الفيبرونيكتين

الفيبرونيكتين هو بروتين سكري ذو وزن جزيئي عالٍ (حوالي 500-600 كيلو دالتون ) ^{[ 5 ]} موجود في المصفوفة خارج الخلوية، ويرتبط ببروتينات مستقبلة عابرة للغشاء تسمى الإنتغرينات . ^{[ 6 ]} كما يرتبط الفيبرونيكتين ببروتينات أخرى في المصفوفة خارج الخلوية مثل الكولاجين والفيبرين وبروتيوغليكانات كبريتات الهيباران ( مثل السنديكانات ).

يوجد الفيبرونيكتين على شكل ثنائي بروتيني ، يتكون من وحدتين أحاديتين متطابقتين تقريبًا مرتبطتين بزوج من روابط ثنائي الكبريتيد . ^{[ 6 ]} يتم إنتاج بروتين الفيبرونيكتين من جين واحد، ولكن التضفير البديل لـ pre-mRNA الخاص به يؤدي إلى تكوين العديد من الأشكال المتغايرة .

يوجد نوعان من الفيبرونيكتين في الفقاريات : ^{[ 6 ]}

• يُعد الفيبرونيكتين البلازمي القابل للذوبان (المعروف سابقًا باسم "الغلوبولين غير القابل للذوبان في البرد" أو CIg) مكونًا بروتينيًا رئيسيًا في بلازما الدم (300 ميكروغرام/مل) ويتم إنتاجه في الكبد بواسطة الخلايا الكبدية .
• يُعد الفيبرونيكتين الخلوي غير القابل للذوبان مكونًا رئيسيًا للمادة الخلوية خارج الخلية. يتم إفرازه بواسطة خلايا مختلفة ، وخاصة الخلايا الليفية ، على شكل ثنائي بروتين قابل للذوبان ، ثم يتم تجميعه في مادة غير قابلة للذوبان في عملية معقدة بوساطة الخلايا.

يلعب الفيبرونيكتين دورًا رئيسيًا في التصاق الخلايا ونموها وهجرتها وتمايزها ، وهو مهم لعمليات حيوية مثل التئام الجروح والتطور الجنيني . ^{[ 6 ]} وقد ارتبط تغير التعبير عن الفيبرونيكتين وتحلله وتنظيمه بعدد من الأمراض ، بما في ذلك السرطان والتهاب المفاصل والتليف . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

يوجد الفيبرونيكتين على شكل ثنائي بروتيني، يتكون من سلسلتين عديدتي الببتيد متطابقتين تقريبًا ، مرتبطتين بزوج من روابط ثنائي الكبريتيد في الطرف الكربوكسيلي . ^{[ 9 ]} يبلغ الوزن الجزيئي لكل وحدة فرعية من الفيبرونيكتين حوالي 230-275 كيلو دالتون ^{[ 10 ]} ، وتحتوي على نسخ متعددة من ثلاثة أنواع من الوحدات : النوع الأول، والنوع الثاني، والنوع الثالث. تتكون جميع الوحدات الثلاث من صفيحتين بيتا متوازيتين عكسيًا، مما ينتج عنه بنية بيتا ساندويتش ؛ ومع ذلك، فإن النوع الأول والنوع الثاني مُثبَّتان بروابط ثنائي الكبريتيد داخل السلسلة، بينما لا تحتوي وحدات النوع الثالث على أي روابط ثنائي الكبريتيد. يسمح غياب روابط ثنائي الكبريتيد في وحدات النوع الثالث لها بالانفكاك جزئيًا تحت تأثير القوة المطبقة. ^{[ 11 ]}

توجد ثلاث مناطق من التضفير المتغير على طول وحدة الفيبرونيكتين . قد توجد إحدى أو كلتا الوحدتين الإضافيتين من النوع الثالث (EIIIA وEIIIB) في الفيبرونيكتين الخلوي، لكنهما لا توجدان أبدًا في فيبرونيكتين البلازما. توجد منطقة V متغيرة بين الوحدتين III _{14 و} III 15 (الوحدتين الرابعة عشرة والخامسة عشرة من النوع الثالث). يختلف تركيب منطقة V عن تركيب الوحدات من النوع الأول والثاني والثالث، وقد يختلف وجودها وطولها. تحتوي منطقة V على موقع ارتباط إنتغرينات α4β1 . وهي موجودة في معظم الفيبرونيكتين الخلوي، ولكن وحدة فرعية واحدة فقط من الوحدتين في ثنائي فيبرونيكتين البلازما تحتوي على تسلسل منطقة V.

تُرتّب الوحدات في عدة نطاقات وظيفية ونطاقات ارتباط بالبروتين على طول مونومر الفيبرونيكتين . توجد أربعة نطاقات ارتباط بالفيبرونيكتين، تسمح له بالارتباط بجزيئات فيبرونيكتين أخرى. ^{[ 9 ]} يُشار إلى أحد هذه النطاقات، I _1–5 ، باسم "نطاق التجميع"، وهو ضروري لبدء تجميع مصفوفة الفيبرونيكتين. تُقابل الوحدات III _9–10 "نطاق ارتباط الخلية" بالفيبرونيكتين. يقع تسلسل RGD (Arg–Gly–Asp) في III ₁₀ ، وهو موقع ارتباط الخلية عبر الإنتغرينات α5β1 و αVβ3 على سطح الخلية. يقع "موقع التآزر" في III ₉ ، وله دور في تنظيم ارتباط الفيبرونيكتين بالإنتغرينات α5β1 . ^{[ 12 ]} يحتوي الفيبرونيكتين أيضًا على نطاقات لربط الفيبرين (I _1–5 ، I _10–12 )، وربط الكولاجين (I _6–9 )، وربط الفيبرولين-1 (III _13–14 )، وربط الهيبارين ، وربط السنديكان (III _12–14 ). ^{[ 9 ]}

يؤدي الفيبرونيكتين وظائف عديدة تضمن الأداء الطبيعي للكائنات الفقارية . ^{[ 6 ]} فهو يشارك في التصاق الخلايا ونموها وهجرتها وتمايزها . ويتجمع الفيبرونيكتين الخلوي في المادة الخلوية خارج الخلية ، وهي شبكة غير قابلة للذوبان تفصل وتدعم أعضاء وأنسجة الكائن الحي .

يلعب الفيبرونيكتين دورًا حاسمًا في التئام الجروح . ^{[ 13 ] [ 14 ]} إلى جانب الفيبرين ، يترسب الفيبرونيكتين البلازمي في موضع الإصابة، مُشكلاً جلطة دموية توقف النزيف وتحمي الأنسجة الكامنة . ومع استمرار ترميم الأنسجة المصابة، تبدأ الخلايا الليفية والبلعمية بإعادة تشكيل المنطقة، مُحللةً البروتينات التي تُشكل مصفوفة الجلطة الدموية المؤقتة ، ومستبدلةً إياها بمصفوفة تُشبه إلى حد كبير الأنسجة الطبيعية المحيطة. تُفرز الخلايا الليفية إنزيمات البروتياز ، بما في ذلك إنزيمات الميتالوبروتينيز المصفوفية ، التي تهضم الفيبرونيكتين البلازمي، ثم تُفرز الخلايا الليفية الفيبرونيكتين الخلوي وتُركبه في مصفوفة غير قابلة للذوبان . وقد أشارت الدراسات إلى أن تجزئة الفيبرونيكتين بواسطة إنزيمات البروتياز تُعزز انقباض الجرح، وهي خطوة حاسمة في التئام الجروح . كما أن تجزئة الفيبرونيكتين تُعرّض منطقته V، التي تحتوي على موقع ارتباط الإنتغرين α4β1 . يُعتقد أن هذه الشظايا من الفيبرونيكتين تعزز ارتباط الخلايا التي تعبر عن الإنتغرين α4β1، مما يسمح لها بالالتصاق بالمصفوفة المحيطة والتقلص بقوة.

يُعدّ الفيبرونيكتين ضروريًا لتكوين الجنين ، ويؤدي تعطيل جين الفيبرونيكتين إلى موت الجنين في مراحله المبكرة. [ ^{15 ] يلعب} الفيبرونيكتين دورًا هامًا في توجيه التصاق الخلايا وهجرتها خلال التطور الجنيني . في نمو الثدييات ، يؤدي غياب الفيبرونيكتين إلى عيوب في نمو الأديم المتوسط ، والأنبوب العصبي ، والأوعية الدموية . وبالمثل، يتسبب غياب مصفوفة الفيبرونيكتين الطبيعية في البرمائيات النامية في عيوب في نمط الأديم المتوسط ، ويُعيق عملية التكوين الجنيني المبكر . ^{[ 16 ]}

يوجد الفيبرونيكتين أيضًا في اللعاب البشري الطبيعي، مما يساعد على منع استعمار تجويف الفم والبلعوم بواسطة البكتيريا المسببة للأمراض . ^{[ 17 ]}

يتجمع الفيبرونيكتين الخلوي في مصفوفة ليفية غير قابلة للذوبان ضمن عملية معقدة تتوسطها الخلايا. ^{[ 18 ]} يبدأ تجميع مصفوفة الفيبرونيكتين عندما تُفرز الخلايا، وغالبًا ما تكون خلايا ليفية، ثنائيات الفيبرونيكتين الذائبة والمتراصة . ترتبط هذه الثنائيات الذائبة بمستقبلات الإنتغرين α5β1 على سطح الخلية، مما يساعد في تجميع الإنتغرينات. يزداد التركيز الموضعي للفيبرونيكتين المرتبط بالإنتغرين، مما يسمح لجزيئات الفيبرونيكتين المرتبطة بالتفاعل مع بعضها البعض بسهولة أكبر. ثم تبدأ ألياف الفيبرونيكتين القصيرة بالتشكل بين الخلايا المتجاورة. ومع استمرار تجميع المصفوفة، تتحول الألياف الذائبة إلى ألياف أكبر غير قابلة للذوبان تُشكل المصفوفة خارج الخلوية .

يحدث تحول الفيبرونيكتين من الحالة الذائبة إلى الحالة غير الذائبة عندما تنكشف مواقع ارتباط الفيبرونيكتين الخفية على طول جزيء الفيبرونيكتين المرتبط. يُعتقد أن الخلايا تمدد الفيبرونيكتين عن طريق سحب مستقبلات الإنتغرين المرتبطة به. تعمل هذه القوة على فك ارتباط الفيبرونيكتين جزئيًا ، كاشفةً مواقع ارتباطه الخفية، مما يسمح لجزيئات الفيبرونيكتين المجاورة بالارتباط. يُمكّن هذا التفاعل بين جزيئات الفيبرونيكتين الألياف الذائبة المرتبطة بالخلايا من التفرع والاستقرار لتكوين مصفوفة فيبرونيكتين غير ذائبة .

ثبت أن البروتين الغشائي CD93 ضروري لتكوين مصفوفة الفيبرونيكتين (تكوين الألياف) في خلايا بطانة الأوعية الدموية الجلدية البشرية. ^{[ 19 ]} ونتيجة لذلك، أدى تثبيط CD93 في هذه الخلايا إلى تعطيل تكوين ألياف الفيبرونيكتين. علاوة على ذلك، أظهرت شبكية عيون الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى CD93 اضطرابًا في مصفوفة الفيبرونيكتين عند مقدمة تفرع الشبكية. ^{[ 19 ]}

لوحظت العديد من التغيرات المورفولوجية في الأورام وخطوط الخلايا المشتقة من الأورام والتي تُعزى إلى انخفاض التعبير عن الفيبرونيكتين، وزيادة تحلل الفيبرونيكتين ، و/أو انخفاض التعبير عن مستقبلات ربط الفيبرونيكتين ، مثل إنتغرينات α5β1 . ^{[ 20 ]}

لُوحظَ تورط الفيبرونيكتين في تطور السرطان . ^{[ 21 ]} في سرطان الرئة ، يزداد التعبير عن الفيبرونيكتين، وخاصةً في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة . يُعزز التصاق خلايا سرطان الرئة بالفيبرونيكتين قدرتها على تكوين الأورام، ويُكسبها مقاومةً للعوامل الكيميائية المُحفزة للاستماتة الخلوية . وقد ثبت أن الفيبرونيكتين يُحفز الستيرويدات التناسلية التي تتفاعل مع مستقبلات الأندروجين في الفقاريات ، والقادرة على التحكم في التعبير عن السيكلين D والجينات ذات الصلة المُشاركة في تنظيم دورة الخلية . تُشير هذه الملاحظات إلى أن الفيبرونيكتين قد يُعزز نمو /بقاء ورم الرئة ومقاومته للعلاج، وقد يُمثل هدفًا جديدًا لتطوير أدوية جديدة مضادة للسرطان .

يُعد الفيبرونيكتين 1 مؤشراً حيوياً محتملاً لمقاومة الإشعاع ^{[ 22 ]} وللتنبؤ بمسار المرض في جميع أنواع السرطان. ^{[ 23 ]}

يُعد اندماج FN1-FGFR1 شائعًا في أورام اللحمة المتوسطة المسببة لفرط الفوسفات. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

يُؤثر الفيبرونيكتين بشكلٍ كبير على التئام الجروح ، بما في ذلك تكوين الركيزة المناسبة لهجرة الخلايا ونموها أثناء نمو وتنظيم النسيج الحبيبي ، بالإضافة إلى إعادة تشكيل وإعادة تركيب مصفوفة النسيج الضام. ^{[ 26 ]} دُرست الأهمية البيولوجية للفيبرونيكتين في الجسم الحي خلال آلية التئام الجروح. ^{[ 26 ]} تنخفض مستويات الفيبرونيكتين في البلازما في حالات الالتهاب الحاد أو بعد الصدمة الجراحية، وكذلك لدى المرضى المصابين بالتخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية . ^{[ 27 ]}

يتواجد الفيبرونيكتين في المادة الخلوية خارج الخلايا للأنسجة الجنينية والبالغة (وليس في الأغشية القاعدية للأنسجة البالغة)، ولكنه قد ينتشر على نطاق أوسع في الآفات الالتهابية. أثناء تخثر الدم، يبقى الفيبرونيكتين مرتبطًا بالجلطة، مرتبطًا تساهميًا بالفيبرين بمساعدة العامل الثالث عشر (عامل تثبيت الفيبرين). ^{[ 28 ] [ 29 ]} تلعب الخلايا الليفية دورًا رئيسيًا في التئام الجروح من خلال الالتصاق بالفيبرين. يتطلب التصاق الخلايا الليفية بالفيبرين وجود الفيبرونيكتين، ويكون في أقوى حالاته عندما يكون الفيبرونيكتين مرتبطًا تساهميًا بالفيبرين. يُظهر المرضى الذين يعانون من نقص العامل الثالث عشر ضعفًا في التئام الجروح لأن الخلايا الليفية لا تنمو جيدًا في الفيبرين الذي يفتقر إلى العامل الثالث عشر. يعزز الفيبرونيكتين عملية البلعمة للجزيئات بواسطة كل من البلاعم والخلايا الليفية. يتم ترسيب الكولاجين في موقع الجرح بواسطة الخلايا الليفية بمساعدة الفيبرونيكتين. لوحظ أيضًا ارتباط الفيبرونيكتين ارتباطًا وثيقًا بألياف الكولاجين المترسبة حديثًا . وبناءً على حجم الألياف وخصائص التلوين النسيجي ، يُرجح أنها تتكون جزئيًا على الأقل من الكولاجين من النوع الثالث ( الريتيكولين ). وقد أظهرت دراسة مخبرية باستخدام الكولاجين الطبيعي أن الفيبرونيكتين يرتبط بالكولاجين من النوع الثالث دون غيره من الأنواع. ^{[ 30 ]}

أظهرت دراسة متعددة المراكز والأعراق في علم الأوبئة الجينية وعلم الجينوم الوظيفي أن وجود تباين جيني محدد في جين الفيبرونيكتين يقلل من خطر الإصابة بمرض الزهايمر. ويُعتقد أن هذا التأثير ناتج عن تعزيز قدرة الدماغ على التخلص من النفايات السامة وتراكم البروتينات عبر الحاجز الدموي الدماغي. ^{[ 31 ]}

إلى جانب الإنتغرين، يرتبط الفيبرونيكتين بالعديد من الجزيئات الأخرى من داخل وخارج الخلية المضيفة. على سبيل المثال، ثبت أنه يتفاعل مع بروتينات مثل الفيبرين ، والتناسين ، وعامل نخر الورم ألفا، وبروتين مورفوجيني العظام-1، وبروتين NSP-4 لفيروس الروتا، والعديد من البروتينات المرتبطة بالفيبرونيكتين من البكتيريا (مثل FBP-A؛ وFBP-B في النطاق الطرفي N)، بالإضافة إلى جليكوزامينوجليكان ، كبريتات الهيباران .

pUR4 هو ببتيد معاد تركيبه معروف بقدرته على تثبيط بلمرة الفيبرونيكتين في عدد من أنواع الخلايا بما في ذلك الخلايا الليفية والخلايا البطانية . ^{[ 32 ]}

ثبت أن الفيبرونيكتين يتفاعل مع:

• CD44 ^{[ 33 ]}
• COL7A1 ، ^{[ 34 ] [ 35 ]}
• LPA ، ^{[ 36 ]}
• IGFBP3 ، ^{[ 37 ] [ 38 ]}
• TNC ، ^{[ 39 ]} و
• TRIB3 . ^{[ 40 ]}

• الفيبرونيكتين الجنيني
• نطاق الفيبرونيكتين من النوع الأول
• نطاق الفيبرونيكتين من النوع الثاني
• نطاق الفيبرونيكتين من النوع الثالث
• مونوبودي ، وهو جسم مضاد مُهندس مُحاكي يعتمد على بنية نطاق الفيبرونيكتين من النوع الثالث
• جزيئات الالتصاق بالركيزة

• الفيبرونيكتين، جزيء التصاق خارج الخلية
• بروتين الفيبرونيكتين
• الفيبرونيكتين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• التفاعلات الجزيئية للفيبرونيكتين
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P02751 (الفيبرونيكتين البشري) في PDBe-KB .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P11276 (الفيبرونيكتين الفأري) في PDBe-KB .