ببتيد مضاد للميكروبات من نوع كاليسيدين

الببتيد المضاد للميكروبات كاتليسيدين (CAMP) هو ببتيد مضاد للميكروبات يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين CAMP . ^{[ 5 ]} الشكل النشط منه هو LL-37 ، وهو ببتيد مكون من 37 حمضًا أمينيًا، وتسلسله LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES. ^{[ 6 ]} في الإنسان، يُشفِّر جين CAMP الببتيد الطليعي CAP-18 (18 كيلو دالتون)، والذي يُعالَج بواسطة انقسام خارج الخلية بوساطة بروتينيز 3 ليتحول إلى الشكل النشط LL-37. ^{[ 7 ] [ 5 ]}

تضم عائلة الكاثيليسيدين 30 نوعًا، منها LL-37 الكاثيليسيدين الوحيد الموجود في الإنسان. ^{[ 8 ]} تُخزَّن الكاثيليسيدينات في الحبيبات الإفرازية للخلايا المتعادلة والبلعمية ، ويمكن إطلاقها بعد تنشيطها بواسطة الكريات البيضاء. ^{[ 9 ]} ببتيدات الكاثيليسيدين جزيئات ثنائية الطبيعة تُسمى أمفيبيلات : ينجذب أحد طرفي الجزيء إلى الماء ويتنافر مع الدهون والبروتينات، بينما ينجذب الطرف الآخر إلى الدهون والبروتينات ويتنافر مع الماء. تتفاعل أفراد هذه العائلة مع مسببات الأمراض عن طريق تفكيك أغشية الخلايا أو إتلافها أو ثقبها.

تؤدي الكاثيليسيدينات دورًا حاسمًا في دفاع المناعة الفطرية لدى الثدييات ضد العدوى البكتيرية الغازية. ^{[ 10 ]} تُصنف عائلة الكاثيليسيدين من الببتيدات ضمن الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs). وتشمل عائلة AMP أيضًا الديفينسينات . وبينما تشترك الديفينسينات في سمات بنيوية مشتركة، فإن الببتيدات المرتبطة بالكاثيليسيدين شديدة التباين. ^{[ 10 ]} تتميز أفراد عائلة الكاثيليسيدين من عديدات الببتيد المضادة للميكروبات بمنطقة محفوظة للغاية (نطاق الكاثيلين) ونطاق ببتيد الكاثيليسيدين شديد التباين. ^{[ 10 ]}

عُزلت ببتيدات الكاثيليسيدين من أنواع عديدة من الثدييات ، بما في ذلك الجرابيات. ^{[ 11 ]} وتوجد الكاثيليسيدينات في الغالب في العدلات ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا البدينة ، والخلايا المتغصنة ، والبلعميات [ ^{12 ] بعد} تنشيطها بواسطة البكتيريا، أو الفيروسات، أو الفطريات، أو الطفيليات، أو هرمون 1,25-D ، وهو الشكل النشط هرمونيًا لفيتامين د . ^{[ 13 ]} وقد وُجدت أيضًا في بعض الخلايا الأخرى، بما في ذلك الخلايا الظهارية والخلايا الكيراتينية البشرية . ^{[ 14 ]} وقد طورت بعض الفيروسات آليات لتعديل المناعة لتجنب التعرض للكاثيليسيدين عن طريق خفض تنظيم مستقبلات فيتامين د الخلوية. ^{[ 15 ]}

صِيغَ مصطلح "كاتيلين" عام 1995 ، نسبةً إلى نطاق الكاثيلين المميز الموجود في الكاثيليسيدينات. ^{[ 16 ]} أما اسم "كاتيلين" نفسه، فقد صِيغَ عام 1989 من مثبط الكاثيبسين L. ^{[ 17 ]}

إن القاعدة العامة لآلية تحفيز عمل الكاثيليسيدين، مثلها مثل الببتيدات المضادة للميكروبات الأخرى، تتضمن تفكك (تلف وثقب) أغشية خلايا الكائنات الحية التي يكون الببتيد نشطًا تجاهها. ^{[ 9 ]}

تقوم الكاثيليسيدينات بتدمير أغشية البروتينات الدهنية للميكروبات المغلفة في الجسيمات البلعمية بسرعة بعد اندماجها مع الليزوزومات في البلاعم . لذلك، يمكن لـ LL-37 أن يثبط تكوين الأغشية الحيوية البكتيرية . ^{[ 18 ]}

يلعب الببتيد LL-37 دورًا في تنشيط تكاثر الخلايا وهجرتها، مما يُسهم في عملية التئام الجروح. ^{[ 19 ]} وتلعب هذه الآليات مجتمعةً دورًا أساسيًا في الحفاظ على توازن الأنسجة وعمليات التجديد. علاوة على ذلك، له تأثير مُنشِّط على العديد من المستقبلات متعددة الوظائف، على سبيل المثال، مستقبل الببتيد الفورميل الشبيه-1 (FPRL-1)، ^{[ 20 ]} ومستقبل البيورين P2X7 ، ومستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). ^{[ 21 ]}

علاوة على ذلك، فإنه يحفز تكوين الأوعية الدموية ^{[ 22 ]} وينظم موت الخلايا المبرمج. ^{[ 23 ]}

يتراوح حجم الكاثيليسيدينات بين 12 و80 حمضًا أمينيًا، وتتنوع بنيتها بشكل كبير. ^{[ 24 ]} معظم الكاثيليسيدينات عبارة عن ببتيدات خطية تتكون من 23 إلى 37 حمضًا أمينيًا، وتتخذ شكل حلزونات ألفا أمفيباثية . بالإضافة إلى ذلك، قد تكون الكاثيليسيدينات جزيئات صغيرة الحجم (12-18 حمضًا أمينيًا) ذات بنية بيتا-هيربين، مثبتة برابطة أو رابطتين ثنائيتي الكبريتيد. كما توجد ببتيدات كاتليسيدين أكبر حجمًا (39-80 حمضًا أمينيًا). تُظهر هذه الكاثيليسيدينات الأكبر حجمًا أنماطًا متكررة من البرولين، مكونةً بنى متعددة البرولين ممتدة . ^{[ 10 ]}

في عام 1995، افترض غودموندسون وزملاؤه أن الببتيد المضاد للميكروبات النشط يتكون من نطاق طرفي كربوكسيلي مكون من 39 حمضًا أمينيًا (يُسمى FALL-39). ومع ذلك، وبعد عام واحد فقط، ذكروا أن الببتيد المضاد للميكروبات الناضج، والذي يُسمى الآن LL-37، هو في الواقع أقصر بحمضين أمينيين من FALL-39. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

تشترك عائلة الكاثيليسيدين في تسلسل متماثل أولي مع عائلة السيستاتين ^{[ 27 ]} من مثبطات بروتياز السيستين، على الرغم من أن بقايا الأحماض الأمينية التي يُعتقد أنها مهمة في تثبيط البروتياز هذا عادة ما تكون مفقودة.

يعاني مرضى الوردية من ارتفاع مستويات الكاثيليسيدين وارتفاع مستويات إنزيمات التربسين في الطبقة القرنية (SCTEs). يُشطر الكاثيليسيدين إلى الببتيد المضاد للميكروبات LL-37 بواسطة كلٍ من بروتيازات السيرين كاليكرين 5 وكاليكرين 7. ويُشتبه في أن الإفراط في إنتاج LL-37 يُساهم في جميع أنواع الوردية الفرعية . ^{[ 35 ]} استُخدمت المضادات الحيوية في الماضي لعلاج الوردية، ولكن قد يكون تأثيرها مقتصراً على تثبيط بعض إنزيمات التربسين في الطبقة القرنية. ^{[ 36 ]}

يبدو أن انخفاض مستويات بروتين الكاثيليسيدين المضاد للميكروبات البشري ( hCAP18 ) في البلازما يزيد بشكل ملحوظ من خطر الوفاة بسبب العدوى لدى مرضى غسيل الكلى . ^{[ 37 ]} ويحفز فيتامين د إنتاج الكاثيليسيدين . ^{[ 38 ] [ 39 ]}

يُعدّ SAAP-148 ( ببتيد اصطناعي مضاد للميكروبات والأغشية الحيوية ) نسخةً مُعدّلة من LL-37، وقد أظهر فعاليةً مُعززة في مكافحة الميكروبات مقارنةً بـ LL-37. وعلى وجه الخصوص، كان SAAP-148 أكثر فعاليةً في قتل البكتيريا في الظروف الفيزيولوجية. [ ^{40 ] إضافةً} إلى ذلك، يُظهر SAAP-148 تأثيرًا تآزريًا مع المضاد الحيوي هالسين المُعاد استخدامه ضد البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية والأغشية الحيوية. ^{[ 41 ]}

يُعتقد أن الببتيد LL-37 يلعب دورًا في إمراضية الصدفية (إلى جانب ببتيدات أخرى مضادة للميكروبات). في الصدفية، تُطلق الخلايا الكيراتينية المتضررة الببتيد LL-37 الذي يُشكّل مُركّبات مع المادة الوراثية الذاتية (DNA أو RNA) من خلايا أخرى. تُحفّز هذه المُركّبات الخلايا المتغصنة (نوع من الخلايا العارضة للمستضدات) التي تُطلق بدورها الإنترفيرون ألفا وبيتا، مما يُساهم في تمايز الخلايا التائية واستمرار الالتهاب. ^{[ 42 ]} كما وُجد أن الببتيد LL-37 مُستضد ذاتي شائع في الصدفية؛ إذ وُجدت خلايا تائية مُخصصة للببتيد LL-37 في الدم والجلد لدى ثلثي المرضى المُصابين بالصدفية المتوسطة إلى الشديدة. ^{[ 42 ]}

يرتبط الببتيد LL-37 بالببتيد Ab، المرتبط بمرض الزهايمر. وقد يكون اختلال التوازن بين LL-37 وAb عاملاً مؤثراً في تكوين الألياف واللويحات المرتبطة بمرض الزهايمر. كما قد تُسهم العدوى المزمنة ببكتيريا بورفيروموناس جينجيفاليس الفموية ، وفيروس الهربس البسيط من النوع الأول (HSV-1) في تطور خرف الزهايمر. ^{[ 43 ] [ 44 ]}

استمر البحث في عائلة الببتيدات المضادة للميكروبات (AMPs)، وخاصة فيما يتعلق بآلية عملها، لما يقرب من 20 عامًا. وعلى الرغم من الاهتمام المتواصل، لم تُعتمد العلاجات المشتقة من هذه الببتيدات أو التي تستخدمها على نطاق واسع للاستخدام السريري لعدة أسباب. ^{[ 45 ]} أولًا، تتميز الأدوية المرشحة المشتقة من الببتيدات المضادة للميكروبات بنطاق توافر حيوي ضيق، نظرًا لتحلل الببتيدات بسرعة بواسطة البروتيازات. ثانيًا، تُعد الأدوية الببتيدية أغلى تكلفةً من الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة، وهو ما يُشكل إشكالية نظرًا لضرورة إعطاء الأدوية الببتيدية بجرعات كبيرة لمواجهة التحلل الأنزيمي السريع. كما تُحد هذه الخصائص من طرق الإعطاء، والتي تقتصر عادةً على الحقن أو التسريب أو العلاج بطيء الإطلاق. ^{[ 46 ]} ولا يزال البحث جاريًا عن متغيرات جديدة ومحسّنة مشتقة من الكاثيليسيدين. ^{[ 47 ]}

• الببتيدات المضادة للميكروبات
• الجهاز المناعي الفطري
• الببتويد

• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P49913 (الكاتيليسيدين البشري) في PDBe-KB .