مُستقبل التعرف على الأنماط

الموسوعة الحرة

تلعب مستقبلات التعرف على الأنماط ( PRRs ) [1] دورًا حاسمًا في الأداء السليم للجهاز المناعي الفطري . مستقبلات التعرف على الأنماط هي أجهزة استشعار مضيفة مشفرة في الخلايا الجرثومية، والتي تكتشف الجزيئات النموذجية لمسببات الأمراض. [2] وهي بروتينات يتم التعبير عنها بشكل أساسي بواسطة خلايا الجهاز المناعي الفطري، مثل الخلايا الشجيرية والبلعميات والوحيدات والعدلات، وكذلك بواسطة الخلايا الظهارية، [3] [4] لتحديد فئتين من الجزيئات: الأنماط الجزيئية المرتبطة بالممرض (PAMPs)، والتي ترتبط بمسببات الأمراض الميكروبية ، والأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs)، والتي ترتبط بمكونات خلايا المضيف التي يتم إطلاقها أثناء تلف الخلايا أو موتها. يطلق عليها أيضًا مستقبلات التعرف على الأنماط البدائية لأنها تطورت قبل أجزاء أخرى من الجهاز المناعي، وخاصة قبل المناعة التكيفية . تتوسط مستقبلات التعرف على الأنماط البدائية أيضًا بدء الاستجابة المناعية التكيفية الخاصة بالمستضد وإطلاق السيتوكينات الالتهابية. [2] [5]

تسمى الجزيئات الخاصة بالميكروبات التي يتم التعرف عليها من خلال PRR معين بالأنماط الجزيئية المرتبطة بالممرض (PAMPs) وتشمل الكربوهيدرات البكتيرية (مثل الليبوبوليساكاريد أو LPS، المانوز )، والأحماض النووية (مثل الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي للبكتيريا أو الفيروسات)، والببتيدات البكتيرية (فلاجيلين، عوامل استطالة الأنابيب الدقيقة)، والببتيدوغليكان والأحماض الليبوتيكويكية (من البكتيريا إيجابية الجرام)، و N- فورميل ميثيونين ، والبروتينات الدهنية والجلوكان الفطري والكيتين . تسمى إشارات الإجهاد الذاتية بالأنماط الجزيئية المرتبطة بالتلف (DAMPs) وتشمل حمض البوليك و ATP خارج الخلية ، من بين العديد من المركبات الأخرى. [2] هناك عدة مجموعات فرعية من PRRs. يتم تصنيفها وفقًا لخصوصية الربيطة ووظيفتها وتوطينها و/أو العلاقات التطورية.

أنواع و إشارات

بناءً على موقعها، يمكن تقسيم PRRs إلى PRRs مرتبطة بالغشاء وPRRs السيتوبلازمية:

تم اكتشاف PRRs لأول مرة في النباتات. [6] منذ ذلك الوقت، تم التنبؤ بالعديد من PRRs النباتية من خلال التحليل الجينومي (370 في الأرز؛ 47 في نبات أرابيدوبسيس ). على عكس PRRs الحيوانية، والتي ترتبط بالكينازات داخل الخلايا عبر بروتينات المحول (انظر كينازات غير RD أدناه)، تتكون PRRs النباتية من مجال خارج الخلية ومجال عبر الغشاء ومجال مجاور للغشاء ومجال كيناز داخل الخلايا كجزء من بروتين واحد.

مستقبلات شبيهة بالتول (TLR)

يتم التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض خارج الخلية أو داخل الجسم بواسطة بروتينات عبر الغشاء تُعرف باسم مستقبلات شبيهة بالتول (TLRs). [7] تشترك مستقبلات TLR في نمط هيكلي نموذجي، وهو التكرارات الغنية بالليوسين (LRR) ، والتي تمنحها مظهرها المحدد وهي مسؤولة أيضًا عن وظيفة TLR. [8] تم اكتشاف مستقبلات شبيهة بالتول لأول مرة في ذبابة الفاكهة وتحفز تخليق وإفراز السيتوكينات وتنشيط برامج دفاع المضيف الأخرى الضرورية لكل من الاستجابات المناعية الفطرية أو التكيفية. تم وصف 10 أعضاء وظيفية من عائلة TLR في البشر حتى الآن. [5] أجريت دراسات على TLR11 أيضًا، وقد ثبت أنه يتعرف على بروتينات فلاجيلين وبروتينات شبيهة بالبروفيلين في الفئران. [9] ومع ذلك، فإن TLR11 هو مجرد جين زائف في البشر بدون وظيفة مباشرة أو تعبير بروتيني وظيفي. وقد ثبت أن كل من TLR يتفاعل مع PAMP محدد. [5] [10] [11]

إشارات TLR

تميل TLRs إلى الترابط، ويشكل TLR4 ثنائيات متماثلة ، ويمكن أن يترابط TLR6 مع TLR1 أو TLR2 . [10] يتم التوسط في تفاعل TLRs مع PAMP الخاص بها إما من خلال المسار المعتمد على MyD88 ويحفز الإشارة من خلال NF-κB ومسار MAP kinase وبالتالي إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والجزيئات المحفزة المشاركة أو مسار الإشارة المعتمد على TRIF . [2] [5] [10] يتم تحريض المسار المعتمد على MyD88 بواسطة PAMPs المختلفة التي تحفز TLRs على الخلايا البلعمية والخلايا الشجيرية. يجذب MyD88 جزيء IRAK4 ، ويجند IRAK4 IRAK1 وIRAK2 لتكوين مجمع إشارات. يتفاعل مجمع الإشارات مع TRAF6 مما يؤدي إلى تنشيط TAK1 وبالتالي تحريض السيتوكينات الالتهابية. يتم تحفيز المسار المعتمد على TRIF بواسطة الخلايا البلعمية والخلايا التغصنية بعد تحفيز TLR3 وTLR4. [2] ترسل الجزيئات التي يتم إطلاقها بعد تنشيط TLR إشارة إلى خلايا أخرى في الجهاز المناعي مما يجعل TLRs عناصر أساسية للمناعة الفطرية والمناعة التكيفية . [2] [12] [13]

مستقبلات الليكتين من النوع C (CLR)

تعبر العديد من الخلايا المختلفة في الجهاز المناعي الفطري عن عدد لا يحصى من مستقبلات CLRs التي تشكل المناعة الفطرية بحكم قدرتها على التعرف على الأنماط. [14] على الرغم من أن معظم فئات مسببات الأمراض البشرية مغطاة بمستقبلات CLRs، فإن مستقبلات CLRs هي مستقبل رئيسي للتعرف على الفطريات: [15] [16] ومع ذلك، تم تحديد PAMPs أخرى في الدراسات كأهداف لمستقبلات CLRs أيضًا، على سبيل المثال، المانوز هو الدافع للتعرف على العديد من الفيروسات والفطريات والبكتيريا الفطرية؛ وبالمثل، يقدم الفوكوز نفس الشيء لبعض البكتيريا والديدان الطفيلية؛ والجلوكانات موجودة في البكتيريا الفطرية والفطريات. بالإضافة إلى ذلك، يتم التعرف أيضًا على العديد من الأسطح غير الذاتية المكتسبة مثل المستضدات الجديدة من النوع السرطاني الجنيني/الورمي الجنيني التي تحمل نمط ممرض من نوع "مصدر الخطر الداخلي"/"تحول الذات إلى غير الذات" وتدميرها (على سبيل المثال عن طريق تثبيت المكمل أو الهجمات السامة الخلوية الأخرى) أو عزلها (التهامها أو تغليفها) بواسطة الجهاز المناعي بحكم مستقبلات الليكتين. اسم الليكتين مضلل بعض الشيء لأن العائلة تتضمن بروتينات بها على الأقل مجال ليكتين من النوع C (CTLD) وهو نوع معين من مجال التعرف على الكربوهيدرات. CTLD هو نمط ربط ربيطة موجود في أكثر من 1000 بروتين معروف (أكثر من 100 في البشر) وغالبًا ما لا تكون الربيطة سكريات. [17] إذا كان الربيطة سكرًا، فإنها تحتاج إلى Ca2+ - ومن هنا جاء اسم "النوع C"، ولكن العديد منها لا تحتوي حتى على ربيطة سكر معروفة وبالتالي على الرغم من حملها لبنية طي من نوع الليكتين، فإن بعضها تقنيًا ليست "ليكتين" في الوظيفة.

إشارات CLR

هناك عدة أنواع من الإشارات التي تشارك في الاستجابة المناعية المستحثة بواسطة مستقبلات TLR، وقد تم تحديد ارتباط رئيسي بين إشارات TLR وCLR، وبالتالي فإننا نميز بين الإشارات المعتمدة على TLR والإشارات المستقلة عنها. تنتمي إشارات DC-SIGN المؤدية إلى سلسلة RAF1-MEK-ERK، وإشارات BDCA2 عبر ITAM والإشارات عبر ITIM إلى الإشارات المعتمدة على TLR. تؤدي الإشارات المستقلة عن TLR مثل Dectin 1 وإشارات Dectin 2-mincle إلى تنشيط MAP kinase و NFkB . [14] [15]

تم تقسيم مستقبلات الغشاء CLRs إلى 17 مجموعة بناءً على البنية والأصل التطوري. [18] بشكل عام، توجد مجموعة كبيرة تتعرف على الكربوهيدرات وترتبط بها، وتسمى مجالات التعرف على الكربوهيدرات (CRDs) ومجالات التعرف على الكربوهيدرات المذكورة سابقًا.

يمكن أن يكون أحد الخصائص المحتملة الأخرى لمستقبلات CLRs هو مستقبلات المانوز ومستقبلات الجليكوبروتين الآسيوي. [14]

مستقبلات المانوز من المجموعة الأولى:

مستقبل المانوز (MR) [19] هو PRR موجود بشكل أساسي على سطح الخلايا البلعمية والخلايا الشجيرية . وهو ينتمي إلى مجموعة CRD المتعددة المعتمدة على الكالسيوم. [15] ينتمي MR إلى مجموعة بروتينات مستقبلات مولتيليكتين، ومثل TLRs، يوفر رابطًا بين المناعة الفطرية والتكيفية. [20] [21] يتعرف على وحدات المانوز المتكررة على أسطح العوامل المعدية ويرتبط بها ويؤدي تنشيطه إلى البلعمة والبلعمة للميكروب عبر نظام المكمل. على وجه التحديد، يؤدي ارتباط المانوز إلى تجنيد البروتينات السيرينية المرتبطة بـ MBL (MASPs). تنشط البروتينات السيرينية نفسها في سلسلة، مما يؤدي إلى تضخيم الاستجابة المناعية: يتفاعل MBL مع C4، ويرتبط بوحدة C4b ويطلق C4a في مجرى الدم؛ وبالمثل، يؤدي ارتباط C2 إلى إطلاق C2b. تُعرف كل من MBL وC4b وC2a معًا باسم كونفيرتاز C3. ينقسم C3 إلى وحدتيه الفرعيتين a وb، ويرتبط C3b بالكونفيرتاز. ويطلق على هذه معًا كونفيرتاز C5. وبالمثل مرة أخرى، يرتبط C5b ويتحرر C5a. يجند C5b C6 وC7 وC8 والعديد من C9s. تشكل C5 وC6 وC7 وC8 وC9 مجمع هجوم الغشاء (MAC).

مستقبلات المجموعة الثانية CLRs: عائلة مستقبلات الجليكوبروتين الآسيوي

هذه عائلة فرعية كبيرة أخرى من مستقبلات CLRs تشمل مستقبلات الجليكوبروتين الآسيوية الكلاسيكية من نوع الجلاكتوز (MGL) ، و DC-SIGN (CLEC4L)، و Langerin (CLEC4K)، والليكتين المرتبط بـ DAP12 النخاعي (MDL)-1 ( CLEC5A )، والعائلة الفرعية للليكتين من النوع C المرتبط بـ DC (Dectin1)، والعائلة الفرعية للمستقبل المناعي DC ( DCIR ). علاوة على ذلك، تتكون عائلة Dectin وعائلة DCIR من بعض الأعضاء على النحو التالي. تشمل العائلة الفرعية لليكتين من النوع C المرتبط بالخلايا التغصنية (Dectin1) الدكتين 1 / CLEC7A ، وDNGR1 / CLEC9A ، ومستقبل شبيه اليكتين من النوع C النقوي (MICL) ( CLEC12A )، وCLEC2 (يُسمى أيضًا CLEC1B) - مستقبل تنشيط الصفائح الدموية للبودوبلانين على الخلايا البطانية اللمفاوية والجبهة الغازية لبعض الأورام السرطانية، وCLEC12B؛ بينما تشمل العائلة الفرعية للمستقبل المناعي للخلايا التغصنية (DCIR) DCIR / CLEC4A ، وDectin 2 / CLEC6A ، ومستضد الخلايا التغصنية في الدم 2 (BDCA2) ( CLEC4C )، ومينكل أي الليكتين من النوع C القابل للتحريض بواسطة الخلايا البلعمية ( CLEC4E ).

إن التسمية (المانوز مقابل الآسيويلوغليكوبروتين) مضللة بعض الشيء لأن مستقبلات الآسيويلوغليكوبروتين ليست بالضرورة مستقبلات خاصة بالجالاكتوز (أحد أكثر البقايا الخارجية شيوعًا للآسيويلوغليكوبروتين) وحتى العديد من أعضاء هذه العائلة يمكنها أيضًا الارتباط بالمانوز والتي يتم تسمية المجموعة الأخرى باسمها.

مستقبلات شبيهة بـ NOD (NLR)

مستقبلات NOD-like (NLRs) هي بروتينات سيتوبلازمية تتعرف على الببتيدوغليكان البكتيرية وتثير الاستجابة المناعية المؤيدة للالتهابات والمضادة للميكروبات. [22] تم العثور على ما يقرب من 20 من هذه البروتينات في جينوم الثدييات وتشمل مجال الترابط النوكليوتيدي (NODs)، والذي يرتبط بنوكليوسيد ثلاثي الفوسفات . من بين البروتينات الأخرى الأكثر أهمية: المنشط MHC Class II ( CIITA )، IPAF، BIRC1 وما إلى ذلك. [23]

تُعرف الربائط حاليًا باسم NOD1 و NOD2 . يتعرف NOD1 على جزيء يسمى meso-DAP، وهو مكون ببتيدوغليكان فقط للبكتيريا سالبة الجرام . تتعرف بروتينات NOD2 على MDP داخل الخلايا (ثنائي ببتيد الميوراميل)، وهو مكون ببتيدوغليكان لكل من البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام. عندما تكون غير نشطة، تكون NODs في السيتوزول في حالة أحادية ولا تخضع لتغيير تكويني إلا بعد التعرف على الربائط، مما يؤدي إلى تنشيطها. [22] تنقل NODs الإشارات في مسار كينازات NF-κB و MAP عبر كيناز سيرين-ثريونين يسمى RIP2. ترسل NODs إشارات عبر مجالات CARD الطرفية الأمينية لتنشيط أحداث تحريض الجينات اللاحقة، وتتفاعل مع الجزيئات الميكروبية عن طريق منطقة تكرار غنية بالليوسين الطرفية C (LRR). [24]

تم إثبات التفاعل والتعاون بين أنواع مختلفة من المستقبلات النموذجية للجهاز المناعي الفطري. تم اكتشاف تعاون مثير للاهتمام بين TLRs و NLRs، وخاصة بين TLR4 و NOD1 استجابة لعدوى Escherichia coli . [25] وقد تم إثبات دليل آخر على تعاون وتكامل الجهاز المناعي بأكمله في الجسم الحي، عندما تم تثبيط أو تعطيل إشارات TLR، تولت مستقبلات NOD دور TLRs. [26]

مثل NODs، تحتوي NLRPs على LRRs الطرفية C، والتي يبدو أنها تعمل كمجال تنظيمي وقد تشارك في التعرف على مسببات الأمراض الميكروبية. مثل NODs أيضًا، تحتوي هذه البروتينات على موقع ربط النوكليوتيدات (NBS) لثلاثي فوسفات النوكليوسيد. يتم التوسط في التفاعل مع البروتينات الأخرى (على سبيل المثال جزيء المحول ASC ) عبر مجال البيرين الطرفي N (PYD). يوجد 14 عضوًا من هذه العائلة الفرعية من البروتين في البشر (تسمى NLRP1 إلى NLRP14). NLRP3 و NLRP4 مسؤولان عن تنشيط الالتهاب . [27] يمكن تنشيط NLRP3 وإحداث إنفلماسوم NLRP3 بواسطة ATP والسموم المكونة للمسام البكتيرية والشب والبلورات. إلى جانب الجزيئات المدرجة، والتي تؤدي إلى تنشيط إنفلماسوم NLRP3، يمكن أيضًا تحفيز التجميع والتنشيط عن طريق تدفق البوتاسيوم، وتدفق الكالسيوم ، وتعطيل الليزوزومات وأنواع الأكسجين التفاعلية الناتجة عن الميتوكوندريا. [27] إن إنفلماسوم NLRP3 ضروري لتحفيز الاستجابة المناعية الفعالة. يمكن تحفيز إنفلماسوم NLRP3 من خلال مجموعة واسعة من المحفزات على النقيض من إنفلماسوم NLRP4، الذي يرتبط بعدد محدود وتنوع من الربيطة ويعمل في مجمع مع بروتين NAIP. [28]

وقد ثبت أيضًا أن مثبطات NLRs الأخرى مثل IPAF وNAIP5/Birc1e تعمل على تنشيط الكاسباس-1 استجابةً للسالمونيلا والليجيونيلا .

إشارات NLR

تتعرف بعض هذه البروتينات على الجزيئات الداخلية أو الميكروبية أو استجابات الإجهاد وتشكل وحدات أوليغوميرية تعمل في الحيوانات على تنشيط الكاسبيزات الالتهابية (على سبيل المثال الكاسبيز 1 ) مما يسبب انقسام وتنشيط السيتوكينات الالتهابية المهمة مثل IL-1 ، و/أو تنشيط مسار إشارات NF-κB لتحفيز إنتاج الجزيئات الالتهابية.

تُعرف عائلة NLR بأسماء مختلفة عديدة، بما في ذلك عائلة CATERPILLER (أو CLR) أو عائلة NOD-LRR. [23] [29] وأهم أعضاء NLRs هم NOD1 وNOD2. فهما يستشعران الببتيدوغليكان الميكروبية المحفوظة في سيتوبلازم الخلية وبالتالي يمثلان مستوى آخر من الاستجابة المناعية بعد المستقبلات المرتبطة بالغشاء مثل TLRs وCLRs. [22] تتوسع عائلة البروتينات هذه بشكل كبير في النباتات، وتشكل مكونًا أساسيًا لأنظمة المناعة النباتية . [30]

مستقبلات شبيهة بـ RIG-I (RLR)

مسار الإشارات بوساطة RIG-I وMda5.

تم وصف ثلاثة هيليكازات RLR حتى الآن: RIG-I و MDA5 (التي تتعرف على 5'triphosphate-RNA وdsRNA على التوالي)، والتي تنشط الإشارات المضادة للفيروسات، و LGP2 ، والتي يبدو أنها تعمل كمثبط سلبي مهيمن. تبدأ RLRs في إطلاق السيتوكينات الالتهابية والإنترفيرون من النوع الأول (IFN I). [2]

إشارات RLR

RLRs هي هيليكازات RNA ، والتي ثبت أنها تشارك في التعرف داخل الخلايا على RNA الفيروسي مزدوج السلسلة (ds) ووحيد السلسلة والتي تجند العوامل عبر مجالات CARD الطرفية الأمينية المزدوجة لتنشيط برامج الجينات المضادة للفيروسات، والتي يمكن استغلالها في علاج الالتهابات الفيروسية. [31] [32] وقد اقترح أن البرنامج المضاد للفيروسات الرئيسي الذي يحفزه RLR يعتمد على نشاط ATPase . [33] غالبًا ما تتفاعل RLRs وتخلق محادثة متبادلة مع TLRs في الاستجابة المناعية الفطرية وفي تنظيم الاستجابة المناعية التكيفية. [34]

PRRs المفرزة

لا يظل عدد من مستقبلات PRRs مرتبطًا بالخلية التي تنتجها. مستقبلات المكمل ، الكوليكتينات ، فيكولينات ، بنتراكسينات مثل أميلويد المصل والبروتين التفاعلي-سي ، ناقل الدهون، بروتينات التعرف على الببتيدوغليكان (PGRPs) [35] وLRR، XA21D [36] كلها بروتينات مفرزة. أحد الكوليكتينات المهمة جدًا هو الليكتين المرتبط بالمانان (MBL)، وهو PRR رئيسي للجهاز المناعي الفطري يرتبط بمجموعة واسعة من البكتيريا والفيروسات والفطريات والطفيليات الأولية. يتعرف MBL بشكل أساسي على مجموعات سكر معينة على سطح الكائنات الحية الدقيقة ولكنه يرتبط أيضًا بالفوسفوليبيدات والأحماض النووية والبروتينات غير السكرية . [37] بمجرد الارتباط بالربيطات، تجند MBL وأوليجومرات فيكولين MASP1 و MASP2 وتبدأ مسار الليكتين لتنشيط المكمل والذي يشبه إلى حد ما مسار المكمل الكلاسيكي .

في النباتات

تحتوي النباتات على عدد كبير من مستقبلات مستقبلات البروتين التي تشترك في تشابه هيكلي ووظيفي ملحوظ مع مستقبلات مستقبلات البروتين Drosophila Toll ومستقبلات البروتين TLRs الثديية. كان أول مستقبل بروتيني تم تحديده في النباتات أو الحيوانات هو بروتين Xa21، الذي يمنح مقاومة لمسببات الأمراض البكتيرية سلبية الجرام Xanthomonas oryzae pv. oryzae . [6] [38] ومنذ ذلك الوقت، تم عزل اثنين آخرين من مستقبلات البروتين PRRs النباتية، Arabidopsis FLS2 (فلاجيلين) وEFR (مستقبل عامل الاستطالة Tu). [39] تم الإبلاغ عن أكثر من 600 جين مستقبل-كيناز و57 بروتينًا شبيهًا بالمستقبلات في جينوم نبات أرابيدوبسيس منذ عام 2019. [40] توجد مستقبلات البروتين PRRs النباتية إما ككينازات مستقبلات موضعية على السطح (RKs) أو بروتينات شبيهة بالمستقبلات (RLPs) تحتوي على العديد من المجالات الخارجية المرتبطة بالربيطة والتي تدرك PAMPs أو DAMPs. [41] تم تحديد PAMPs المقابلة لـ FLS2 و EFR. [39] عند التعرف على الربيطة، تقوم PRRs النباتية بنقل "المناعة التي تحفزها PAMP" (PTI). [42]

كما تقوم أنظمة المناعة النباتية بتشفير بروتينات المقاومة التي تشبه مستقبلات NOD (انظر أعلاه)، والتي تتميز بمجالات NBS وLRR ويمكنها أيضًا حمل مجالات تفاعل محفوظة أخرى مثل المجال السيتوبلازمي TIR الموجود في مستقبلات Toll والإنترلوكين. [43] تعد بروتينات التكرار الغني بالليوسين (NBS-LRR) مطلوبة للكشف عن التوقيعات الجزيئية غير الأصلية من مسببات الأمراض. [40] ترتبط بروتينات التكرار الغني بالليوسين في النبات بالجهاز المناعي الفطري بينما يتم بدء بروتينات NBS-LRR في الجهاز المناعي التكيفي المسمى المناعة التي يحفزها المؤثر . [40]

كينازات غير RD

ترتبط بروتينات الاستجابة للبروتين عادةً بمجموعة أحادية النمط من الكينازات تسمى عائلة كينازات الإنترلوكين-1 المرتبطة بمستقبلات (IRAK) والتي تشمل ذبابة الفاكهة ، وبروتينات الاستجابة للبروتين البشري، وبروتين XA21 في الأرز، وبروتين FLS2 في نبات أرابيدوبسيس . وفي الثدييات، يمكن لبروتينات الاستجابة للبروتين أيضًا أن ترتبط بأعضاء عائلة كينازات البروتين المتفاعل مع المستقبلات (RIP)، وهي أقارب بعيدة لعائلة IRAK. تندرج بعض بروتينات الاستجابة للبروتين من عائلة IRAK وRIP ضمن فئة وظيفية صغيرة من الكينازات تسمى غير المرتبطة بمستقبلات الإنترلوكين-1، والعديد منها لا يفسفر تلقائيًا حلقة التنشيط. كشف مسح للكينازات الموجودة في الخميرة والذباب والديدان والبشر ونبات أرابيدوبسيس والأرز (3723 كيناز) أنه على الرغم من العدد الصغير للكينازات غير المرتبطة بـ RD في هذه الجينومات (9-29%)، فإن 12 من أصل 15 كينازًا معروفًا أو متوقعًا أنها تعمل في إشارات PRR تندرج ضمن فئة غير RD. في النباتات، تنتمي جميع كينازات PRR التي تم وصفها حتى الآن إلى فئة غير RD. تشير هذه البيانات إلى أنه يمكن التنبؤ بالكينازات المرتبطة بـ PRRs إلى حد كبير من خلال عدم وجود بقايا محفوظة واحدة وتكشف عن عائلات فرعية جديدة محتملة لـ PRR في النباتات. [44] [45]

الأهمية السريرية

العلاج المناعي

أجرت مجموعات البحث مؤخرًا أبحاثًا موسعة حول مشاركة واستخدام الجهاز المناعي للمريض المحتمل في علاج أمراض مختلفة، ما يسمى بالعلاج المناعي ، بما في ذلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، والعلاجات المناعية غير النوعية، وعلاج الفيروسات المحللة للأورام ، وعلاج الخلايا التائية ولقاحات السرطان . [46] ارتبط NOD2 من خلال فقدان واكتساب الوظيفة بتطور مرض كرون والساركويد المبكر . [22] [47] تؤدي الطفرات في NOD2 بالتعاون مع العوامل البيئية إلى تطور التهاب مزمن في الأمعاء. [22] [48] لذلك، فقد اقترح علاج المرض عن طريق تثبيط الجزيئات الصغيرة، والتي قادرة على تعديل إشارات NOD2، وخاصة RIP2. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء حتى الآن على علاجين يثبطان الفسفرة على RIP2، وهو أمر ضروري لعمل NOD2 بشكل صحيح، جيفيتينيب وإيرلوتينيب . [49] [50] بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء بحث على GSK583، وهو مثبط RIP2 عالي التحديد، والذي يبدو واعدًا للغاية في تثبيط إشارات NOD1 وNOD2 وبالتالي الحد من الالتهاب الناجم عن مسارات إشارات NOD1 وNOD2. [51] هناك احتمال آخر يتمثل في إزالة المستشعر الخاص بـ NOD2، والذي أثبت كفاءته في النماذج الفأرية في محاولة لقمع أعراض مرض كرون. [52] أظهرت مثبطات الكيناز من النوع الثاني، والتي تتميز بدرجة عالية من التحديد، نتائج واعدة في منع عامل نخر الورم الناتج عن مسارات تعتمد على NOD، مما يُظهر إمكانات عالية في علاج الأورام المرتبطة بالالتهاب. [53]

العدوى والسرطان

هناك استغلال آخر محتمل لمستقبلات مستقبلات البروتون في الطب البشري يتعلق أيضًا بالأورام الخبيثة في الأمعاء. وقد أظهرت الدراسات أن بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري ترتبط بشكل كبير بتطور أورام الجهاز الهضمي. في الفرد السليم، يتم استهداف عدوى بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري من خلال مجموعة مستقبلات مستقبلات البروتون، وهي TLRs وNLRs وRLRs وCLR DC-SIGN. في حالة خللها، تم ربط هذه المستقبلات أيضًا بالسرطان. عندما تُترك عدوى بكتيريا هيليكوباكتر بيلوري لتتطور في الأمعاء فإنها تتطور إلى التهاب مزمن وضمور وفي النهاية خلل تنسج يؤدي إلى تطور السرطان. نظرًا لأن جميع أنواع مستقبلات مستقبلات البروتون تلعب دورًا في تحديد العدوى والقضاء عليها، فإن منبهاتها المحددة تشن استجابة مناعية قوية للسرطانات والأمراض الأخرى المرتبطة بمستقبلات البروتون. وقد ثبت أن تثبيط TLR2 يرتبط بشكل كبير بتحسن حالة المريض وقمع سرطان المعدة الغدي. [54]

الأمراض العصبية التنكسية والأيضية

ترتبط مستقبلات TLRs أيضًا ارتباطًا وثيقًا بالوظيفة السليمة للشبكات والأنسجة العصبية، وخاصةً بسبب مشاركتها في عمليات الالتهاب، والتي تعد ضرورية للوظيفة السليمة ولكنها قد تسبب ضررًا لا يمكن إصلاحه إذا لم تكن تحت السيطرة. يتم التعبير عن مستقبلات TLRs في معظم خلايا الجهاز العصبي المركزي (CNS) وتلعب دورًا حاسمًا في الالتهاب المعقم. بعد الإصابة، تؤدي إلى ضعف نمو المحور العصبي وإبطاء أو حتى إيقاف التعافي تمامًا. هناك بنية مهمة أخرى تشارك في العلاج بعد الإصابة ويمكن استغلالها في العلاج . من خلال تحريضه على السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، IL-1β و IL-18، تم اقتراح أن تثبيط الالتهاب قد يعمل أيضًا كطريقة علاجية فعالة. [ 55] كما تم البحث في مشاركة الالتهاب في العديد من الأمراض الأخرى بما في ذلك التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE) ومرض الزهايمر ومرض باركنسون وتصلب الشرايين المرتبط بمرض السكري من النوع الثاني لدى المرضى. تتضمن العلاجات المقترحة تحلل NLRP3 أو تثبيط السيتوكينات المسببة للالتهابات. [55]

مراجع

  1. ^ Janeway CA (نوفمبر 2013). "الاقتراب من المقارب؟ التطور والثورة في علم المناعة". ندوات كولد سبرينج هاربور حول علم الأحياء الكمي . 54 (9): 1-13. doi :10.1101/SQB.1989.054.01.003. PMID  2700931.
  2. ^ abcdefg Kumar H, Kawai T, Akira S (فبراير 2011). "التعرف على مسببات الأمراض بواسطة الجهاز المناعي الفطري". المراجعات الدولية لعلم المناعة . 30 (1): 16–34. doi :10.3109/08830185.2010.529976. PMID  21235323. S2CID  42000671.
  3. ^ ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2002). المناعة الفطرية. جارلاند ساينس.
  4. ^ Schroder K, Tschopp J (مارس 2010). "The inflammasomes". Cell . 140 (6): 821–832. doi : 10.1016/j.cell.2010.01.040 . PMID  20303873. S2CID  16916572.
  5. ^ abcd Takeda K, Kaisho T, Akira S (2003). "مستقبلات Toll-like". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 21 : 335–376. doi :10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126. PMID  12524386.
  6. ^ ab Song WY, Wang GL, Chen LL, Kim HS, Pi LY, Holsten T, et al. (ديسمبر 1995). "بروتين شبيه بمستقبلات الكيناز مشفر بواسطة جين مقاومة مرض الأرز، Xa21". Science . 270 (5243): 1804–1806. Bibcode :1995Sci...270.1804S. doi :10.1126/science.270.5243.1804. PMID  8525370. S2CID  10548988.
  7. ^ Beutler B, Jiang Z, Georgel P, Crozat K, Croker B, Rutschmann S, et al. (2006). "التحليل الجيني لمقاومة المضيف: إشارات مستقبلات Toll-like والمناعة بشكل عام". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 24 : 353–389. doi :10.1146/annurev.immunol.24.021605.090552. PMID  16551253.
  8. ^ Botos I, Segal DM, Davies DR (أبريل 2011). "البيولوجيا البنيوية لمستقبلات Toll-like". Structure . 19 (4): 447–459. doi :10.1016/j.str.2011.02.004. PMC 3075535. PMID 21481769  . 
  9. ^ Hatai H, Lepelley A, Zeng W, Hayden MS, Ghosh S (2016-02-09). "مستقبل Toll-Like 11 (TLR11) يتفاعل مع Flagellin وProfilin من خلال آليات متباينة". PLOS ONE . ​​11 (2): e0148987. Bibcode :2016PLoSO..1148987H. doi : 10.1371/journal.pone.0148987 . PMC 4747465 . PMID  26859749. 
  10. ^ abc Ozinsky A, Underhill DM, Fontenot JD, Hadigar AM, Smith KD, Wilson CB, et al. (ديسمبر 2000). "يتم تحديد ذخيرة التعرف على الأنماط من قبل الجهاز المناعي الفطري من خلال التعاون بين مستقبلات toll-like". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (25): 13766–13771. Bibcode :2000PNAS...9713766O. doi : 10.1073/pnas.250476497 . PMC 17650. PMID  11095740 . 
  11. ^ Lien E, Sellati TJ, Yoshimura A, Flo TH, Rawadi G, Finberg RW, et al. (نوفمبر 1999). "يعمل مستقبل Toll-like receptor 2 كمستقبل للتعرف على الأنماط لمنتجات بكتيرية متنوعة". مجلة الكيمياء الحيوية . 274 (47): 33419–33425. doi : 10.1074/jbc.274.47.33419 . PMID  10559223.
  12. ^ Akira S, Takeda K (يوليو 2004). "إشارات مستقبلات Toll-like". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 4 (7): 499-511. doi :10.1038/nri1391. PMID  15229469. S2CID  23467641.
  13. ^ Doyle SL, O'Neill LA (أكتوبر 2006). "مستقبلات Toll-like: من اكتشاف NFkappaB إلى رؤى جديدة حول التنظيمات النسخية في المناعة الفطرية". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 72 (9): 1102-1113. doi :10.1016/j.bcp.2006.07.010. PMID  16930560.
  14. ^ abc Geijtenbeek TB, Gringhuis SI (يوليو 2009). "الإشارات من خلال مستقبلات الليكتين من النوع C: تشكيل الاستجابات المناعية". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 9 (7): 465-479. doi :10.1038/nri2569. PMC 7097056. PMID  19521399 . 
  15. ^ abc Hoving JC, Wilson GJ, Brown GD (فبراير 2014). "إشارات مستقبلات الليكتين من النوع C، التعرف الميكروبي والمناعة". علم الأحياء الدقيقة الخلوي . 16 (2): 185-194. doi :10.1111/cmi.12249. PMC 4016756. PMID 24330199  . 
  16. ^ Hardison SE, Brown GD (سبتمبر 2012). "مستقبلات الليكتين من النوع C تنظم المناعة المضادة للفطريات". علم المناعة الطبيعي . 13 (9): 817–822. doi :10.1038/ni.2369. PMC 3432564. PMID  22910394 . 
  17. ^ Cummings RD, McEver RP (2009). "C-type Lectins". في Varki A, Cummings RD, Esko JD, Freeze HH, Hart GW, Etzler ME (eds.). Essentials of Glycobiology (الطبعة الثانية). Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 9780879697709. PMID  20301263.
  18. ^ Zelensky AN, Gready JE (ديسمبر 2005). "عائلة المجال الشبيه بالليكتين من النوع C". مجلة FEBS . 272 ​​(24): 6179–6217. doi :10.1111/j.1742-4658.2005.05031.x. PMID  16336259. S2CID  7084402.
  19. ^ East L, Isacke CM (سبتمبر 2002). "عائلة مستقبلات المانوز". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1572 (2–3): 364–386. doi :10.1016/s0304-4165(02)00319-7. PMID  12223280.
  20. ^ Apostolopoulos V, McKenzie IF (سبتمبر 2001). "دور مستقبل المانوز في الاستجابة المناعية". الطب الجزيئي الحالي . 1 (4): 469–474. doi :10.2174/1566524013363645. PMID  11899091.
  21. ^ Vukman KV, Ravidà A, Aldridge AM, O'Neill SM (سبتمبر 2013). "مستقبلات المانوز واللكتين من نوع الجلاكتوز في البلاعم تشارك في تفاعل الخلايا البدينة في بورديتيلا السعال الديكي". مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 94 (3): 439-448. doi : 10.1189/jlb.0313130 . PMID  23794711. S2CID  38567645.
  22. ^ abcde Caruso R, Warner N, Inohara N, Núñez G (ديسمبر 2014). "NOD1 وNOD2: الإشارة، ودفاع المضيف، والأمراض الالتهابية". Immunity . 41 (6): 898–908. doi :10.1016/j.immuni.2014.12.010. PMC 4272446. PMID  25526305 . 
  23. ^ ab Ting JP, Williams KL (أبريل 2005). "عائلة CATERPILLER: عائلة قديمة من البروتينات المناعية/الموتية". علم المناعة السريري . 115 (1): 33–37. doi :10.1016/j.clim.2005.02.007. PMID  15870018.
  24. ^ Strober W, Murray PJ, Kitani A, Watanabe T (يناير 2006). "مسارات الإشارة والتفاعلات الجزيئية لـ NOD1 وNOD2". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 6 (1): 9-20. doi :10.1038/nri1747. PMID  16493424. S2CID  33505741.
  25. ^ Burberry A, Zeng MY, Ding L, Wicks I, Inohara N, Morrison SJ, Núñez G (يونيو 2014). "Infection mobilizes hematopoietic stem cells through collaboration NOD-like receptor and Toll-like receptor signaling". Cell Host & Microbe . 15 (6): 779–791. doi :10.1016/j.chom.2014.05.004. PMC 4085166. PMID  24882704 . 
  26. ^ Kim YG, Park JH, Shaw MH, Franchi L, Inohara N, Núñez G (فبراير 2008). "المستشعرات السيتوبلازمية Nod1 وNod2 مهمة للتعرف على البكتيريا ودفاع المضيف بعد التعرض لمستقبلات Toll-like receptor ligands". Immunity . 28 (2): 246–257. doi : 10.1016/j.immuni.2007.12.012 . PMID  18261938.
  27. ^ ab Ip WK, Medzhitov R (مايو 2015). "تراقب الخلايا البلعمية الضغط الاسموزي للأنسجة وتحفز الاستجابة الالتهابية من خلال تنشيط إنفلماسوم NLRP3 وNLRC4". Nature Communications . 6 : 6931. Bibcode :2015NatCo...6.6931I. doi :10.1038/ncomms7931. PMC 4430126. PMID  25959047 . 
  28. ^ Guo H, Callaway JB, Ting JP (يوليو 2015). "Inflammasomes: mechanism of action, role in disease, and therapeutics". Nature Medicine . 21 (7): 677–687. doi :10.1038/nm.3893. PMC 4519035. PMID 26121197  . 
  29. ^ McDonald C, Nuñez G (2005). "بروتينات NOD-LRR: دورها في التفاعلات بين المضيف والميكروبات والأمراض الالتهابية". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 74 : 355–383. doi :10.1146/annurev.biochem.74.082803.133347. PMID  15952891.
  30. ^ Jones JD, Dangl JL (نوفمبر 2006). "جهاز المناعة في النبات". مجلة نيتشر . 444 (7117): 323–329. Bibcode :2006Natur.444..323J. doi : 10.1038/nature05286 . PMID  17108957.
  31. ^ Pattabhi S، Wilkins CR، Dong R، Knoll ML، Posakony J، Kaiser S، et al. (ديسمبر 2015). "استهداف المناعة الفطرية للعلاج المضاد للفيروسات من خلال ناهضات الجزيئات الصغيرة لمسار RLR". مجلة علم الفيروسات . 90 (5): 2372-2387. doi :10.1128/jvi.02202-15. PMC 4810700. PMID  26676770 . 
  32. ^ Eisenächer K , Krug A ( يناير 2012)  . " تنظيم الإشارات المناعية الفطرية التي تتوسطها مستقبلات ...
  33. ^ Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, et al. (يناير 2010). "LGP2 هو منظم إيجابي للاستجابات المضادة للفيروسات التي تتوسطها RIG-I وMDA5". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (4): 1512–1517. Bibcode :2010PNAS..107.1512S. doi : 10.1073/pnas.0912986107 . PMC 2824407. PMID  20080593 . 
  34. ^ Loo YM, Gale M (مايو 2011). "الإشارات المناعية بواسطة مستقبلات شبيهة بـ RIG-I". Immunity . 34 (5): 680–692. doi :10.1016/j.immuni.2011.05.003. PMC 3177755. PMID  21616437 . 
  35. ^ Dziarski R, Royet J, Gupta D (2016-01-01). "Peptidoglycan Recognition Proteins and Lysozyme". في Ratcliffe MJ (المحرر). موسوعة علم المناعة . أكسفورد: أكاديميك بريس. ص. 389-403. doi :10.1016/b978-0-12-374279-7.02022-1. ISBN 978-0-08-092152-5.
  36. ^ Wang GL, Ruan DL, Song WY, Sideris S, Chen L, Pi LY, et al. (مايو 1998). "Xa21D يشفر جزيئًا يشبه المستقبلات مع مجال تكرار غني بالليوسين يحدد التعرف على السلالة ويخضع للتطور التكيفي". الخلية النباتية . 10 (5): 765-779. doi :10.2307/3870663. JSTOR  3870663. PMC 144027. PMID  9596635. 
  37. ^ Dommett RM, Klein N, Turner MW (سبتمبر 2006). "الليكتين المرتبط بالمانوز في المناعة الفطرية: الماضي والحاضر والمستقبل". مستضدات الأنسجة . 68 (3): 193-209. doi :10.1111/j.1399-0039.2006.00649.x. PMC 7169806. PMID  16948640 . 
  38. ^ Bahar O, Pruitt R, Luu DD, Schwessinger B, Daudi A, Liu F, et al. (2014). "يتم معالجة بروتين Xanthomonas Ax21 بواسطة الجهاز الإفرازي العام ويتم إفرازه بالاشتراك مع حويصلات الغشاء الخارجي". PeerJ . 2 : e242. doi : 10.7717/peerj.242 . PMC 3897388. PMID  24482761 . 
  39. ^ ab Boller T, Felix G (2009). "نهضة المحفزات: إدراك الأنماط الجزيئية المرتبطة بالميكروبات وإشارات الخطر من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط". المراجعة السنوية لعلم الأحياء النباتية . 60 : 379-406. doi :10.1146/annurev.arplant.57.032905.105346. PMID  19400727.
  40. ^ abc نعمان، علي؛ عقيل، محمد؛ لو، يونجن (يناير 2019). "PRRs وNB-LRRs: من إدراك الإشارة إلى تنشيط المناعة الفطرية للنبات". المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 20 (8): 1882. doi : 10.3390/ijms20081882 . ISSN  1422-0067. PMC 6514886. PMID 30995767  . 
  41. ^ زيبفيل، سيريل (يوليو 2014). "مستقبلات التعرف على الأنماط النباتية". الاتجاهات في علم المناعة . 35 (7): 345-351. doi :10.1016/j.it.2014.05.004. PMID  24946686.
  42. ^ Chisholm ST, Coaker G, Day B, Staskawicz BJ (فبراير 2006). "تفاعلات المضيف والميكروب: تشكيل تطور الاستجابة المناعية للنبات". Cell . 124 (4): 803–814. doi : 10.1016/j.cell.2006.02.008 . PMID  16497589. S2CID  10696351.
  43. ^ McHale L, Tan X, Koehl P, Michelmore RW (2006). "Plant NBS-LRR protein: adaptable guards". Genome Biology . 7 (4): 212. doi : 10.1186/gb-2006-7-4-212 . PMC 1557992. PMID  16677430 . 
  44. ^ Dardick C, Schwessinger B, Ronald P (أغسطس 2012). "ترتبط كينازات غير الأرجينين الأسبارتات (غير RD) بمستقبلات المناعة الفطرية التي تتعرف على التوقيعات الميكروبية المحفوظة". الرأي الحالي في علم الأحياء النباتية . 15 (4): 358-366. doi :10.1016/j.pbi.2012.05.002. PMID  22658367.
  45. ^ Dardick C, Ronald P (يناير 2006). "مستقبلات التعرف على مسببات الأمراض النباتية والحيوانية ترسل إشارات من خلال كينازات غير RD". PLOS Pathogens . 2 (1): e2. doi : 10.1371/journal.ppat.0020002 . PMC 1331981. PMID  16424920 . 
  46. ^ "Understanding Immunotherapy". Cancer.Net . 2013-03-25. مؤرشف من الأصل في 2017-07-28 . تم الاسترجاع في 2017-07-31 .
  47. ^ Chen ES (سبتمبر 2016). "المناعة الفطرية في علم الأحياء المرضي للساركويد". الرأي الحالي في طب الرئة . 22 (5): 469-475. doi :10.1097/mcp.00000000000000305. PMID  27387100. S2CID  4508464.
  48. ^ Philpott DJ, Sorbara MT, Robertson SJ, Croitoru K, Girardin SE (يناير 2014). "بروتينات NOD: منظمات الالتهاب في الصحة والمرض". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 14 (1): 9-23. doi :10.1038/nri3565. PMID  24336102. S2CID  20275457.
  49. ^ Jun JC, Cominelli F, Abbott DW (نوفمبر 2013). "نشاط RIP2 في الأمراض الالتهابية وتأثيراته على العلاجات الجديدة". مجلة علم الأحياء الكريات البيضاء . 94 (5): 927-932. doi :10.1189/jlb.0213109. PMC 3800061. PMID 23794710  . 
  50. ^ Tigno-Aranjuez JT، Benderitter P، Rombouts F، Deroose F، Bai X، Mattioli B، وآخرون. (أكتوبر 2014). "تثبيط كيناز RIPK2 في الجسم الحي يخفف من المرض الالتهابي". مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (43): 29651–29664. دوى : 10.1074/jbc.m114.591388 . بمك 4207980 . بميد  25213858. 
  51. ^ Haile PA, Votta BJ, Marquis RW, Bury MJ, Mehlmann JF, Singhaus R, et al. (مايو 2016). "تحديد وتوصيف 6-(tert-Butylsulfonyl)-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-yl)quinolin-4-amine (GSK583)، وهو مثبط قوي للغاية وانتقائي لإنزيم RIP2 Kinase". مجلة الكيمياء الطبية . 59 (10): 4867-4880. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b00211. PMID  27109867.
  52. ^ Corridoni D, Rodriguez-Palacios A, Di Stefano G, Di Martino L, Antonopoulos DA, Chang EB, et al. (يوليو 2017). "الحذف الجيني لمستشعر البكتيريا NOD2 يحسن التهاب اللفائفي الشبيه بمرض كرون لدى الفئران بشكل مستقل عن خلل التوازن الوظيفي". Mucosal Immunology . 10 (4): 971–982. doi :10.1038/mi.2016.98. PMC 5433921. PMID 27848951  . 
  53. ^ Canning P, Ruan Q, Schwerd T, Hrdinka M, Maki JL, Saleh D, et al. (سبتمبر 2015). "Inflammatory Signaling by NOD-RIPK2 Is Inhibited by Clinically Relevant Type II Kinase Inhibitors". Chemistry & Biology . 22 (9): 1174–1184. doi :10.1016/j.chembiol.2015.07.017. PMC 4579271. PMID  26320862 . 
  54. ^ Castaño-Rodríguez N, Kaakoush NO, Mitchell HM (2014). "مستقبلات التعرف على الأنماط وسرطان المعدة". Frontiers in Immunology . 5 : 336. doi : 10.3389/fimmu.2014.00336 . PMC 4105827. PMID  25101079 . 
  55. ^ ab Kigerl KA, de Rivero Vaccari JP, Dietrich WD, Popovich PG, Keane RW (أغسطس 2014). "مستقبلات التعرف على الأنماط وإصلاح الجهاز العصبي المركزي". علم الأعصاب التجريبي . 258 : 5-16. doi :10.1016/j.expneurol.2014.01.001. PMC 4974939. PMID  25017883 . 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pattern_recognition_receptor&oldid=1239682136"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate