضات: أن التنشيط يعتمد على وجود مستقبل TLR4 وMD-2، وأن بيئة الاختبار غير ملوثة بمنبهات أخرى مثل الليبوبوليسكاريد، وأن المادة المعنية تُشكل تفاعلًا جزيئيًا جديدًا مع مستقبل TLR4/MD-2 كـ"دليل قاطع". [ 112 ] قد يتفاعل مستقبل TLR4/MD-2 من أنواع مختلفة بشكل مختلف مع الروابط المقترحة. على سبيل المثال، يُعد الباكليتاكسيل مُنشطًا مباشرًا ومؤكدًا لمستقبل TLR4/MD-2 في الفئران، ولكنه يعمل كمثبط له في البشر. يُسبب أيون النيكل (Ni2 +) تنشيطًا مؤكدًا في البشر (وهو ما يُفسر التهاب الجلد التماسي المرتبط بالنيكل)، ولكنه لا يُسبب ذلك في الفئران. [ 112 ]

من غير الواضح ما إذا كانت المواد الأفيونية تعمل كمحفزات حقيقية. ففي عام 2021، أشارت حسابات الالتحام الجزيئي إلى تفاعل محتمل في موقع ارتباط LPS بـ MD-2، لكن الطريقة التي تُعدّل بها المواد الأفيونية التفاعل الناتج عن LPS تُشير بدلاً من ذلك إلى تأثير غير تنافسي في موقع مختلف. [ 113 ]

الخصوم

حتى عام 2020، لم تكن هناك مضادات محددة لمستقبلات TLR4 معتمدة كأدوية. [ 114 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000136869 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000039005 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 فاور سي، ليو واي (2014). " مراجعة مقارنة لتعبير ووظيفة مستقبلات تول-لايك 4 في أنواع حيوانية مختلفة" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 5 : 316. doi : 10.3389/fimmu.2014.00316 . PMC 4090903. PMID 25071777 .  
  6. ↑ مانكه ك، بيشر إي، ريتشارد-كاستانيولي ب، لوغر تي إيه، شوارتز تي، غراب إس (1997). "يُعبَّر عن CD14 بواسطة مجموعات فرعية من الخلايا المتغصنة الفأرية ويتم تنظيمه تصاعديًا بواسطة الليبوبوليسكاريد". في ريتشارد-كاستانيولي ب (محرر). الخلايا المتغصنة في علم المناعة الأساسي والسريري . التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد 417. بوسطن، ماساتشوستس: سبرينغر الولايات المتحدة. الصفحات 145-159 . doi : 10.1007/978-1-4757-9966-8_25 . ISBN   978-1-4757-9968-2PMID 9286353​​ 
  7. ↑ سابرو آي، جونز إي سي، أوشر إل آر، وايت إم كيه، دوور إس كيه (مايو 2002). "مستقبلات تول-لايك (TLR)2 وTLR4 في خلايا الدم البيضاء المحببة في الدم المحيطي البشري: دور حاسم للخلايا الوحيدة في استجابات عديد السكاريد الدهني في الكريات البيضاء". مجلة علم المناعة . 168 (9): 4701-4710 . doi : 10.4049/jimmunol.168.9.4701 . PMID 11971020 . 
  8. 1 2 3 يانغ هـ، وانغ هـ، جو ز، رجب أ.أ، لوندباك ب، لونغ و، وآخرون . (يناير 2015). "يُعدّ MD-2 ضروريًا لإشارات TLR4 المعتمدة على HMGB1 ثنائي الكبريتيد" . مجلة الطب التجريبي . 212 (1): 5-14 . doi : 10.1084 / jem.20141318 . PMC 4291531. PMID 25559892 .   
  9. 1 2 جيانغ د، ليانغ ج، فان ج، يو س، تشين س، لو ي، وآخرون . (نوفمبر 2005). "تنظيم إصابة الرئة وإصلاحها بواسطة مستقبلات تول-لايك وحمض الهيالورونيك". مجلة نيتشر الطبية . 11 (11): 1173-1179 . doi : 10.1038/nm1315 . PMID 16244651. S2CID 11765495 .   
  10. 1 2 فانغ هـ، أنغ ب، شو إكس، هوانغ إكس، وو واي، صن واي، وآخرون . (مارس 2014). "يُعدّ TLR4 ضروريًا لتنشيط الخلايا المتغصنة وتعزيز استجابة الخلايا التائية المضادة للأورام بواسطة جزيئات DAMPs المنبعثة من الخلايا السرطانية المُعرّضة للإجهاد الكيميائي" . علم المناعة الخلوي والجزيئي . 11 (2): 150-159 . doi : 10.1038/cmi.2013.59 . PMC 4003380. PMID 24362470 .   
  11. ١ ٢ ٣ هيرنانديز سي، هوبنر بي، شواب آر إف (نوفمبر ٢٠١٦). "الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر في السرطان: سلاح ذو حدين" . أونكوجين . ٣٥ ( ٤٦): ٥٩٣١-٥٩٤١ . doi : 10.1038/onc.2016.104 . PMC 5119456. PMID 27086930 .  
  12. 1 2 3 4 5 جانغ جي واي، لي جي دبليو، كيم واي إس، لي إس إي، هان إتش دي، هونغ كي جي، وآخرون . (ديسمبر 2020). "التفاعلات بين البروتينات المشتقة من الأورام ومستقبلات تول" . الطب التجريبي والجزيئي . 52 (12): 1926-1935 . doi : 10.1038/s12276-020-00540-4 . PMC 8080774. PMID 33299138 .   
  13. مولتيني م، جيما س، روسيتي س (2016). " دور مستقبل تول-لايك 4 في الالتهاب المعدي وغير المعدي" . وسطاء الالتهاب . 2016 6978936. doi : 10.1155 /2016/6978936 . PMC 4887650. PMID 27293318 .  
  14. 1 2 روه جيه إس، سون دي إتش (أغسطس 2018). " الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر في الأمراض الالتهابية" . شبكة المناعة . 18 (4) e27. doi : 10.4110/in.2018.18.e27 . PMC 6117512. PMID 30181915 .  
  15. ↑ تسوكاموتو هـ، تاكيوتشي س، كوبوتا ك، كوباياشي ي، كوزاكاي س، أوكاي إ، وآخرون . (يونيو 2018). "بروتين ربط الليبوبوليسكاريد (LPS) يحفز استدخال مستقبل تول-4 المعتمد على CD14 وتنشيط محور TBK1-IKKϵ-IRF3 الناتج عن LPS" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 293 (26): 10186-10201 . doi : 10.1074/jbc.M117.796631 . PMC 6028956. PMID 29760187 .   
  16. 1 2 بارك بي إس، سونغ دي إتش، كيم إتش إم، تشوي بي إس، لي إتش، لي جيه أو (أبريل 2009). "الأساس البنيوي لتعرف معقد TLR4-MD-2 على الليبوبوليسكاريد". نيتشر . 458 ( 7242): 1191-1195 . Bibcode : 2009Natur.458.1191P . doi : 10.1038/nature07830 . PMID 19252480. S2CID 4396446 .  
  17. ↑ بارك بي إس، لي جيه أو (ديسمبر 2013). " التعرف على نمط الليبوبوليسكاريد بواسطة معقدات TLR4" . الطب التجريبي والجزيئي . 45 (12): e66. doi : 10.1038/emm.2013.97 . PMC 3880462. PMID 24310172 .  
  18. ↑ ستيميل أ، أوتينريث آي بي، فريك جيه إس (أغسطس 2016). "البنية والوظيفة: تعديلات الليبيد أ في المتعايشات والممرضات" . المجلة الدولية لعلم الأحياء الدقيقة الطبية . 306 (5): 290-301 . doi : 10.1016/j.ijmm.2016.03.001 . PMID 27009633 . 
  19. ↑ كيلي إس إل، لوك تي، ناير إس كيه، تابينغ آر آي (فبراير 2013). "البنية البلورية لبروتين CD14 البشري القابل للذوبان تكشف عن شكل لولبي منحني مع جيب أميني طرفي كاره للماء" . مجلة علم المناعة . 190 (3): 1304-1311 . doi : 10.4049/jimmunol.1202446 . PMC 3552104. PMID 23264655 .  
  20. ↑ موروي م، تاناموتو ك (نوفمبر 2002). "يلعب الجزء السكري المتعدد دورًا أساسيًا في تنشيط عامل النسخ النووي كابا بي (NF-kappaB) بواسطة عديد السكاريد الدهني لبكتيريا السالمونيلا عبر مستقبل تول-4 البشري" . العدوى والمناعة . 70 (11): 6043-6047 . doi : 10.1128/IAI.70.11.6043-6047.2002 . PMC 130318. PMID 12379680 .  
  21. ↑ كافايون جيه إم، فيتينغ سي، كاروف إم، هافنر-كافايون إن (مارس 1989). "انفصال الإنترلوكين-1 المرتبط بالخلايا (IL-1) وإطلاق IL-1 المحفز بواسطة الليبوبوليسكاريد والدهون أ" . العدوى والمناعة . 57 (3): 791-797 . doi : 10.1128/iai.57.3.791-797.1989 . PMC 313178. PMID 2537258 .  
  22. شين هـ، تيسار ب.م، ووكر و.إ، غولدشتاين د.ر (أغسطس 2008). "الإشارات المزدوجة لـ MyD88 وTRIF ضرورية لنضج الخلايا المتغصنة المُحفَّز بواسطة TLR4 إلى أقصى حد" . مجلة علم المناعة . 181 ( 3 ): 1849-1858 . doi : 10.4049/jimmunol.181.3.1849 . PMC 2507878. PMID 18641322 .  
  23. ↑ ناكاياما م، نيكي ي، كاواساكي ت، تاكيدا ي، إيكيجامي ه، توياما ي، وآخرون . (أكتوبر 2013). " محور IL-32-PAR2 هو مستشعر للمناعة الفطرية يوفر إشارات بديلة لمحور LPS-TRIF" . التقارير العلمية . 3 (1) 2960. Bibcode : 2013NatSR...3.2960N . doi : 10.1038/srep02960 . PMC 3797434. PMID 24129891 .   
  24. ↑ بريدمور إيه سي، جارفيس جي إيه، جون سي إم، جاك دي إل، دوور إس كيه، ريد آر سي (يوليو 2003). "تنشيط مستقبلات تول-لايك 2 (TLR2) وTLR4/MD2 بواسطة النيسرية مستقل عن سيالة الكبسولة والليبوليغوساكاريد (LOS)، ولكنه يختلف اختلافًا كبيرًا بين الليبوليغوساكاريد من سلالات مختلفة" . العدوى والمناعة . 71 (7): 3901-3908 . doi : 10.1128/IAI.71.7.3901-3908.2003 . PMC 161978. PMID 12819075 .  
  25. ↑ ستيفنسون إتش إن، جون سي إم، ناز إن، غوندوغدو أو، دوريل إن، رين بي دبليو، وآخرون . (يوليو 2013). "تعديلات سياليل، وفسفرة، وروابط الأميد/الإستر في ليبوليغوساكاريد كامبيلوباكتر جيجوني تُحسّن تنشيط مستقبل تول-4 البشري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (27): 19661-19672 . doi : 10.1074/jbc.M113.468298 . PMC 3707672. PMID 23629657 .   
  26. ↑ ألكسندر-فلويد ج، باس أ.ر، هاربرتس إ.م، غروباو د، بوكسباوم ج.د، برودسكي إ.إ، وآخرون . (أغسطس 2022). باوملر أ.ج (محرر). "متغيرات الليبيد أ تُفعّل مستقبل TLR4 البشري والإنفلاماسوم غير التقليدي بشكل مختلف، وتتطلب السكريات قليلة الوحدات الأساسية لتفعيل الإنفلاماسوم" . العدوى والمناعة . 90 (8) e00208-22: e0020822. doi : 10.1128/iai.00208-22 . PMC 9387229. PMID 35862709 .   
  27. ↑ بونوم دي، سانتيكيا آي، فيرنيل-بويلاك إف، كاروف إم، جيرمون بي، موراي جي، وآخرون . (أغسطس 2020). "يفلت عديد السكاريد الشحمي اللولبي من استدخال مستقبل TLR4 في الفئران والاستجابات المضادة للميكروبات المرتبطة بـ TRIF من خلال مستضد O والبروتينات الشحمية المرتبطة به" . PLOS Pathogens . 16 (8) e1008639. doi : 10.1371/journal.ppat.1008639 . PMC 7447051. PMID 32790743 .   
  28. 1 2 بالسون-ماكديرموت إي إم، أونيل إل إيه (أكتوبر 2004). "نقل الإشارة بواسطة مستقبل الليبوبوليسكاريد، مستقبل تول-4" . علم المناعة . 113 (2): 153-162 . doi : 10.1111/j.1365-2567.2004.01976.x . PMC 1782563. PMID 15379975 .  
  29. ↑ لو واي سي، ييه دبليو سي، أوهاشي بي إس (مايو 2008). "مسار نقل الإشارة LPS/TLR4". سيتوكين . 42 (2): 145-151 . doi : 10.1016/j.cyto.2008.01.006 . PMID 18304834 . 
  30. 1 2 ميسنر إف، شيلتيما آر إيه، مولينكوف إتش جيه، مان إم (أبريل 2013). "القياس الكمي المباشر للبروتينات المفرزة من الخلايا المناعية المنشطة". مجلة ساينس . 340 (6131): 475-478 . Bibcode : 2013Sci...340..475M . doi : 10.1126/science.1232578 . PMID 23620052. S2CID 40513139 .  
  31. 1 2 كاواي تي، تاكيوتشي أو، فوجيتا تي، إينوي جيه، مولرادت بي إف، ساتو إس، وآخرون . (نوفمبر 2001). "يحفز الليبوبوليسكاريد المسار المستقل عن MyD88 ويؤدي إلى تنشيط عامل تنظيم الإنترفيرون 3 وتعبير مجموعة فرعية من الجينات المحفزة بالليبوبوليسكاريد". مجلة علم المناعة . 167 (10): 5887-5894 . doi : 10.4049/jimmunol.167.10.5887 . PMID 11698465 .  
  32. 1 2 شانتيه إتش، غيسيه إيه سي، بيليه سي، سيبيل واي (أكتوبر 2007). "يحفز الليبوبوليسكاريد إنتاج الإنترلوكين-10 بواسطة البلاعم السنخية البشرية عبر آليات تعتمد على كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين وSp1" . أبحاث الجهاز التنفسي . 8 (1) 71. doi : 10.1186/1465-9921-8-71 . PMC 2080632. PMID 17916230 .  
  33. 1 2 سيسيلسكا أ، ماتيجيك م، كوياتكوفسكا ك (فبراير 2021). "نقل TLR4 وCD14 وتأثيره على الإشارات الالتهابية المحفزة بواسطة LPS" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 78 (4): 1233-1261 . doi : 10.1007/s00018-020-03656-y . PMC 7904555. PMID 33057840 .  
  34. ↑ أونيل إل إيه، جولينبوك دي، بوي إيه جي (يونيو 2013). "تاريخ مستقبلات تول-لايك - إعادة تعريف المناعة الفطرية". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 13 (6): 453-460 . Bibcode : 2013NatRI..13..453O . doi : 10.1038/nri3446 . hdl : 2262/72552 . PMID 23681101. S2CID 205491986 .  
  35. ↑ واتانابي إس، كومازاوا واي، إينوي جيه (2013). "يبدأ الليبوبوليسكاريد الليبوزومي مسار إشارات يعتمد على TRIF بشكل مستقل عن CD14" . PLOS ONE . 8 (4) e60078. Bibcode : 2013PLoSO...860078W . doi : 10.1371/journal.pone.0060078 . PMC 3615118. PMID 23565187 .  
  36. ↑ ليان إي، مينز تي كيه، هاين إتش، يوشيمورا إيه، كوسوموتو إس، فوكاس كيه، وآخرون . (فبراير 2000). "يُضفي مستقبل تول-لايك 4 خاصية التعرف على الليبوبوليسكاريد البكتيري بشكلٍ خاص بالرابط" . مجلة التحقيقات السريرية . 105 (4): 497-504 . Bibcode : 2000JCliI.105..497L . doi : 10.1172/JCI8541 . PMC 289161. PMID 10683379 .   
  37. 1 2 شتاب بوشهري، م. أ.، ولامبريشت، أ. (نوفمبر 2018). "العلاجات المناعية القائمة على مستقبلات TLR4 في علاج السرطان: مراجعة للإنجازات ونقاط الضعف". الصيدلة الجزيئية . 15 ( 11): 4777-4800 . doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00691 . PMID 30226786. S2CID 52297047 .  
  38. ↑ كايشو تي، تاكيوتشي أو، كاواي تي، هوشينو كيه، أكيرا إس (مايو 2001). "نضج الخلايا المتغصنة ناقصة MyD88 بفعل السموم الداخلية". مجلة علم المناعة . 166 (9): 5688-5694 . doi : 10.4049/jimmunol.166.9.5688 . PMID 11313410 . 
  39. ↑ هوبي ك، جانسن إي إم، كيم إس أو، أليكسوبولو إل، فلافيل آر إيه، هان جيه، وآخرون . (ديسمبر 2003). "زيادة تنظيم الجزيئات المحفزة المساعدة الناتجة عن عديد السكاريد الشحمي والحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة تحدث عبر مسارات تعتمد على Trif ومسارات لا تعتمد على Trif". علم المناعة الطبيعي . 4 (12): 1223-1229 . doi : 10.1038/ni1010 . PMID 14625548. S2CID 8505015 .   
  40. ↑ شين هـ، تيسار ب م، ووكر و إ، غولدشتاين د ر (أغسطس 2008). "الإشارات المزدوجة لـ MyD88 وTRIF ضرورية لنضج الخلايا المتغصنة المُحفَّز بواسطة TLR4 إلى أقصى حد" . مجلة علم المناعة . 181 (3): 1849-1858 . doi : 10.4049/jimmunol.181.3.1849 . PMC 2507878. PMID 18641322 .  
  41. ↑ ترومبيتا إي إس، إيبرسولد إم، غاريت دبليو، بايبيرت إم، ميلمان آي (فبراير 2003). "تنشيط وظيفة الليزوزومات أثناء نضج الخلايا المتغصنة". مجلة ساينس . 299 (5611): 1400-1403 . doi : 10.1126/science.1080106 . PMID 12610307. S2CID 46594244 .  
  42. ↑ تورلي إس جيه، إينابا كيه، غاريت دبليو إس، إيبرسولد إم، أونترناهيرر جيه، شتاينمان آر إم، وآخرون . (أبريل 2000). "نقل معقدات الببتيد-MHC من الفئة الثانية في الخلايا المتغصنة النامية". مجلة ساينس . 288 (5465): 522-527 . doi : 10.1126/science.288.5465.522 . PMID 10775112 .  
  43. ↑ كايشو تي، تاكيوتشي أو، كاواي تي، هوشينو كيه، أكيرا إس (مايو 2001). "نضج الخلايا المتغصنة ناقصة MyD88 بفعل السموم الداخلية". مجلة علم المناعة . 166 (9): 5688-5694 . doi : 10.4049/jimmunol.166.9.5688 . PMID 11313410 . 
  44. ↑ هوبي ك، جانسن إي إم، كيم إس أو، أليكسوبولو إل، فلافيل آر إيه، هان جيه، وآخرون . (ديسمبر 2003). "زيادة تنظيم الجزيئات المحفزة المساعدة الناتجة عن عديد السكاريد الشحمي والحمض النووي الريبي ثنائي السلسلة تحدث عبر مسارات تعتمد على Trif ومسارات لا تعتمد على Trif". علم المناعة الطبيعي . 4 (12): 1223-1229 . doi : 10.1038/ni1010 . PMID 14625548. S2CID 8505015 .   
  45. ↑ ترومبيتا إي إس، إيبرسولد إم، غاريت دبليو، بايبيرت إم، ميلمان آي (فبراير 2003). "تنشيط وظيفة الليزوزومات أثناء نضج الخلايا المتغصنة". مجلة ساينس . 299 (5611): 1400-1403 . doi : 10.1126/science.1080106 . PMID 12610307. S2CID 46594244 .  
  46. ↑ تورلي إس جيه، إينابا كيه، غاريت دبليو إس، إيبرسولد إم، أونترناهيرر جيه، شتاينمان آر إم، وآخرون . (أبريل 2000). "نقل معقدات الببتيد-MHC من الفئة الثانية في الخلايا المتغصنة النامية". مجلة ساينس . 288 (5465): 522-527 . doi : 10.1126/science.288.5465.522 . PMID 10775112 .  
  47. 1 2 ناير-غوبتا ب، باكاريني أ، تونغ ن، سيفر ف، فلوري أ، هوانغ ي، وآخرون . (يوليو 2014). "تحفز إشارات مستقبلات تول-لايك (TLR) نقل جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من النوع الأول (MHC-I) من حجرة إعادة تدوير الإندوسوم إلى البلعوم للسماح بالعرض المتبادل" . مجلة الخلية . 158 (3): 506-521 . doi : 10.1016/j.cell.2014.04.054 . PMC 4212008. PMID 25083866 .   
  48. ↑ هان جي إي، ووي إس آر، كيم كيه إس، تشو واي جيه، تشو دبليو جيه، لي إن جي (22 يناير 2014). شين إي سي (محرر). "توصيف بنية ونشاط تحفيز المناعة لمادة مساعدة في اللقاح، وهي ليبوليغوساكاريد منزوع الأسيل" . PLOS ONE . 9 (1) e85838. Bibcode : 2014PLoSO...985838H . doi : 10.1371/journal.pone.0085838 . PMC 3899070. PMID 24465739 .  
  49. ↑ شريف، أ.، بولشاكوف، ف. ن.، راينز، س.، نيوهام، ب.، بيركنز، ن. د. (يناير 2007). "التحليل الجيني لاستجابة NF-kappaB المحفزة بواسطة LPS في البلاعم" . BMC Immunology . 8 (1) 1. doi : 10.1186/1471-2172-8-1 . PMC 1781469. PMID 17222336 .  
  50. ↑ بافونين ج، جينكينز د، بوش إف إكس، نود ب، سالمرون ج، ويلر سي إم، وآخرون . (يونيو 2007). "فعالية لقاح وقائي ثنائي التكافؤ مُعزز بجزيئات شبيهة بفيروس L1 ضد العدوى بفيروس الورم الحليمي البشري من النوعين 16 و18 لدى الشابات: تحليل مؤقت لتجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة الثالثة". لانسيت . 369 ( 9580): 2161-2170 . doi : 10.1016/S0140-6736(07)60946-5 . PMID 17602732. S2CID 26318328 .   
  51. ↑ كوندي م (أبريل 2007). "لقاح جديد لالتهاب الكبد ب مُصاغ بنظام مساعد مُحسَّن". مراجعة الخبراء للقاحات . 6 (2): 133-140 . doi : 10.1586/14760584.6.2.133 . PMID 17408363. S2CID 35472093 .  
  52. ↑ غارسون ن، دي باسكوالي أ (يناير 2017). " من الاكتشاف إلى الترخيص، قصة نظام المواد المساعدة" . اللقاحات البشرية والعلاجات المناعية . 13 (1): 19-33 . doi : 10.1080/21645515.2016.1225635 . PMC 5287309. PMID 27636098 .  
  53. ↑ بيوتلر ب، ريهلي م (2002). "تطور مستقبلات TIR وTolls وTLRS: استنتاجات وظيفية من علم الأحياء الحاسوبي". أعضاء عائلة مستقبلات Toll-Like وروابطها . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 270. الصفحات 1-21. doi : 10.1007 / 978-3-642-59430-4_1 . ISBN   978-3-642-63975-3PMID 12467241​​ 
  54. ↑ سميرنوفا، إي.، بولتوراك، أ.، تشان، إي. ك.، ماكبرايد، س.، بيوتلر، ب. (2000). "التنوع الوراثي والتعدد الشكلي في موضع مستقبل تول-لايك 4 (TLR4)" . علم الأحياء الجينومي . 1 (1) research002.1. doi : 10.1186 / gb-2000-1-1-research002 . PMC 31919. PMID 11104518 .  
  55. ↑ كواتش هـ، ويلسون د، لافال ج، باتين إ، مانري ج، غيبير ج، وآخرون . (ديسمبر 2013). "ضغوط انتقائية مختلفة تُشكّل تطور مستقبلات تول في البشر وسكان القردة العليا الأفريقية" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 22 (23): 4829-4840 . doi : 10.1093 / hmg/ddt335 . PMC 3820138. PMID 23851028 .   
  56. 1 2 باريرو إل بي، بن علي إم، كواش إتش، لافال جي، باتين إي، بيكريل جيه كيه، وآخرون . (يوليو 2009). "الديناميكيات التطورية لمستقبلات تول-لايك البشرية ومساهماتها المختلفة في دفاع المضيف" . PLOS Genetics . 5 (7) e1000562. doi : 10.1371/journal.pgen.1000562 . PMC 2702086. PMID 19609346 .   
  57. ↑ بلانتينغا تي إس، إيوانا إم، ألونسو إس، إيزاغيري إن، هيرفيلا إم، جوستين إل إيه، وآخرون . (2012). " التاريخ التطوري لتعدد أشكال TLR4 في أوروبا" . مجلة المناعة الفطرية . 4 (2): 168-175 . doi : 10.1159/000329492 . PMC 6741577. PMID 21968286 .   
  58. ↑ نورين م، شاه م أ، مال س م، تشودري س، حسين ت، أحمد إ، وآخرون . (مارس 2012). "تعدد أشكال TLR4 والاستعداد للإصابة بالأمراض". أبحاث الالتهاب . 61 (3): 177-188 . doi : 10.1007/s00011-011-0427-1 . PMID 22277994. S2CID 9500302 .   
  59. ↑ لونغ إتش، أوكونور بي بي، زيمانز آر إل، تشو إكس، يانغ آي في، شوارتز دي إيه (2014-04-02). " يؤثر تعدد الأشكال Asp299Gly في مستقبل تول-4، وليس Thr399Ile، على إشارات ووظيفة TLR4" . PLOS ONE . 9 (4) e93550. Bibcode : 2014PLoSO...993550L . doi : 10.1371/journal.pone.0093550 . PMC 3973565. PMID 24695807 .  
  60. ↑ فيغيروا إل، شيونغ واي، سونغ سي، بياو دبليو، فوغل إس إن، ميدفيديف إيه إي (مايو 2012). "يُغير تعدد الأشكال Asp299Gly إشارات TLR4 عن طريق التدخل في استقطاب MyD88 وTRIF" . مجلة علم المناعة . 188 (9): 4506-4515 . doi : 10.4049/jimmunol.1200202 . PMC 3531971. PMID 22474023 .  
  61. ↑ أوهتو يو، ياماكاوا إن، أكاشي-تاكامورا إس، مياكي كيه، شيميزو تي (نوفمبر 2012). "التحليلات البنيوية لتعدد الأشكال D299G وT399I لمستقبل تول-4 البشري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (48): 40611-40617 . doi : 10.1074/jbc.M112.404608 . PMC 3504774. PMID 23055527 .  
  62. ↑ أكيرا إس، تاكيدا ك (يوليو 2004). "إشارات مستقبلات تول". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 4 (7): 499-511 . doi : 10.1038/nri1391 . PMID 15229469 . 
  63. ↑ نيتيا إم جي، ويجمينغا سي، أونيل إل إيه (مايو 2012). " التنوع الجيني في مستقبلات تول-لايك وقابلية الإصابة بالأمراض". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 13 (6): 535-542 . doi : 10.1038/ni.2284 . PMID 22610250. S2CID 24438756 .  
  64. ↑ شيتاب ك، فيتزسيمونز س، نوفيكوف أ، دينيس م، فيليب س، ماثي د، وآخرون (2023). "يُظهر مُحفِّز TLR4 المُزال سميته، والذي يُعطى عن طريق الفم ، نشاطًا قويًا مضادًا للأورام وملف تحمل مقبولًا في النماذج ما قبل السريرية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 14 1066402. doi : 10.3389/fimmu.2023.1066402 . PMC 10200957. PMID 37223101 .   
  65. ↑ ريشرت آي، بيرشارد بي، عباس إل، نوفيكوف إيه، شيتاب كيه، فاندرموتين إيه، وآخرون . (سبتمبر 2023). "يحفز منبه مستقبل TLR4 تراجع ساركوما العظام عن طريق تحفيز استجابة مناعية مضادة للأورام وإعادة برمجة خلايا البالعات M2 إلى خلايا البالعات M1" . مجلة السرطانات . 15 (18): 4635. doi : 10.3390/cancers15184635 . PMC 10526955. PMID 37760603 .   
  66. ↑ ماروياما ك، سلمان ز، إيشي هـ، ياماغوتشي ك (مارس 2011). "المناعة الفطرية وعلاج السرطان". علم المناعة الدوائية الدولي . 11 (3): 350-357 . doi : 10.1016/j.intimp.2010.09.012 . PMID 20955832 . 
  67. ↑ ستارنز ، سي أو (مايو 1992). "سموم كولي في منظورها الصحيح". مجلة نيتشر . 357 (6373): 11-12 . Bibcode : 1992Natur.357...11S . doi : 10.1038/357011a0 . PMID 1574121. S2CID 4265230 .  
  68. ↑ تسوجي إس، ماتسوموتو إم، تاكيوتشي أو، أكيرا إس، أزوما آي، هاياشي إيه، وآخرون (ديسمبر 2000). كوفمان إس إتش (محرر). "نضج الخلايا المتغصنة البشرية بواسطة الهيكل الخلوي لبكتيريا المتفطرة البقرية من نوع كالميت غيران: دور مستقبلات تول-لايك" . العدوى والمناعة . 68 (12): 6883-6890 . doi : 10.1128/IAI.68.12.6883-6890.2000 . PMC 97794. PMID 11083809 .   
  69. ↑ ريوما واي، موريا واي، أوكاموتو إم، كانايا آي، سايتو إم، ساتو إم (2004-09-01). "التأثير البيولوجي لـ OK-432 (بيسيبانيل) وإمكانية تطبيقه في علاج الخلايا المتغصنة" . أبحاث السرطان . 24 (5C): 3295-3301 . PMID 15515424 . 
  70. ↑ أوكاموتو م، أوشيكاوا ت، تانو ت، أوهي ج، فورويتشي س، نيشيكاوا هـ، وآخرون . (فبراير 2003). "دور إشارات مستقبلات تول-4 في إنتاج إنترفيرون غاما والتأثير المضاد للأورام بواسطة العامل العقدي OK-432". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 95 (4): 316-326 . doi : 10.1093/jnci/95.4.316 . PMID 12591988 .  
  71. ↑ شير إم بي، بيرو إم (أبريل 1944). "المعالجة الكيميائية للأورام. التاسع. ردود فعل الفئران المصابة بأورام تحت الجلد الأولية لحقن عديد السكاريد البكتيري المُسبب للنزيف1". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 4 (5): 461-476 . doi : 10.1093/jnci/4.5.461 .
  72. ↑ بيرندت إم جيه، نورث آر جيه، كيرستين دي بي (ديسمبر 1978). "الأساس المناعي لانحسار الورم الناجم عن الذيفان الداخلي. شرط وجود حالة مسبقة من المناعة المضادة للأورام المصاحبة" . مجلة الطب التجريبي . 148 (6): 1560-1569 . doi : 10.1084/jem.148.6.1560 . PMC 2185097. PMID 309922 .  
  73. ↑ إنجلهاردت ر، ماكينسن أ، جالانوس س (مايو 1991). "المرحلة الأولى من التجارب السريرية لإعطاء الإندوتوكسين (سالمونيلا أبورتوس إيكوي) عن طريق الوريد لمرضى السرطان". أبحاث السرطان . 51 (10): 2524-2530 . PMID 2021932 . 
  74. ↑ كولر كيه إم، وانغ دبليو، شيل تي دي، كوزا إي إم، كوكولوس كيه إم، نيفيس آر آي، وآخرون . (أكتوبر 2016). "الورم الميلانيني الخبيث - مهد العلاج المناعي المضاد للأورام". مراجعات نقدية في علم الأورام/أمراض الدم . 106 : 25-54 . doi : 10.1016/j.critrevonc.2016.04.010 . PMID 27637351 .  
  75. ↑ بهاتيا إس، ميلر إن جيه، لو إتش، لونغينو إن في، إبراني دي، شينوهارا إم إم، وآخرون . (فبراير 2019). "يحفز G100، وهو مُنشِّط لمستقبل TLR4، الاستجابات المناعية المضادة للأورام وتراجع الورم لدى مرضى سرطان خلايا ميركل عند حقنه داخل الورم" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 25 (4): 1185-1195 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-18-0469 . PMC 6368904. PMID 30093453 .   
  76. ↑ حلواني AS، بانيزو C، Isufi I، هيريرا AF، أوكادا CY، Cull EH، وآخرون . (أبريل 2022). "دراسة المرحلة 1/2 من G100 داخل الفم (ناهض TLR4) مع أو بدون البيمبروليزوماب في سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي". سرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية . 63 (4): 821-833 . دوى : 10.1080 / 10428194.2021.2010057 . بميد 34865586 . S2CID 244943266 .   
  77. 1 2 فلاورز سي، بانيزو سي، إسوفي آي، هيريرا إيه إف، أوكادا سي، كول إي إتش، وآخرون . (2017-12-08). "يحفز G100 الموضعي داخل الورم المناعة الجهازية وتراجع الورم البعيد في المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية الجريبي: نتائج دراسة المرحلة 1/2 التي فحصت G100 بمفرده وبالاشتراك مع بيمبروليزوماب" . مجلة الدم . 130 : 2771. doi : 10.1182/blood.V130.Suppl_1.2771.2771 (غير نشط في 12 يوليو 2025). {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  78. ↑ راجبوت إس، فولك-دريبر إل دي، ران إس (أغسطس 2013). "مستقبل TLR4 هو مُحدد جديد للاستجابة للباكليتاكسيل في سرطان الثدي" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 12 (8): 1676-1687 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-12-1019 . PMC 3742631. PMID 23720768 .  
  79. ↑ تشانغ ر، تشاو ج، شو ج، جياو د.إكس، وانغ ج، غونغ ز.كيو، وآخرون . (أكتوبر 2017). " يُثبِّط الأندروغرافوليد تكاثر خلايا سرطان القولون البشري SW620 عبر مسار إشارات TLR4/NF-κB/MMP-9" . رسائل علم الأورام . 14 (4): 4305-4310 . doi : 10.3892/ol.2017.6669 . PMC 5604146. PMID 28943944 .   
  80. ↑ وانغ سي إتش، وانغ بي جيه، هسيه واي سي، لو إس، لي واي سي، تشين واي سي، وآخرون (فبراير 2018). "يُسهّل الريزيستين تطور سرطان الثدي عبر تحفيز الأنماط الظاهرية اللحمية المتوسطة وخصائص الخلايا الجذعية بواسطة مستقبلات TLR4". Oncogene . 37 (5): 589–600 . doi : 10.1038 / onc.2017.357 . PMID 28991224. S2CID 24926622 .   
  81. ↑ كيلي إم جي، ألفيرو إيه بي، تشين آر، سيلاسي دي إيه، أبراهامز في إم، تشان إس، وآخرون (أبريل 2006). "تعزيز إشارات TLR-4 لنمو الورم ومقاومة العلاج الكيميائي بالباكليتاكسيل في سرطان المبيض". أبحاث السرطان . 66 (7): 3859-3868 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3948 . PMID 16585214 .  
  82. ↑ خادم الحسيني م، عرب آبادي م ك (مايو 2019). "مستقبل تول-لايك 4 وسرطان الثدي: مراجعة منهجية محدثة". سرطان الثدي . 26 (3): 265-271 . doi : 10.1007/s12282-018-00935-2 . PMID 30543015. S2CID 56143069 .  
  83. ↑ تشو إل، يوان إتش، جيانغ تي، وانغ آر، ما إتش، تشانغ إس (2013-12-20). " ارتباط تعدد أشكال TLR2 وTLR4 بخطر الإصابة بالسرطان: تحليل تجميعي" . PLOS ONE . 8 (12) e82858. Bibcode : 2013PLoSO...882858Z . doi : 10.1371/journal.pone.0082858 . PMC 3869723. PMID 24376595 .  
  84. ↑ وارديل إتش آر، فان سيبيل واي زد، ماندر كيه إيه، جيبسون آر جيه، لوجان آر إم، بوين جيه إم، وآخرون . (فبراير 2015). "إشارات مستقبلات تول-4: آلية بيولوجية مشتركة للسمية المرتبطة بنظام العلاج: فرضية ناشئة لاعتلال الأعصاب وسمية الجهاز الهضمي". مراجعات علاج السرطان . 41 (2): 122-128 . doi : 10.1016/j.ctrv.2014.11.005 . PMID 25512119 .  
  85. ↑ تاهارا ك، كيم إتش دي، جين جيه جيه، ماكسويل جيه إيه، لي إل، فوكوتشي ك (نوفمبر 2006). "دور إشارات مستقبلات تول في امتصاص بروتين بيتا النشواني وإزالته" . الدماغ . 129 ( الجزء 11): 3006-3019 . doi : 10.1093/brain/awl249 . PMC 2445613. PMID 16984903 .  
  86. 1 2 بوكانان إم إم، هاتشينسون إم، واتكينز إل آر، ين إتش (يوليو 2010). "مستقبل تول-لايك 4 في أمراض الجهاز العصبي المركزي" . مجلة الكيمياء العصبية . 114 (1): 13-27 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.06736.x . PMC 2909662. PMID 20402965 .  
  87. ↑ تشين واي، ليو واي، هاو دبليو، ديكر واي، توميتش آي، مينجر إم دي، وآخرون . (أكتوبر 2016). "تحفيز مستقبل TLR4 يخفف من أعراض مرض الزهايمر والأمراض المرتبطة به في الفئران المعدلة وراثيًا الحاملة لجين تاو". مجلة علم المناعة . 197 (8): 3281-3292 . doi : 10.4049/jimmunol.1600873 . PMID 27605009 .  
  88. ↑ غامبوزا م، ليكاتا ن، باليلا إ، سيلي د، فوتي كوزولا ف، إيتاليانو د، وآخرون . (أكتوبر 2011). "استهداف مستقبلات تول: علاجات ناشئة لإدارة التصلب المتعدد". مجلة علم المناعة العصبية . 239 ( 1-2 ): 1-12 . doi : 10.1016 / j.jneuroim.2011.08.010 . PMID 21889214. S2CID 3277551 .   
  89. ↑ رانيكو إي إتش، ويبر إس إس، كاهل بي جيه (سبتمبر 2015). " يحفز ألفا-سينوكلين الخارجي استجابات التهابية تعتمد على مستقبلات تول-4 في الخلايا النجمية" . بي إم سي علم الأعصاب . 16 57. doi : 10.1186/s12868-015-0192-0 . PMC 4562100. PMID 26346361 .  
  90. ↑ والتر إس، ليتيمبر إم، ليو واي، هاين إتش، بينكي بي، هاو دبليو، وآخرون (2007). " دور مستقبل تول-لايك 4 في الالتهاب العصبي في مرض الزهايمر". علم وظائف الخلايا والكيمياء الحيوية . 20 (6): 947-956 . doi : 10.1159/000110455 . PMID 17982277. S2CID 6752610 .   
  91. ↑ لاند دبليو جي (فبراير 2015). "دور الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر في الأمراض البشرية: الجزء الأول - تعزيز الالتهاب والمناعة" . مجلة جامعة السلطان قابوس الطبية . 15 (1): e9– e21. PMC 4318613. PMID 25685392 .  
  92. ↑ فيستوف، ب. و.، ساجا، ر. ك.، فان دريدن، ب.، كوكولو، ل. (أغسطس 2016). " يُساهم كلٌ من HMGB1 والثرومبين في خلل الحاجز الدموي الدماغي، حيث يعملان كمؤشرين حيويين للالتهاب العصبي وتطور التنكس العصبي في مرض الزهايمر" . مجلة الالتهاب العصبي . 13 (1) 194. doi : 10.1186/s12974-016-0670-z . PMC 4995775. PMID 27553758 .  
  93. ↑ تشافيس مل، كاموزاتو آل، فيريرا إد، بيازينسكي الأول، كوخان آر، دال إجنا O، وآخرون . (يناير 2010). "مستويات مصل بروتينات S100B و NSE في مرضى مرض الزهايمر" . مجلة الالتهاب العصبي . 7 : 6. دوى : 10.1186/1742-2094-7-6 . بمك 2832635 . بميد 20105309 .   
  94. ↑ يانغ واي، هان سي، غو إل، غوان كيو (أبريل 2018). "التعبير العالي عن محور HMGB1-TLR4 وعوامل الإشارة اللاحقة له لدى مرضى باركنسون وعلاقته بالمرحلة المرضية" . الدماغ والسلوك . 8 (4) e00948. doi : 10.1002/brb3.948 . PMC 5893335. PMID 29670828 .  
  95. ↑ وو إل، شيان إكس، شو جي، تان زد، دونغ إف، تشانغ إم، وآخرون . (2022-08-21). " مستقبل تول-لايك 4: هدف علاجي واعد لمرض الزهايمر" . وسطاء الالتهاب . 2022 7924199. doi : 10.1155/2022/7924199 . PMC 9420645. PMID 36046763 .   
  96. 1 2 لايتنر جي آر، وينزل تي جيه، مارشال إن، غيتس إي جيه، كليجيريس إيه (أكتوبر 2019). "استهداف مستقبلات تول-لايك 4 لتعديل الالتهاب العصبي في اضطرابات الجهاز العصبي المركزي". رأي الخبراء في الأهداف العلاجية . 23 (10): 865-882 . doi : 10.1080/14728222.2019.1676416 . PMID 31580163. S2CID 203652175 .  
  97. ↑ ميشو جيه بي، هالي إم، لامبرون إيه، تيريولت بي، بريفونتين بي، فيلالي إم، وآخرون . (يناير 2013). "تحفيز مستقبلات تول-4 باستخدام الليجاند أحادي فوسفات الليبيد أ المُزال السمية يُحسّن من الأمراض المرتبطة بمرض الزهايمر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (5): 1941-1946 . Bibcode : 2013PNAS..110.1941M . doi : 10.1073/pnas.1215165110 . PMC 3562771. PMID 23322736 .   
  98. ↑ شافيت واي، وولف جي، جوشن آي، ليفشيتس دي، يرميا آر (مايو 2005). "إنترلوكين-1 يُعاكس تأثير المورفين المُسكّن للألم ويُشكّل أساس تحمل المورفين". الألم . 115 ( 1-2 ) : 50-59 . doi : 10.1016/j.pain.2005.02.003 . PMID 15836969. S2CID 7286123 .  
  99. ↑ موهان إس، ديفيس آر إل، دي سيلفا يو، ستيفنز سي دبليو (أكتوبر 2010). "التنظيم المزدوج لمستقبلات الأفيون من نوع ميو في خلايا الورم العصبي الأرومي SK-N-SH بواسطة المورفين والإنترلوكين-1β: دليل على التفاعل المناعي بين الأفيون" . مجلة علم المناعة العصبية . 227 ( 1-2 ): 26-34 . doi : 10.1016/j.jneuroim.2010.06.007 . PMC 2942958. PMID 20615556 .  
  100. ↑ كوماتسو تي، ساكورادا إس، كاتسوياما إس، ساناي كيه، ساكورادا تي (2009). آلية الألم اللمسي الناجم عن حقن مورفين-3-غلوكورونيد داخل القراب في الفئران . المجلة الدولية لعلم الأحياء العصبية. المجلد 85. الصفحات 207-219 . doi : 10.1016/S0074-7742(09)85016-2 . ISBN   978-0-12-374893-5PMID 19607972​​ 
  101. ↑ لويس إس إس، هاتشينسون إم آر، ريزفاني إن، لورام إل سي، تشانغ واي، ماير إس إف، وآخرون . (يناير 2010). "دليل على أن حقن مورفين-3-غلوكورونيد داخل القراب قد يُسبب زيادة في الألم عبر مستقبلات تول-لايك 4/MD-2 وإنترلوكين-1 بيتا" . علم الأعصاب . 165 (2): 569-583 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.10.011 . PMC 2795035. PMID 19833175 .   
  102. ↑ شين سي إتش، تساي آر واي، شيه إم إس، لين إس إل، تاي واي إتش، تشين سي سي، وآخرون (فبراير 2011). " يستعيد إيتانيرسيبت التأثير المسكن للمورفين ويُثبط الالتهاب العصبي النخاعي في الفئران المُتحملة للمورفين" . التخدير والتسكين . 112 (2): 454-459 . doi : 10.1213/ANE.0b013e3182025b15 . PMID 21081778. S2CID 12295407 .   
  103. ↑ هوك إم إيه، واشبورن إس إن، مورينو جي، وولر إس إيه، بوغا دي، لي كيه إتش، وآخرون (فبراير 2011). " مضاد مستقبلات إنترلوكين-1 يمنع تثبيط استعادة الحركة الناجم عن المورفين بعد إصابة الحبل الشوكي" . الدماغ والسلوك والمناعة . 25 (2): 349-359 . doi : 10.1016/j.bbi.2010.10.018 . PMC 3025088. PMID 20974246 .   
  104. ↑ واتكينز إل آر، هاتشينسون إم آر، رايس كيه سي، ماير إس إف (نوفمبر 2009). "أثر تنشيط الخلايا الدبقية الناتج عن المواد الأفيونية: تحسين الفعالية السريرية للمواد الأفيونية من خلال استهداف الخلايا الدبقية" . اتجاهات في العلوم الدوائية . 30 (11): 581-591 . doi : 10.1016/j.tips.2009.08.002 . PMC 2783351. PMID 19762094 .  
  105. 1 2 3 هاتشينسون إم آر، تشانغ واي، براون كيه، كوتس بي دي، شريدهار إم، شولار بي دبليو، وآخرون . (يوليو 2008). "انعكاس غير انتقائي فراغي للألم العصبي بواسطة النالوكسون والنالتريكسون: دور مستقبل تول-لايك 4 (TLR4)" . المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 28 (1): 20-29 . doi : 10.1111/j.1460-9568.2008.06321.x . PMC 2588470. PMID 18662331 .   
  106. ↑ هاتشينسون إم آر، كوتس بي دي، لويس إس إس، تشانغ واي، سبرونغر دي بي، ريزفاني إن، وآخرون . (نوفمبر 2008). "السيتوكينات الالتهابية تعارض التسكين الحاد والمزمن الناجم عن المواد الأفيونية" . الدماغ والسلوك والمناعة . 22 (8): 1178-1189 . doi : 10.1016/j.bbi.2008.05.004 . PMC 2783238. PMID 18599265 .   
  107. ↑ هاتشينسون إم آر، لويس إس إس، كوتس بي دي، ريزفاني إن، تشانغ واي، ويزيلر جيه إل، وآخرون (مايو 2010). "احتمالية تورط مستقبلات تول-4/عامل التمايز النخاعي-2 في نشاط النظائر غير الفعالة للأفيونيات في التسبب في التهاب النخاع الشوكي وما يرتبط به من عواقب سلوكية" . علم الأعصاب . 167 (3): 880-893 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.02.011 . PMC 2854318. PMID 20178837 .   
  108. ↑ لين إس إل، تساي آر واي، تاي واي إتش، تشيرنغ سي إتش، وو سي تي، ييه سي سي، وآخرون (فبراير 2010) . "جرعة منخفضة للغاية من النالوكسون تزيد من التعبير عن إنترلوكين-10 وتثبط الالتهاب العصبي في الحبل الشوكي للفئران المتحملة للمورفين". أبحاث الدماغ السلوكية . 207 (1): 30-36 . doi : 10.1016/j.bbr.2009.09.034 . PMID 19799935. S2CID 5128970 .   
  109. ↑ "علم الأعصاب: تحسين فعالية المورفين" . مجلة نيتشر . 484 (7395): 419. 26 أبريل 2012. Bibcode : 2012Natur.484Q.419. doi : 10.1038 /484419a . S2CID 52805136 . 
  110. ↑ دراهل سي (22 أغسطس 2012). "الجزيئات الصغيرة تستهدف مستقبلات تول-لايك" . أخبار الكيمياء والهندسة .
  111. ↑ كيم إتش إم، كيم واي إم (أكتوبر 2018). "HMGB1: ناقل LPS لعملية موت الخلايا المبرمج بوساطة كاسبيز-11" . المناعة . 49 (4): 582-584 . doi : 10.1016/j.immuni.2018.09.021 . PMID 30332623 . 
  112. 1 2 مانشيك-كبير م، جيرالا ر (فبراير 2015). “افتراضات للتحقق من صحة منبهات TLR4”. المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 45 (2): 356–370 . دوى : 10.1002/eji.201444462 . بميد 25476977 . S2CID 32029412 .  
  113. ↑ جبر م.م، سعيد إ، مايلز ج.أ، روس ب.ب، شو ب.ن، هولمان م.و، وآخرون . (أكتوبر 2021). "تفاعل المواد الأفيونية مع مستقبلات TLR4 - الآليات والتداعيات" . مجلة السرطانات . 13 (21). doi : 10.3390/cancers13215274 . PMC 8582379. PMID 34771442 .   
  114. ↑ روميريو أ، بيري ف (2020). "زيادة التنوع الكيميائي لمعدلات TLR4 القائمة على الجزيئات الصغيرة: نظرة عامة" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 11 1210. doi : 10.3389/fimmu.2020.01210 . PMC 7381287. PMID 32765484 .  
  115. 1 2 3 4 5 هاتشينسون إم آر، لورام إل سي، تشانغ واي، شريدهار إم، ريزفاني إن، بيركلهامر دي، وآخرون . (يونيو 2010). " دليل على أن الجزيئات الصغيرة ثلاثية الحلقات قد تمتلك نشاط مستقبلات شبيهة بتول وبروتين تمايز النخاع 2" . علم الأعصاب . 168 (2): 551-563 . doi : 10.1016/j.neuroscience.2010.03.067 . PMC 2872682. PMID 20381591 .   
  116. ↑ رو زد كيو، وو واي تي، يانغ سي واي، يانغ واي تي، لي واي جيه، ليو إم، وآخرون . (سبتمبر 2025). "يعمل الببتيد الحلقي فائق القصر Cy RL-QN15 كمضاد لمستقبل TLR4 لتسريع التئام قرح الفم" . البحوث الحيوانية . 46 (5): 1187-1202 . doi : 10.24272/j.issn.2095-8137.2025.211 . PMC 12780494. PMID 41017403 .   
  117. ↑ تشين ف، زو ل، ويليامز ب، تشاو و (نوفمبر 2021). "استهداف مستقبلات تول-لايك في الإنتان: من المختبر إلى التجارب السريرية" . مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 35 (15): 1324-1339 . doi : 10.1089/ars.2021.0005 . PMC 8817700. PMID 33588628 .  
  118. ↑ جيا زد جي، وو إف إكس، هوانغ كيو إتش، ليو جي إم (أبريل 2012). "[مستقبل تول-لايك 4: الهدف العلاجي المحتمل للألم العصبي]". مجلة الأكاديمية الصينية للطب . 34 (2): 168-173 . doi : 10.3881/j.issn.1000-503X.2012.02.013 . PMID 22776604 . 
  119. ↑ لان إكس، هان إكس، لي كيو، لي كيو، غاو واي، تشنغ تي، وآخرون (مارس 2017). "يحمي البينوسيمبرين الدماغ المصاب بالنزيف بشكل أساسي عن طريق تثبيط مستقبلات تول-لايك 4 وتقليل الخلايا الدبقية الصغيرة من النمط الظاهري M1" . الدماغ والسلوك والمناعة . 61 : 326-339 . doi : 10.1016/j.bbi.2016.12.012 . PMC 5453178. PMID 28007523 .   
  120. ↑ كايدا أ، تاكاهاشي م، فوكودا هـ، أوكاموتو ر، موريموتو س، غوتوه م، وآخرون . (ديسمبر 2019). "التصميم والتخليق والتقييم البيولوجي لمثبطات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين p38 القائمة على إيميدازو[4،5-ب]بيريدين-2-ون: الجزء 2". ChemMedChem . 14 ( 24): 2093-2101 . doi : 10.1002/cmdc.201900373 . PMID 31697454. S2CID 207951964 .   
  121. 1 2 3 4 هاتشينسون إم آر، تشانغ واي، شريدهار إم، إيفانز جيه إتش، بوكانان إم إم، تشاو تي إكس، وآخرون . (يناير 2010). " أدلة على أن المواد الأفيونية قد يكون لها تأثيرات على مستقبلات تول-لايك 4 وMD-2" . الدماغ والسلوك والمناعة . 24 (1): 83-95 . doi : 10.1016/j.bbi.2009.08.004 . PMC 2788078. PMID 19679181 .   
  122. ↑ سبير إي إم، داولينغ دي جيه، أوزوغ إل إس، شو جيه، يانغ جيه، كينادي جي، وآخرون . (مايو 2017). "يُثبِّط البنتوكسيفيلين إنتاج السيتوكينات الالتهابية في الدم البشري في المختبر، بوساطة مستقبلات تول لايك والإنفلاماسوم، بفعالية وقوة أكبر لدى حديثي الولادة" . مجلة أبحاث طب الأطفال . 81 (5): 806-816 . doi : 10.1038/pr.2017.6 . PMID 28072760. S2CID 47210724 .   
  123. ↑ شولر إس إس، ويسغريل إل، هيرندل إي، سبيتيلر إيه، فورستر-والدل إي، صادقي ك، وآخرون . (أغسطس 2017). "يُعدِّل البنتوكسيفيلين فرط الالتهاب الناجم عن الليبوبوليسكاريد في الخلايا الوحيدة لدى الأطفال الخدج في المختبر" . مجلة أبحاث طب الأطفال . 82 (2): 215-225 . doi : 10.1038/pr.2017.41 . PMID 28288151. S2CID 24897100 .   
  124. ↑ نيل، إم دي، جيا، إتش، إير، بي، غود، إم، غيريرو، سي جيه، سودي، سي بي، وآخرون (2013). "اكتشاف وتأكيد فئة جديدة من مثبطات مستقبلات تول-4 (TLR4) ذات الجزيئات الصغيرة" . PLOS ONE . 8 (6) e65779. Bibcode : 2013PLoSO...865779N . doi : 10.1371/ journal.pone.0065779 . PMC 3680486. PMID 23776545 .   
  125. ↑ إمبيلليتزيري د، كامبولو م، دي باولا ر، بروشيتا ج، دي ستيفانو د، إسبوزيتو إ، وآخرون (2015). "يُقلل بالميتويل إيثانولاميد فائق التجزئة من الالتهاب في نموذج التهاب القولون بوساطة الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول" . المجلة الأوروبية للالتهاب . 13 : 14-31 . doi : 10.1177/1721727X15575869 . S2CID 79398556 .