النمط الجزيئي المرتبط بالضرر
الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر ( DAMPs ) [ 1 ] هي جزيئات داخل الخلايا تُعدّ جزءًا من الاستجابة المناعية الفطرية، وتُفرز من الخلايا التالفة أو المحتضرة نتيجةً لصدمة أو عدوى مسببة للأمراض . [ 2 ] تُعرف أيضًا بإشارات الخطر ، أو الإنذارات، لأنها بمثابة علامات تحذيرية لتنبيه الكائن الحي إلى أي ضرر أو عدوى تصيب خلاياه. تُعدّ DAMPs إشارات خطر داخلية تُفرز إلى الفضاء خارج الخلوي استجابةً لتلف الخلية الناتج عن صدمة ميكانيكية أو مسبب مرض. [ 3 ] بمجرد إفراز DAMP من الخلية، فإنه يُحفّز استجابة التهابية غير معدية عن طريق الارتباط بمستقبل التعرف على الأنماط (PRR). [ 4 ] يُعدّ الالتهاب جانبًا أساسيًا من الاستجابة المناعية الفطرية؛ إذ يُستخدم للمساعدة في تخفيف الضرر المستقبلي للكائن الحي عن طريق إزالة الغزاة الضارين من المنطقة المصابة وبدء عملية الشفاء. [ 5 ] على سبيل المثال، يُعد السيتوكين IL-1α أحد جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) التي تنشأ داخل نواة الخلية، وبمجرد إطلاقها إلى الفضاء خارج الخلوي، ترتبط بمستقبل التعرف على الأنماط (PRR) IL-1R ، مما يُحفز بدوره استجابة التهابية للصدمة أو العامل الممرض الذي أدى إلى إطلاق IL-1α. [ 3 ] على عكس الاستجابة الالتهابية غير المعدية التي تُنتجها جزيئات الإنذار الخلوي، تُحفز الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) الاستجابة الالتهابية الناجمة عن العامل الممرض المُعدي وتُديمها. [ 6 ] العديد من جزيئات الإنذار الخلوي هي بروتينات نووية أو سيتوبلازمية ذات وظيفة خلوية محددة ، تُطلق خارج الخلية بعد إصابة الأنسجة. [ 7 ] يؤدي هذا الانتقال من الفضاء داخل الخلوي إلى الفضاء خارج الخلوي إلى نقل جزيئات الإنذار الخلوي من بيئة مُختزلة إلى بيئة مؤكسدة ، مما يُسبب تمسخها الوظيفي ، وبالتالي فقدانها لوظيفتها. [ 7 ] بالإضافة إلى جزيئات DAMPs النووية والسيتوبلازمية المذكورة سابقًا، توجد جزيئات DAMPs أخرى تنشأ من مصادر مختلفة، مثل الميتوكوندريا ، والحبيبات ، والمادة الخلوية خارج الخلية ، والشبكة الإندوبلازمية ، والغشاء البلازمي . [ 3 ]
ملخص
تتميز جزيئات DAMPs ومستقبلاتها بما يلي: [ 3 ]
| أصل | أهم عوامل الخطر | أجهزة الاستقبال | |
|---|---|---|---|
| المادة الخلوية خارج الخلية | بيغليكان | TLR2 ، TLR4 ، NLRP3 | |
| ديكورين | TLR2 ، TLR4 | ||
| فيرسيكان | TLR2 ، TLR6 ، CD14 | ||
| حمض الهيالورونيك منخفض الوزن الجزيئي | TLR2 ، TLR4 ، NLRP3 | ||
| كبريتات الهيباران | TLR4 | ||
| الفيبرونيكتين (نطاق EDA) | TLR4 | ||
| الفيبرينوجين | TLR4 | ||
| تيناسين سي | TLR4 | ||
| الحجيرات داخل الخلايا | السيتوسول | حمض اليوريك | NLRP3 ، P2X7 |
| بروتينات S100 | TLR2 ، TLR4 ، RAGE | ||
| بروتينات الصدمة الحرارية | TLR2 ، TLR4 ، CD91 | ||
| ATP | P2X7 ، P2Y2 | ||
| أكتين F | DNGR-1 | ||
| سيكلوفيلين أ | CD147 | ||
| أβ | TLR2 ، NLRP1 ، NLRP3 ، CD36 ، RAGE | ||
| كول | الهيستونات | TLR2 ، TLR4 | |
| HMGB1 | TLR2 ، TLR4 ، RAGE | ||
| HMGN1 | TLR4 | ||
| IL-1α | مستقبل إنترلوكين-1 | ||
| IL-33 | ST2 | ||
| SAP130 | مينكل | ||
| الحمض النووي | TLR9 ، AIM2 | ||
| الحمض النووي الريبي | TLR3 ، TLR7 ، TLR8 ، RIG-I ، MDA5 | ||
| الميتوكوندريا | الحمض النووي للميتوكوندريا | TLR9 | |
| TFAM | غضب | ||
| ببتيد الفورميل | FPR1 | ||
| mROS | NLRP3 | ||
| الشبكة الإندوبلازمية | كالريتيكولين | CD91 | |
| حبيبة | الدفاعات | TLR4 | |
| كاتليسيدين (LL37) | P2X7 ، FPR2 | ||
| السم العصبي المشتق من الحمضات | TLR2 | ||
| غرانوليسين | TLR4 | ||
| الغشاء البلازمي | السنديكان | TLR4 | |
| جليبيكان | TLR4 |
تاريخ
أشارت ورقتان بحثيتان نُشرتا عام ١٩٩٤ إلى فهم أعمق لتفاعل المناعة الفطرية، مما مهّد الطريق لفهم طبيعة الاستجابة المناعية التكيفية. جاءت الورقة الأولى [ ٨ ] من جراحي زراعة الأعضاء الذين أجروا تجربة سريرية مستقبلية عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل. أظهرت نتائج الدراسة أن إعطاء إنزيم ديسموتاز الفائق البشري المؤتلف (rh-SOD) لمتلقي طعوم الكلى من متبرعين متوفين أدى إلى إطالة أمد بقاء المريض والطعم مع تحسن في كل من حالات الرفض الحاد والمزمن . افترض الباحثون أن هذا التأثير مرتبط بعمل إنزيم ديسموتاز الفائق المضاد للأكسدة على إصابة نقص التروية/إعادة التروية الأولية لطعم الكلى ، مما يقلل من قدرة الطعم على إثارة استجابة مناعية. وبالتالي، تبين أن إصابة إعادة التروية الناتجة عن الجذور الحرة تساهم في عملية الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية اللاحقة. [ ٩ ]
أشارت الدراسة الثانية [ 10 ] إلى احتمال أن يكتشف الجهاز المناعي "الخطر" من خلال سلسلة مما يُعرف الآن بجزيئات الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs)، والتي تعمل بالتنسيق مع الإشارات الإيجابية والسلبية المُستمدة من أنسجة أخرى. وبذلك، استبقت هذه الأبحاث الفهم الحديث لدور جزيئات الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) والتفاعلات التأكسدية والاختزالية ، وهو دور بالغ الأهمية، على ما يبدو، لمقاومة النباتات والحيوانات لمسببات الأمراض، وللاستجابة للإصابة أو التلف الخلوي. وعلى الرغم من أن العديد من علماء المناعة قد لاحظوا سابقًا أن "إشارات الخطر" المختلفة يمكن أن تُحفز الاستجابات المناعية الفطرية، إلا أن "جزيئات الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر" (DAMPs) وُصفت لأول مرة من قِبل سيونغ وماتزينغر في عام 2004. [ 1 ]
أمثلة
تختلف جزيئات DAMPs اختلافًا كبيرًا اعتمادًا على نوع الخلية ( الظهارية أو اللحمية المتوسطة ) والنسيج المصاب، ولكنها جميعًا تشترك في السمة المشتركة المتمثلة في تحفيز استجابة مناعية فطرية داخل الكائن الحي. [ 2 ]
- تشمل بروتينات DAMPs البروتينات داخل الخلايا، مثل بروتينات الصدمة الحرارية [ 11 ] أو HMGB1 ، [ 12 ] والمواد المشتقة من المصفوفة خارج الخلوية التي تتولد بعد إصابة الأنسجة، مثل شظايا حمض الهيالورونيك. [ 13 ]
- تشمل جزيئات DAMPs غير البروتينية ATP، [ 14 ] [ 15 ] وحمض اليوريك، [ 16 ] وكبريتات الهيبارين والحمض النووي DNA. [ 17 ]
عند البشر
بروتينات DAMPs
- البروتين HMGB1، وهو أحد أفراد عائلة بروتينات HMG، يُعدّ بروتينًا نموذجيًا مُفرزًا بدون تسلسل قيادي (LSP) مرتبطًا بالكروماتين ، ويُفرز من قِبَل الخلايا المكونة للدم عبر مسار وسيطه الليزوزوم . [ 18 ] يُعتبر HMGB1 وسيطًا رئيسيًا في صدمة الذيفان الداخلي [ 19 ] ، وتتعرف عليه بعض الخلايا المناعية كجزيء منبه للضرر (DAMP)، مما يُحفز استجابة التهابية. [ 12 ] ومن المعروف أنه يُحفز الالتهاب عن طريق تنشيط مسار NF-κB من خلال الارتباط بمستقبلات TLR، وTLR4، وTLR9، ومستقبلات RAGE (مستقبلات نواتج الغلكزة المتقدمة). [ 20 ] يمكن لـ HMGB1 أيضًا أن يحفز نضوج الخلايا المتغصنة عن طريق زيادة تنظيم CD80 و CD83 و CD86 و CD11c ، وإنتاج السيتوكينات الأخرى المؤيدة للالتهاب في الخلايا النخاعية (IL-1، TNF-α، IL-6، IL-8)، ويمكن أن يؤدي إلى زيادة التعبير عن جزيئات التصاق الخلايا (ICAM-1، VCAM-1) على الخلايا البطانية . [ 21 ]
- الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA: يُعتبر وجود الحمض النووي DNA في أي مكان آخر غير النواة أو الميتوكوندريا بمثابة إشارة مناعية (DAMP) تُحفز استجابات بوساطة مستقبلات TLR9 و DAI، مما يؤدي إلى تنشيط الخلايا والاستجابة المناعية. بعض الأنسجة، كالأمعاء، تُثبط استجابتها المناعية بواسطة الحمض النووي DNA، لأنها مليئة بتريليونات من الميكروبات التي تُساعد في هضم الطعام وتنظيم الجهاز المناعي. [ 22 ] لولا تثبيط الحمض النووي DNA، لكانت الأمعاء ستعتبر هذه الميكروبات مسببات أمراض غازية، وستبدأ استجابة التهابية، وهو ما يُضر بصحة الكائن الحي، لأنه على الرغم من أن الميكروبات قد تكون جزيئات غريبة داخل الجسم، إلا أنها ضرورية لتعزيز صحة الجسم. [ 22 ] وبالمثل، فإن الحمض النووي الريبوزي RNA التالف المُنطلق من الخلايا الكيراتينية المُعرضة للأشعة فوق البنفسجية UVB يُنشط مستقبل TLR3 على الخلايا الكيراتينية السليمة. يُحفز تنشيط مستقبل TLR3 إنتاج عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والإنترلوكين-6 (IL-6)، مما يُؤدي إلى بدء الالتهاب الجلدي المُصاحب لحروق الشمس. [ 23 ]
- بروتينات S100: تُعدّ S100 عائلة جينية متعددة من البروتينات المُعدّلة بالكالسيوم، وتشارك في أنشطة تنظيمية داخل وخارج الخلايا، ولها صلة بالسرطان وإصابات الأنسجة، وخاصةً العصبية. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 20 ] تتمثل وظيفتها الرئيسية في إدارة تخزين الكالسيوم وإعادة توزيعه. وعلى الرغم من تعدد وظائفها، بما في ذلك تكاثر الخلايا وتمايزها وهجرتها واستقلاب الطاقة ، فإنها تعمل أيضًا كجزيئات منبهة للضرر (DAMPs ) من خلال التفاعل مع مستقبلاتها (TLR2، TLR4، RAGE) بعد إطلاقها من الخلايا البلعمية . [ 3 ]
- السكريات الأحادية والمتعددة: تُعد قدرة الجهاز المناعي على التعرف على شظايا حمض الهيالورونيك مثالاً على كيفية تكوين جزيئات DAMPs من السكريات. [ 29 ]
جزيئات DAMPs غير البروتينية
- مستقلبات البيورين: يمكن للنيوكليوتيدات (مثل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات ) والنيوكليوسيدات ( مثل الأدينوسين ) التي تصل إلى الفضاء خارج الخلوي أن تعمل أيضًا كإشارات خطر من خلال الإشارات عبر مستقبلات البيورين . [ 30 ] يُطلق الأدينوسين ثلاثي الفوسفات والأدينوسين بتركيزات عالية بعد التلف الشديد للخلية، كما يحدث في موت الخلايا النخرية . [ 31 ] يحفز الأدينوسين ثلاثي الفوسفات خارج الخلوي تحلل حبيبات الخلايا البدينة من خلال الإشارات عبر مستقبلات P2X7 . [ 32 ] [ 30 ] [ 33 ] وبالمثل، يحفز الأدينوسين تحلل الحبيبات من خلال مستقبلات P1 . يُعد حمض اليوريك أيضًا إشارة خطر داخلية تُطلقها الخلايا المصابة. [ 29 ] يُنشط كل من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات وحمض اليوريك، وهما من مستقلبات البيورين، جسيمات NLRP3 الالتهابية لتحفيز إنتاج الإنترلوكين-1β والإنترلوكين-18. [ 3 ]
في النباتات
وُجد أن جزيئات DAMPs في النباتات تحفز استجابة مناعية سريعة، ولكن دون الالتهاب الذي يميز جزيئات DAMPs في الثدييات. [ 34 ] وكما هو الحال مع جزيئات DAMPs في الثدييات، فإن جزيئات DAMPs النباتية سيتوبلازمية بطبيعتها، وتُطلق في الفضاء خارج الخلوي بعد تلف الخلية الناتج عن الصدمة أو مسببات الأمراض. [ 35 ] ويكمن الاختلاف الرئيسي في الجهاز المناعي بين النباتات والثدييات في أن النباتات تفتقر إلى جهاز مناعي تكيفي ، لذا لا تستطيع تحديد مسببات الأمراض التي هاجمتها سابقًا، وبالتالي لا تستطيع بسهولة الاستجابة المناعية الفعالة لها. ولتعويض هذا النقص في الدفاع، تستخدم النباتات مساري المناعة المُحفزة بالنمط (PTI) والمناعة المُحفزة بالمؤثرات (ETI) لمكافحة الصدمات ومسببات الأمراض. وتُعد المناعة المُحفزة بالنمط (PTI) خط الدفاع الأول في النباتات، ويتم تحفيزها بواسطة جزيئات PAMPs لبدء إرسال إشارات في جميع أنحاء النبات تُفيد بحدوث تلف في الخلية. إلى جانب الاستجابة المناعية الفطرية (PTI)، تُطلق جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) استجابةً لهذا الضرر، ولكن كما ذُكر سابقًا، فهي لا تُحفز استجابة التهابية مثل نظيراتها في الثدييات. يتمثل الدور الرئيسي لجزيئات الإنذار الخلوي في النباتات في العمل كإشارات متنقلة لبدء استجابات الجروح وتعزيز إصلاح الضرر. يوجد تداخل كبير بين مسار الاستجابة المناعية الفطرية وجزيئات الإنذار الخلوي في النباتات، وتعمل جزيئات الإنذار الخلوي النباتية بفعالية كمُضخِّمات للاستجابة المناعية الفطرية. تحدث الاستجابة المناعية الخارجية (ETI) دائمًا بعد مسار الاستجابة المناعية الفطرية وإطلاق جزيئات الإنذار الخلوي، وهي استجابة أخيرة لمسببات الأمراض أو الصدمات التي تؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج. تُستخدم مسارات إشارات الاستجابة المناعية الفطرية والاستجابة المناعية الخارجية بالتزامن مع جزيئات الإنذار الخلوي لإرسال إشارات سريعة إلى باقي أجزاء النبات لتفعيل استجابته المناعية الفطرية ومكافحة مسببات الأمراض الغازية أو التوسط في عملية الشفاء من الضرر الناجم عن الصدمات. [ 36 ]
تتميز جزيئات DAMPs النباتية ومستقبلاتها بما يلي: [ 35 ]
| فئة | رطوبة | البنية الجزيئية أو الإبيتوب | المصدر أو السلف | مستقبل أو منظم إشارات | صِنف |
|---|---|---|---|---|---|
| البشرة | مونومرات الكيوتين | الأحماض الدهنية الهيدروكسية والإيبوكسية C16 و C18 | البشرة | مجهول | أرابيدوبسيس ثاليانا ، سولانوم ليكوبيرسيكوم |
| شظايا عديد السكاريد لجدار الخلية أو نواتج التحلل | الأساطير | بوليمرات من 10-15 جالا أرسينيد مرتبطة بروابط α-1-4 | بكتين جدار الخلية | WAK1 ( نبات الرشاد ) | أرابيدوبسيس ثاليانا ، وجولييت ماكس ، ونيكولا تاباكوم |
| السليلوزوليمرات | بوليمرات من 2-7 جزيئات جلوكوز مرتبطة بروابط β-1,4 | السليلوز الموجود في جدار الخلية | مجهول | أرابيدوبسيس ثاليانا | |
| سكريات قليلة التعدد من نوع زيلوجلوكان | بوليمرات من الجلوكوز المرتبط بروابط β-1,4 مع سلاسل جانبية من الزيلوز والجلاكتوز والفركتوز | الهيميسليلوز في جدار الخلية | مجهول | أرابيدوبسيس ثاليانا ، فيتيس فينيفيرا | |
| الميثانول | الميثانول | بكتين جدار الخلية | مجهول | أرابيدوبسيس ثاليانا ، نيكوتيانا تاباكوم | |
| الببتيدات والبروتينات الأبوبلاستية | CAPE1 | ببتيد مكون من 11 حمض أميني | Apoplastic PR1 | مجهول | أرابيدوبسيس ثاليانا ، سليكوس ليكوبرسيكوم |
| GmSUBPEP | ببتيد مكون من 12 حمض أميني | سوبتيليز أبوبلاستي | مجهول | جليسين ماكس | |
| سيطرة | ببتيد مكون من 11 حمض أميني | GRI السيتوبلازمي | PRK5 | أرابيدوبسيس ثاليانا | |
| سيستمين | 18-أأ الببتيد ( S. lycopersicum ) | البروسيستمين السيتوبلازمي | SYR1/2 ( S. lycopersicum ) | بعض أنواع الفصيلة الباذنجانية | |
| نظام الهايب | ببتيدات مكونة من 15 أو 18 أو 20 حمض أميني | نظام ما قبل التكاثر الخلوي أو السيتوبلازمي | مجهول | بعض أنواع الفصيلة الباذنجانية | |
| بيبس | ببتيدات مكونة من 23 إلى 36 حمض أميني ( نبات الرشاد ) | بروتينات PROPEP السيتوبلازمية والفجوية | PEPR1/2 ( نبات الرشاد ) | أرابيدوبسيس ثاليانا ، وزيا مايز ، وسليكوس ليكوبيرسيكوم ، وأوريزا ساتيفا | |
| PIP1/2 | ببتيدات مكونة من 11 حمض أميني | بروتين ما قبل PIP1/2 في الفراغ بين الخلايا | RLK7 | أرابيدوبسيس ثاليانا | |
| GmPep914/890 | ببتيد مكون من 8 أحماض أمينية | GmproPep914/890 في الفراغ بين الخلايا أو السيتوبلازم | مجهول | G. max | |
| Zip1 | ببتيد مكون من 17 حمض أميني | Apoplastic PROZIP1 | مجهول | Z. mays | |
| IDL6p | ببتيد مكون من 11 حمض أميني | سلائف IDL6 الموجودة في الفراغ بين الخلايا أو في السيتوبلازم | HEA/HSL2 | أرابيدوبسيس ثاليانا | |
| رالفز | ببتيدات غنية بالسيستين تتكون من حوالي 50 حمض أميني | سلائف RALF الموجودة في الفراغ بين الخلايا أو في السيتوبلازم | FER ( A. thaliana ) | A. thaliana ، N. tabacum ، S. lycopersicum | |
| مفاتيح PSK | ببتيدات مكونة من 5 أحماض أمينية | سلائف PSK الموجودة في الفراغ بين الخلايا أو في السيتوبلازم | PSKR1/2 ( نبات الرشاد ) | أرابيدوبسيس ثاليانا ، سليكوس ليكوبرسيكوم | |
| HMGB3 | بروتين HMGB3 | HMGB3 السيتوبلازمي والنووي | مجهول | أرابيدوبسيس ثاليانا | |
| إنكين | ببتيد مكون من 11 حمض أميني | الوحدة الفرعية γ من إنزيم ATP synthase في البلاستيدات الخضراء | INR [ 37 ] | فيجنا أنجويكولاتا | |
| النيوكليوتيدات خارج الخلية | eATP | ATP | الأدينوسين ثلاثي الفوسفات السيتوبلازمي | DORN1/P2K1 ( نبات الرشاد ) | أرابيدوبسيس ثاليانا ، نيكو تاباكوم |
| eNAD(P) | NAD(P) | NAD(P) السيتوبلازمي | LecRK-I.8 | أرابيدوبسيس ثاليانا | |
| الحمض النووي البيئي | شظايا الحمض النووي التي يقل طولها عن 700 زوج قاعدي | الحمض النووي السيتوبلازمي والنووي | مجهول | Phaseolus vulgaris ، P. lunatus ، Pisum sativum ، Z. mays | |
| السكريات خارج الخلية | السكريات خارج الخلية | السكروز، والجلوكوز، والفركتوز، والمالتوز | السكريات السيتوبلازمية | RGS1 ( نبات الرشاد ) | A. thaliana ، N. tabacum ، Solanum tuberosum |
| الأحماض الأمينية خارج الخلية والجلوتاثيون | الأحماض الأمينية المكونة للبروتين | الغلوتامات، السيستين، الهيستيدين، حمض الأسبارتيك | الأحماض الأمينية السيتوبلازمية | GLR3.3/3.6 أو غيرها ( نبات الرشاد ) | أرابيدوبسيس ثاليانا ، سليكوس ليكوبرسيكوم ، أوريزا ساتيفا |
| الجلوتاثيون | الجلوتاثيون | الجلوتاثيون السيتوبلازمي | GLR3.3/3.6 ( A. thaliana ) | أرابيدوبسيس ثاليانا |
توجد نظائر لبروتينات DAMPs الموجودة في الثدييات في النباتات. ومن الأمثلة على ذلك بروتين المجموعة عالية الحركة . تمتلك الثدييات بروتين HMGB1، بينما يمتلك نبات رشاد أذن الفأر بروتين HMGB3. [ 38 ]
الأهداف السريرية في مختلف الاضطرابات
من الناحية النظرية، فإن منع إطلاق جزيئات الإنذار الخلوية (DAMPs) وحجب مستقبلاتها من شأنه أن يوقف الالتهاب الناتج عن الإصابة أو العدوى، ويخفف الألم لدى المصاب. [ 39 ] ويكتسب هذا الأمر أهمية خاصة أثناء العمليات الجراحية، التي قد تُحفز مسارات الالتهاب هذه، مما يجعل العملية أكثر صعوبة وخطورة. كما أن لحجب جزيئات الإنذار الخلوية تطبيقات نظرية في علاج اضطرابات مثل التهاب المفاصل ، والسرطان ، ونقص التروية وإعادة التروية ، واحتشاء عضلة القلب ، والسكتة الدماغية . [ 39 ] وتشمل هذه الخيارات العلاجية النظرية ما يلي:
- منع إطلاق جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) - العلاجات المحفزة للموت الخلوي المبرمج، والبلاتين، وإيثيل بيروفات
- تحييد أو منع جزيئات DAMPs خارج الخلية - مضاد HMGB1، راسبوريكاز، sRAGE ، إلخ.
- حجب مستقبلات DAMP أو إشاراتها – مضادات جزيئات RAGE الصغيرة، ومضادات TLR4، والأجسام المضادة لـ DAMP-R
يمكن استخدام جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) كمؤشرات حيوية للأمراض الالتهابية وأهداف علاجية محتملة. على سبيل المثال، يرتبط ارتفاع مستوى بروتين S100A8/A9 بتطور النتوءات العظمية في المراحل المبكرة من التهاب المفاصل العظمي لدى الإنسان ، مما يشير إلى إمكانية استخدام بروتينات S100 كمؤشرات حيوية لتشخيص مراحل تطور التهاب المفاصل العظمي. [ 40 ] علاوة على ذلك، يمكن أن تكون جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) عاملًا تنبؤيًا مفيدًا للسرطان. من شأن ذلك تحسين تصنيف المرضى، وتوفير العلاج المناسب لهم من خلال التشخيص باستخدام جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs). يمكن أن يكون تنظيم إشارات جزيئات الإنذار الخلوي (DAMPs) هدفًا علاجيًا محتملًا للحد من الالتهاب وعلاج الأمراض. على سبيل المثال، أدى إعطاء الأجسام المضادة المُحايدة لبروتين HMGB1 أو بروتين A-box المُشتق من HMGB1 المُختزل إلى تحسين التهاب المفاصل في نماذج القوارض المصابة بالتهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين. كما تم الإبلاغ عن تجارب سريرية باستخدام مثبطات بروتينات الصدمة الحرارية (HSP). بالنسبة لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، تخضع مثبطات بروتينات الصدمة الحرارية 27 (HSP27) و70 (HSP70) و90 (HSP90) للدراسة في التجارب السريرية. بالإضافة إلى ذلك، أظهر العلاج بـ dnaJP1، وهو ببتيد اصطناعي مشتق من DnaJ (HSP40)، فعالية علاجية لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي دون آثار جانبية خطيرة. وبناءً على ذلك، يمكن اعتبار جزيئات DAMPs أهدافًا علاجية مفيدة للعديد من الأمراض البشرية، بما في ذلك السرطان وأمراض المناعة الذاتية. [ 3 ]
يمكن أن تحفز جزيئات DAMPs إعادة تكوين الظهارة بعد إصابة الكلى، مما يساهم في التحول الظهاري-اللحمي ، وربما في تمايز وتكاثر الخلايا الليفية العضلية . تشير هذه الاكتشافات إلى أن جزيئات DAMPs لا تحفز فقط الإصابة المناعية، بل تحفز أيضًا تجديد الكلى وتندبها. على سبيل المثال، تنشط جزيئات DAMPs المحفزة لمستقبل TLR2 الخلايا السلفية الكلوية لتجديد العيوب الظهارية في الأنابيب الكلوية المصابة. كما تحفز جزيئات DAMPs المحفزة لمستقبل TLR4 الخلايا المتغصنة الكلوية على إطلاق إنترلوكين-22، مما يسرع بدوره إعادة تكوين الظهارة في الأنابيب الكلوية في حالة إصابة الكلى الحادة . وأخيرًا، تعزز جزيئات DAMPs أيضًا التليف الكلوي عن طريق تحفيز NLRP3، الذي يعزز بدوره إشارات مستقبل TGF-β. [ 41 ]
مراجع
- 1 2 سيونغ إس واي، ماتزينغر بي (يونيو 2004). "كراهية الماء: نمط جزيئي قديم مرتبط بالضرر يُحفز الاستجابات المناعية الفطرية". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 4 (6): 469-78 . doi : 10.1038/nri1372 . PMID 15173835. S2CID 13336660 .
- تانغ د، كانغ ر، كوين س ب، زيه ه ج، لوتز م ت (سبتمبر 2012). "أنماط جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض وأنماط جزيئية مرتبطة بالضرر: إشارات تحفز الالتهام الذاتي والمناعة" . مراجعات المناعة . 249 ( 1): 158-175 . doi : 10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x . PMC 3662247. PMID 22889221 .
- 1 2 3 4 5 6 7 روه جيه إس، سون دي إتش ( أغسطس 2018). "الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر في الأمراض الالتهابية" . شبكة المناعة . 18 (4) e27. doi : 10.4110/in.2018.18.e27 . PMC 6117512. PMID 30181915 .
- ↑ روه جيه إس، سون دي إتش (أغسطس 2018). " الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر في الأمراض الالتهابية" . شبكة المناعة . 18 (4) e27. doi : 10.4110/in.2018.18.e27 . PMC 6117512. PMID 30181915 .
- ↑ تشين إل، دينغ إتش، تسوي إتش، فانغ جيه، زو زد، دينغ جيه، وآخرون . (يناير 2018). " الاستجابات الالتهابية والأمراض المرتبطة بالالتهاب في الأعضاء" . أونكوتارجت . 9 (6): 7204-7218 . doi : 10.18632/oncotarget.23208 . PMC 5805548. PMID 29467962 .
- ↑ جينواي سي (سبتمبر 1989). "إشارات الاستمناع 1، 2، 3 ... و0". علم المناعة اليوم . 10 (9): 283-286 . doi : 10.1016/0167-5699(89)90081-9 . PMID 2590379 .
- 1 2 روبارتيلي أ، لوتز إم تي (أكتوبر 2007). "الداخل، الخارج، رأسًا على عقب: جزيئات الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) والتفاعلات الأكسدة والاختزال". اتجاهات في علم المناعة . 28 (10): 429-36 . doi : 10.1016/j.it.2007.08.004 . PMID 17845865 .
- ↑ لاند دبليو، شنيبرغر إتش، شلايبنر إس، إيلنر دبليو دي، أبيندروث دي، روتيلي جي، وآخرون (يناير 1994). "التأثير المفيد لإنزيم ديسموتاز الفائق المؤتلف البشري على حالات الرفض الحاد والمزمن لدى متلقي زراعة الكلى من متبرعين متوفين" . زرع الأعضاء . 57 (2): 211-217 . doi : 10.1097/00007890-199401001-00010 . PMID 8310510 .
- ↑ كالوجيريس تي، باينز سي بي، كرينز إم، كورثويس آر جيه (2012). "بيولوجيا الخلية لإصابة نقص التروية/إعادة التروية" . المجلة الدولية لمراجعة بيولوجيا الخلية والجزيئية . 298 : 229-317 . doi : 10.1016/B978-0-12-394309-5.00006-7 . ISBN 9780123943095. PMC 3904795 . PMID 22878108 .
- ↑ ماتزينجر، ب. (1994). "التسامح، والخطر، والأسرة الممتدة". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 12 : 991-1045 . doi : 10.1146/annurev.iy.12.040194.005015 . PMID 8011301 .
- ↑ باناي جي إس، كوريغال في إم، هندرسون بي (أغسطس 2004). "السيتوكينات المسببة للإجهاد: بروتينات محورية في شبكات تنظيم المناعة؛ رأي". الرأي الحالي في علم المناعة . 16 (4): 531-534 . doi : 10.1016/j.coi.2004.05.017 . PMID 15245751 .
- 1 2 سكافيدي ب، ميستيلي ت، بيانكي م.إ (يوليو 2002). "إطلاق بروتين الكروماتين HMGB1 من الخلايا النخرية يحفز الالتهاب". نيتشر . 418 ( 6894): 191-195 . doi : 10.1038/nature00858 . PMID 12110890. S2CID 4403741 .
- ↑ شيبنر كيه إيه، لوتز إم إيه، بودو إس، فينتون إم جيه، باول جيه دي، هورتون إم آر (يوليو 2006). "تعمل شظايا حمض الهيالورونيك كإشارة خطر داخلية من خلال تنشيط مستقبل TLR2" . مجلة علم المناعة . 177 (2): 1272-1281 . doi : 10.4049/jimmunol.177.2.1272 . PMID 16818787 .
- ↑ بوينايمز، ج.م.، وكوموني، د. (مايو 2006). "تعديل الالتهاب بواسطة النيوكليوتيدات خارج الخلوية" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 126 (5): 943-944 . doi : 10.1038/sj.jid.5700233 . PMID 16619009 .
- ↑ بورز إم جيه، سوينين إي إل، دي فيرجيلو إف، كرونستين بي إن، داغنيلي بي سي (نوفمبر 2006). "أدينوسين 5'-ثلاثي الفوسفات والأدينوسين كجزيئات إشارة داخلية في المناعة والالتهاب". علم الأدوية والعلاجات . 112 (2): 358-404 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.04.013 . PMID 16784779 .
- ↑ شي واي، إيفانز جيه إي، روك كيه إل (أكتوبر 2003). "التحديد الجزيئي لإشارة خطر تنبه الجهاز المناعي إلى الخلايا المحتضرة". نيتشر . 425 ( 6957): 516-21 . Bibcode : 2003Natur.425..516S . doi : 10.1038/nature01991 . PMID 14520412. S2CID 2150167 .
- ↑ فاركاس إيه إم، كيلغور تي إم، لوتز إم تي (ديسمبر 2007). "الكشف عن الحمض النووي: الإصابة بالسرطان وإنجابه". الرأي الحالي في الأدوية التجريبية . 8 (12): 981-986 . PMID 18058568 .
- ↑ غارديلا إس، أندري سي، فيريرا دي، لوتي إل في، توريسي إم آر، بيانكي إم إي، روبارتيلي إيه (أكتوبر 2002). " يُفرز البروتين النووي HMGB1 بواسطة الخلايا الوحيدة عبر مسار إفرازي غير تقليدي بوساطة الحويصلات" . تقارير EMBO . 3 (10): 995-1001 . doi : 10.1093/embo-reports/kvf198 . PMC 1307617. PMID 12231511 .
- ↑ وانغ هـ، بلوم أ، تشانغ م، فيشنوبهاكات ج م، أومبريلينو م، تشي ج، وآخرون . (يوليو 1999). "HMG-1 كوسيط متأخر لسمية الذيفان الداخلي في الفئران". مجلة ساينس . 285 (5425): 248-251 . doi : 10.1126/science.285.5425.248 . PMID 10398600 .
- إبراهيم ، ز . أ.، أرمور، س. ل.، فيبس، س.، سكر، م. ب. (ديسمبر 2013). "مستقبلات RAGE ومستقبلات TLR: أقارب، أصدقاء، أم جيران؟". علم المناعة الجزيئية . 56 (4): 739-744 . doi : 10.1016/j.molimm.2013.07.008 . PMID 23954397 .
- ↑ غالبياتي ف، بابالي أ، غالي س ل، مارينوفيتش م، كورسيني إ (نوفمبر 2014). "دور أنواع الأكسجين التفاعلية وHMGB1 في إنتاج IL-18 المُحفَّز بمُسبِّبات الحساسية التلامسية في الخلايا الكيراتينية البشرية" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 134 (11): 2719-2727 . doi : 10.1038/jid.2014.203 . PMID 24780928 .
- 1 2 بلقايد ي، هاند ت.و. (مارس 2014). " دور الميكروبات في المناعة والالتهاب" . الخلية . 157 (1): 121-141 . doi : 10.1016/j.cell.2014.03.011 . PMC 4056765. PMID 24679531 .
- ↑ برنارد جيه جيه، كاوينغ-زيترون سي، ناكاتسوجي تي، موهلهايزن بي، موتو جيه، بوركوفسكي إيه دبليو، وآخرون . (أغسطس 2012). "الأشعة فوق البنفسجية تُتلف الحمض النووي الريبي غير المشفر ذاتيًا ويتم الكشف عنها بواسطة مستقبل TLR3" . مجلة نيتشر الطبية . 18 (8): 1286-1290 . doi : 10.1038/nm.2861 . PMC 3812946. PMID 22772463 .
- ↑ ديدريش إس، بالك إي، ستيفن بي، جي بي، تيكنبروك إل، لانغ كيه، وآخرون . (أغسطس 2004). "أفراد عائلة S100 والتريبسينوجينات مؤشرات على انتشار السرطان إلى أعضاء بعيدة والبقاء على قيد الحياة في المراحل المبكرة من سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة" (ملف PDF) . أبحاث السرطان . 64 (16): 5564-5569 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2004 . PMID 15313892 .
- ↑ إمبرلي إي دي، مورفي إل سي، واتسون بي إتش (2004). "S100A7 وتطور سرطان الثدي" . أبحاث سرطان الثدي . 6 (4) 153: 153-159 . doi : 10.1186/bcr816 . PMC 468668. PMID 15217486 .
- ↑ إمبرلي إي دي، مورفي إل سي، واتسون بي إتش (أغسطس 2004). "بروتينات S100 وتأثيرها على مسارات البقاء في السرطان". الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 82 (4): 508-15 . Bibcode : 2004BCB....82..508E . doi : 10.1139/o04-052 . PMID 15284904 .
- ↑ لين جيه، يانغ كيو، يان زد، ماركويتز جيه، وايلدر بي تي، كارير إف، ويبر دي جيه (أغسطس 2004). "تثبيط S100B يعيد مستويات p53 في خلايا سرطان الجلد الميلانيني الخبيث الأولي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (32): 34071-7 . doi : 10.1074/jbc.M405419200 . PMID 15178678 .
- ↑ مارينهولز، آي.، هيزمان، سي. دبليو.، فريتز، جي. (أكتوبر 2004). "بروتينات S100 في الفأر والإنسان: من التطور إلى الوظيفة والأمراض (بما في ذلك تحديث التسمية)". مجلة الاتصالات البحثية في الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 322 (4): 1111-1122 . Bibcode : 2004BBRC..322.1111M . doi : 10.1016/j.bbrc.2004.07.096 . PMID 15336958 .
- 1 2 مافيراكيس إي، كيم ك، شيمودا م، غيرشوين إم إي، باتيل إف، ويلكن ر، وآخرون . (فبراير 2015). "السكريات في الجهاز المناعي ونظرية السكريات المتغيرة في المناعة الذاتية: مراجعة نقدية" . مجلة المناعة الذاتية . 57 : 1-13 . doi : 10.1016/ j.jaut.2014.12.002 . PMC 4340844. PMID 25578468 .
- 1 2 روسو إم في، ماكغافرن دي بي (أكتوبر 2015). " المراقبة المناعية للجهاز العصبي المركزي بعد العدوى والإصابة" . اتجاهات في علم المناعة . 36 (10): 637-650 . doi : 10.1016/j.it.2015.08.002 . PMC 4592776. PMID 26431941 .
- ↑ زيه إتش جيه، لوتز إم تي (2005). " مدمن على الموت: السرطان الغازي والاستجابة المناعية للموت الخلوي غير المبرمج". مجلة العلاج المناعي . 28 (1): 1-9 . doi : 10.1097/00002371-200501000-00001 . PMID 15614039. S2CID 31331291 .
- ↑ كوراشيما واي، كيونو إتش (مارس 2014). "عصر جديد للخلايا البدينة المخاطية: أدوارها في الالتهاب، والاستجابات المناعية التحسسية، وتطوير المواد المساعدة" . الطب التجريبي والجزيئي . 46 (3): e83. doi : 10.1038/emm.2014.7 . PMC 3972796. PMID 24626169 .
- ↑ كوراشيما واي، أميا تي، نوشي تي، فوجيساوا كيه، هاراجوتشي تي، إيبا إتش، وآخرون (2012). "يُساهم الأدينوسين ثلاثي الفوسفات خارج الخلوي في التهاب الأمعاء المعتمد على الخلايا البدينة عبر مستقبلات البيورين P2X7" . نيتشر كوميونيكيشنز . 3 1034. Bibcode : 2012NatCo...3.1034K . doi : 10.1038/ncomms2023 . PMC 3658010. PMID 22948816 .
- ↑ دي لورينزو جي، فيراري إس، سيرفون إف، أوكون إي (نوفمبر 2018). "جزيئات DAMPs خارج الخلية في النباتات والثدييات: المناعة، تلف الأنسجة وإصلاحها". اتجاهات في علم المناعة . 39 (11): 937-950 . doi : 10.1016/j.it.2018.09.006 . PMID 30293747. S2CID 52927468 .
- 1 2 تشوي إتش دبليو، كليسيج دي إف (أكتوبر 2016). "DAMPs وMAMPs وNAMPs في المناعة الفطرية للنبات" . بي إم سي بيولوجيا النبات . 16 (1) 232. Bibcode : 2016BMCPB..16..232C . doi : 10.1186/s12870-016-0921-2 . PMC 5080799. PMID 27782807 .
- ↑ هو إس، ليو زد، شين إتش ، وو دي (22 مايو 2019). "المناعة المُحفَّزة بنمط جزيئي مرتبط بالضرر في النباتات" . مجلة فرونتيرز إن بلانت ساينس . 10646. رمز Bibcode : 2019FrPS...10..646H . doi : 10.3389/fpls.2019.00646 . PMC 6547358. PMID 31191574 .
- ^ شتاينبرينر، آدم د. مونيوز-أماترياين، ماريا؛ شابارو، أنطونيو F.؛ أجيلار فينيجاس، جيسيكا مونتسيرات؛ لو يا سسوم؛ أوكودا، ساتوهيرو؛ جلاوزر، جايتان؛ دونجيوفاني، جوليان؛ شي، دا؛ هول، مارلو؛ كروبو ، دانيال. هولتون، نيكولاس. زيبفيل، سيريل؛ أباجيان، روبن؛ تورلينج ، تيد سي جيه (2020-12-08). "البروتين الشبيه بالمستقبل يتوسط الاستجابات المناعية للنباتات للأنماط الجزيئية المرتبطة بالحيوانات العاشبة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 117 (49): 31510– 31518. بيب كود : 2020PNAS..11731510S . doi : 10.1073/ pnas.2018415117 . ISSN 0027-8424 . PMC 7733821. PMID 33229576 .
- ↑ تشوي، هـ. و.، وكليسيج، د. ف. (أكتوبر 2016). "الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر، والأنماط الجزيئية المرتبطة بالأدوية، والأنماط الجزيئية غير المرتبطة بالأدوية في المناعة الفطرية للنبات" . مجلة بي إم سي لبيولوجيا النبات . 16 (1) 232. رمز Bibcode : 2016BMCPB..16..232C . doi : 10.1186/s12870-016-0921-2 . PMC 5080799. PMID 27782807 .
- 1 2 فولي جيه إف (2015-01-20). "حجب جزيئات DAMPs دون جزيئات PAMPs". ساينس سيغنالينغ . 8 (360): ec13. doi : 10.1126/scisignal.aaa6950 . S2CID 51601795 .
- ↑ شيا سي، براونشتاين زد، تومي إيه سي، تشونغ جيه، راو إكس (2018). " بروتينات S100 كمنظم مهم لالتهاب البلاعم" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 8 1908. doi : 10.3389/fimmu.2017.01908 . PMC 5770888. PMID 29379499 .
- ↑ أندرس إتش جيه، وشيفر إل (يوليو 2014). "إلى جانب الأنماط الجزيئية المرتبطة بتلف الأنسجة، فإن مستقبلات تول-لايك والإنفلاماسومات تحفز أيضًا التجدد والتليف" . مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 25 (7): 1387-1400 . doi : 10.1681/ASN.2014010117 . PMC 4073442. PMID 24762401 .
للمزيد من القراءة
- كاتشماريك أ، فاندينابيلي ب، كريشكو د.ف. (فبراير 2013). "النخر المبرمج: إطلاق الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر وأهميته الفيزيولوجية" . المناعة . 38 (2): 209-223 . doi : 10.1016/j.immuni.2013.02.003 . PMID 23438821 .
- كريشكو دي في، غارغ إيه دي، كاتشماريك إيه، كريشكو أو، أغوستينيس بي، فاندينابيلي بي (ديسمبر 2012). "موت الخلايا المناعي وجزيئات الإنذار الخلوي في علاج السرطان". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 12 (12): 860-875 . doi : 10.1038/nrc3380 . PMID 23151605. S2CID 223813 .
- غارغ إيه دي، ناويس دي، غولاب جيه، فاندينابيلي بي، كريشكو دي في، أغوستينيس بي (يناير 2010). "موت الخلايا المناعي، وجزيئات الإنذار الخلوي، والعلاجات المضادة للسرطان: اندماج ناشئ" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - مراجعات حول السرطان . 1805 (1): 53-71 . doi : 10.1016/j.bbcan.2009.08.003 . PMID 19720113 .
- غارغ إيه دي، كريشكو دي في، فاندينابيلي بي، أغوستينيس بي (مايو 2011). "جزيئات الإنذار الخلوية والإجهاد التأكسدي الضوئي الناتج عن العلاج الضوئي الديناميكي: استكشاف المجهول" . العلوم الكيميائية الضوئية والبيولوجية الضوئية . 10 (5): 670-80 . Bibcode : 2011PhPhS..10..670G . doi : 10.1039/C0PP00294A . hdl : 1854/LU-1224416 . PMID 21258717 .
- كريشكو دي في، أغوستينيس بي، كريشكو أو، غارغ إيه دي، باخارت سي، لامبرخت بي إن، فاندينابيلي بي (أبريل 2011). "الدور الناشئ للأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر والمستمدة من الميتوكوندريا في الالتهاب" . اتجاهات في علم المناعة . 32 (4): 157-164 . doi : 10.1016/j.it.2011.01.005 . PMID 21334975 .
- مجموعة جزيئات الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر في جامعة بيتسبرغ
- لوتز إم تي، ديسيروث إيه، روبارتيلي إيه (يوليو 2007). " جزيئات الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر" . علم المناعة السريري . 124 (1): 1-4 . doi : 10.1016/j.clim.2007.02.006 . PMC 2000827. PMID 17468050 .
- لوتز إم تي، تريسي كيه جيه (أبريل 2005). "بروتين صندوق المجموعة عالي الحركة 1 (HMGB1): سلاح نووي في ترسانة المناعة". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 5 (4): 331-342 . doi : 10.1038/nri1594 . PMID 15803152. S2CID 27691169 .
- مافيراكيس إي، كيم ك، شيمودا م، غيرشوين إم إي، باتيل إف، ويلكن ر، وآخرون . (فبراير 2015). " السكريات في الجهاز المناعي ونظرية السكريات المتغيرة في المناعة الذاتية: مراجعة نقدية" . مجلة المناعة الذاتية . 57 : 1-13 . doi : 10.1016/j.jaut.2014.12.002 . PMC 4340844. PMID 25578468 .
- علم المناعة