إنتغرين

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الإنتغرينات هي مستقبلات غشائية تساعد على التصاق الخلايا ببعضها البعض وبالمصفوفة خارج الخلوية (ECM). [ 3 ] عند ارتباطها بالليغاند، تُفعّل الإنتغرينات مسارات نقل الإشارة التي تتوسط الإشارات الخلوية، مثل تنظيم دورة الخلية ، وتنظيم الهيكل الخلوي الداخلي ، وانتقال مستقبلات جديدة إلى غشاء الخلية. [ 4 ] يسمح وجود الإنتغرينات باستجابات سريعة ومرنة للأحداث على سطح الخلية ( مثل إرسال إشارة إلى الصفائح الدموية لبدء التفاعل مع عوامل التخثر ).

توجد أنواع عديدة من الإنتغرينات، وعادةً ما تحتوي الخلية الواحدة على أنواع متعددة مختلفة على سطحها. توجد الإنتغرينات في جميع الخلايا الحيوانية، بينما توجد مستقبلات شبيهة بالإنتغرين في الخلايا النباتية . [ 3 ]

تعمل الإنتغرينات جنبًا إلى جنب مع بروتينات أخرى مثل الكادهيرين ، وجزيئات الالتصاق الخلوي من عائلة الغلوبولين المناعي ، والسليكتينات، والسنديكانات ، للتوسط في التفاعل بين الخلايا ومع المادة خارج الخلوية. تشمل الروابط الخاصة بالإنتغرينات الفيبرونيكتين ، والفايترونيكتين ، والكولاجين ، واللامينين .

بناء

الإنتغرينات هي ثنائيات غير متجانسة إلزامية تتكون من وحدات فرعية α و β . تشفر عدة جينات أشكالًا متعددة من هذه الوحدات الفرعية، مما ينتج عنه مجموعة متنوعة من الإنتغرينات الفريدة ذات أنشطة مختلفة. في الثدييات، تتكون الإنتغرينات من 18 وحدة فرعية α و8 وحدات فرعية β، [ 5 ] وفي ذبابة الفاكهة من 5 وحدات فرعية α ووحدتين فرعيتين β، وفي الديدان الأسطوانية Caenorhabditis من وحدتين فرعيتين α ووحدة فرعية β واحدة. [ 6 ] كلتا الوحدتين الفرعيتين α و β هما بروتينات غشائية من الفئة الأولى، لذا تخترق كل منهما الغشاء البلازمي مرة واحدة، ويمكن أن تحتوي على عدة نطاقات سيتوبلازمية . [ 7 ]

ألفا (ثدييات)
جينبروتينالمرادفات
ITGA1CD49aα 1 ، VLA1
ITGA2CD49bα 2 ، VLA2
ITGA3CD49cα 3 ، VLA3
ITGA4CD49dα 4 ، VLA4
ITGA5CD49eα 5 ، VLA5
ITGA6CD49fα 6 ، VLA6
ITGA7ITGA7α 7 ، FLJ25220
ITGA8ITGA8α 8
ITGA9ITGA9α 9 ، RLC
ITGA10ITGA10α 10 ، PRO827
ITGA11ITGA11α 11 ، HsT18964
ITGADCD11dα D ، FLJ39841
ITGAECD103α E ، HUMINAE
ITGALCD11aα L ، LFA1A
ألعاب إلكترونيةCD11bα M ، MAC-1
ITGAVCD51α V ، VNRA ، MSK8
ITGA2BCD41α IIb ، GPIIb
ITGAXCD11cα X
بيتا (ثدييات)
جينبروتينالمرادفات
ITGB1CD29β 1 ، FNRB، MSK12، MDF2
ITGB2CD18β 2 ، LFA-1، MAC-1، MFI7
ITGB3CD61β 3 ، GP3A، GPIIIa
ITGB4CD104β 4
ITGB5ITGB5β 5 ، FLJ26658
ITGB6ITGB6β 6
ITGB7ITGB7β 7
ITGB8ITGB8β 8

تتشكل متغيرات بعض الوحدات الفرعية عن طريق التضفير التفاضلي للحمض النووي الريبوزي (RNA )؛ فعلى سبيل المثال، توجد أربعة متغيرات للوحدة الفرعية بيتا-1. ومن خلال تركيبات مختلفة من الوحدتين الفرعيتين ألفا وبيتا، يتم توليد 24 نوعًا فريدًا من الإنتغرينات في الثدييات، باستثناء متغيرات التضفير والتحلل السكري. [ 8 ]

تمتد وحدات الإنتغرين الفرعية عبر غشاء الخلية ، ولها نطاقات سيتوبلازمية قصيرة تتراوح بين 40 و70 حمضًا أمينيًا. ويُستثنى من ذلك الوحدة الفرعية بيتا-4، التي تمتلك نطاقًا سيتوبلازميًا يبلغ 1088 حمضًا أمينيًا، وهو من أكبر النطاقات في أي بروتين غشائي. خارج غشاء الخلية، تقع سلسلتا ألفا وبيتا متقاربتين على امتداد حوالي 23 نانومترًا ؛ وتشكل النهايات الأمينية (N-terminal) لكل سلسلة، والتي يبلغ طولها 5 نانومترات، منطقة ارتباط بالرابطة الكيميائية للمصفوفة خارج الخلوية. وقد شُبّهت هذه الوحدات بمخالب الكركند ، مع أنها لا "تضغط" فعليًا على الرابطة الكيميائية، بل تتفاعل معها كيميائيًا من الداخل عند أطراف "مخالبها".  

يمكن أن تختلف الكتلة الجزيئية لوحدات الإنتغرين الفرعية من90 كيلو دالتون  إلىيبلغ وزنه الجزيئي 160  كيلو دالتون . تحتوي الوحدات الفرعية بيتا على أربعة تسلسلات متكررة غنية بالسيستين . ترتبط كل من الوحدات الفرعية ألفا وبيتا بالعديد من الكاتيونات ثنائية التكافؤ . لا يزال دور الكاتيونات ثنائية التكافؤ في الوحدة الفرعية ألفا غير معروف، ولكن يُحتمل أن تُساهم في استقرار طيات البروتين. أما الكاتيونات في الوحدات الفرعية بيتا فهي أكثر أهمية، إذ تُشارك بشكل مباشر في تنسيق بعض الروابط التي ترتبط بها الإنتغرينات على الأقل.

يمكن تصنيف الإنتغرينات بعدة طرق. على سبيل المثال، تحتوي بعض سلاسل ألفا على عنصر بنيوي إضافي (أو "نطاق") مُدرج باتجاه الطرف الأميني ، وهو نطاق ألفا-أ (يُسمى كذلك لتشابه بنيته مع نطاقات أ الموجودة في بروتين عامل فون ويلبراند ؛ ويُطلق عليه أيضًا نطاق ألفا-1). ترتبط الإنتغرينات الحاملة لهذا النطاق إما بالكولاجين (مثل الإنتغرينات ألفا1 وبيتا1، وألفا2 وبيتا1)، أو تعمل كجزيئات التصاق بين الخلايا (إنتغرينات عائلة بيتا2). يُعد نطاق ألفا-1 موقع ارتباط الليجاندات لهذه الإنتغرينات. أما الإنتغرينات التي لا تحمل هذا النطاق المُدرج، فلديها أيضًا نطاق أ في موقع ارتباط الليجاند، ولكن هذا النطاق أ موجود على الوحدة الفرعية بيتا.

في كلتا الحالتين، تحمل نطاقات A ما يصل إلى ثلاثة مواقع ارتباط بالأيونات ثنائية التكافؤ. يشغل أحدها بشكل دائم في التراكيز الفيزيولوجية للأيونات ثنائية التكافؤ، ويحمل إما أيون الكالسيوم أو المغنيسيوم، وهما الأيونان الرئيسيان ثنائيا التكافؤ في الدم بتراكيز متوسطة تبلغ 1.4  ملي مولار (للكالسيوم) و0.8  ملي مولار (للمغنيسيوم). أما الموقعان الآخران فيشغلهما الأيونات عند ارتباط الروابط - على الأقل بالنسبة لتلك الروابط التي تتضمن حمضًا أمينيًا حمضيًا في مواقع تفاعلها. يُعد الحمض الأميني الحمضي عنصرًا أساسيًا في موقع تفاعل الإنتغرين للعديد من بروتينات المصفوفة خارج الخلوية، على سبيل المثال كجزء من تسلسل الأحماض الأمينية أرجينين-جليسين-حمض الأسبارتيك (RGD في رمز الأحماض الأمينية المكون من حرف واحد).

بناء

على الرغم من الجهود المبذولة على مدى سنوات عديدة، إلا أن اكتشاف البنية عالية الدقة للإنترينات أثبت أنه أمرٌ صعب، نظرًا لصعوبة تنقية البروتينات الغشائية، ولأن الإنترينات كبيرة ومعقدة ومُغلّفة بكثافة بالسكريات، حيث ترتبط بها العديد من "سلاسل" السكر. وقد جُمعت صور منخفضة الدقة لمستخلصات المنظفات للإنترين GPIIbIIIa السليم، والتي تم الحصول عليها باستخدام المجهر الإلكتروني ، وحتى بيانات من تقنيات غير مباشرة تدرس خصائص محاليل الإنترينات باستخدام الطرد المركزي الفائق وتشتت الضوء، مع بيانات بلورية أو رنين مغناطيسي نووي عالية الدقة من نطاقات مفردة أو مزدوجة لسلاسل الإنترين المفردة، ونماذج جزيئية مُفترضة لبقية السلاسل.

أظهرت بنية البلورة بالأشعة السينية التي تم الحصول عليها عام 2001 للمنطقة خارج الخلوية الكاملة لأحد الإنتغرينات، αvβ3، [ 1 ] أن الجزيء مطوي على شكل حرف V مقلوب، مما قد يُقرّب مواقع ارتباط الليجاند من غشاء الخلية. ولعل الأهم من ذلك، أنه تم الحصول على بنية البلورة نفسها عام 2003 لنفس الإنتغرين المرتبط بليجاند صغير يحتوي على تسلسل RGD، وهو دواء سيلينجيتيد . [ 9 ] وكما ذُكر أعلاه، كشف هذا أخيرًا عن سبب أهمية الكاتيونات ثنائية التكافؤ (في نطاقات A) لارتباط ليجاند RGD بالإنتغرينات. ويُعتقد أن تفاعل هذه التسلسلات مع الإنتغرينات هو المفتاح الأساسي الذي تُمارس من خلاله المصفوفة خارج الخلوية تأثيراتها على سلوك الخلية.

يثير هذا التركيب العديد من التساؤلات، لا سيما فيما يتعلق بارتباط الليجاند ونقل الإشارة. يتجه موقع ارتباط الليجاند نحو الطرف الكربوكسيلي للإنترغرين، وهي المنطقة التي يخرج منها الجزيء من غشاء الخلية. إذا خرج الإنترغرين بشكل عمودي من الغشاء، فسيبدو موقع ارتباط الليجاند محجوبًا، خاصةً وأن ليجاندات الإنترغرين عادةً ما تكون مكونات ضخمة ومتشابكة جيدًا من المصفوفة خارج الخلوية. في الواقع، لا يُعرف الكثير عن الزاوية التي تشكلها بروتينات الغشاء بالنسبة لمستوى الغشاء؛ وهذه مشكلة يصعب حلها بالتقنيات المتاحة. الافتراض السائد هو أنها تخرج بشكل يشبه المصاصات الصغيرة، ولكن لا يوجد دليل كافٍ على ذلك. لفت تركيب الإنترغرين الانتباه إلى هذه المشكلة، التي قد يكون لها آثار عامة على كيفية عمل بروتينات الغشاء. يبدو أن حلزونات الإنترغرين عبر الغشاء مائلة (انظر "التنشيط" أدناه)، مما يشير إلى أن السلاسل خارج الخلوية قد لا تكون عمودية أيضًا على سطح الغشاء.

على الرغم من أن البنية البلورية لم تتغير إلا قليلاً بعد ارتباطها بالسيلينجيتيد، فإن الفرضية الحالية تشير إلى أن وظيفة الإنتغرين تتضمن تغييرات في الشكل لنقل موقع ارتباط الليجاند إلى موضع أكثر سهولة، بعيدًا عن سطح الخلية، وأن هذا التغيير في الشكل يحفز أيضًا الإشارات داخل الخلية. وهناك كمٌّ هائل من الدراسات البيولوجية والكيميائية الحيوية التي تدعم هذا الرأي. ولعلّ الدليل الأكثر إقناعًا يتمثل في استخدام الأجسام المضادة التي لا تتعرف على الإنتغرينات إلا عند ارتباطها بالليجاندات الخاصة بها، أو عند تنشيطها. ونظرًا لأن "بصمة" الجسم المضاد على هدف ارتباطه عبارة عن دائرة  قطرها حوالي 3 نانومتر، فإن دقة هذه التقنية منخفضة. ومع ذلك، تُظهر هذه الأجسام المضادة، التي تُعرف باسم LIBS (مواقع الارتباط المُحفَّزة بالليجاند)، بشكل قاطع أن تغييرات جذرية في شكل الإنتغرين تحدث بشكل روتيني. ومع ذلك، لا يزال شكل التغييرات التي يتم الكشف عنها بواسطة الأجسام المضادة على البنية غير معروف.

في عام 2018، كشفت دراسة البلورات بالأشعة السينية عن البنية الكاملة لـ"القطعة الرأسية" الممتدة لبروتين β3 من خلال بناء بروتين هجين: حيث تم استبدال نطاق I لبروتين β3 بنطاق I لبروتين α L. وقد أكدت هذه الدراسة حركة التأرجح للخارج للنطاق الهجين (مما يؤدي إلى فتح القطعة الرأسية) وحركة التمدد الشبيهة بشفرة قابلة للطي للقطعة الرأسية من نطاقات "الساق" التي لوحظت سابقًا، وأضافت مزيدًا من الدقة والتفاصيل حول كيفية تفاعل الحركتين. [ 10 ]

تم الحصول أخيرًا على هياكل عالية الدقة (< 3.15  أنغستروم) للأجزاء خارج الخلوية من معقدات الإنتغرين الكاملة في عام 2025 بفضل التطورات في تقنية المجهر الإلكتروني فائق البرودة (cryo-TEM) وتقنية بناء المذيلات. تم الحصول على 11 هيكلًا لـ αvβ3، منها ستة هياكل خالية من الليغاند وخمسة مرتبطة به. (يظهر الجزء عبر الغشائي في الخريطة منخفضة الدقة، لكنه لم يُحسّن إلى دقة عالية، مما يشير إلى مرونة كبيرة). وُجدت حالة وسيطة مع CWHM-12 كليغاند تُسمى "التكوين 2". كما لُوحظت الحالتان الكلاسيكيتان غير النشطة (1) والمفتوحة (3) بالتفصيل، مع تشابه ملحوظ مع حالتين لُوحظتا سابقًا بدقة منخفضة باستخدام الجسم المضاد LM609 (المعروف بعدم ارتباطه بـ LIGS). [ 11 ]

التفعيل

عند إطلاقها في غشاء الخلية، يُعتقد أن ثنائيات الإنتغرين المُصنّعة حديثًا توجد بنفس التكوين "المنحني" الذي كشفت عنه الدراسات البنيوية المذكورة أعلاه. يزعم أحد الآراء أن هذا الشكل المنحني يمنعها من التفاعل مع روابطها، على الرغم من أن الأشكال المنحنية قد تسود في هياكل المجهر الإلكتروني عالي الدقة للإنتغرين المرتبط برابطة من المصفوفة خارج الخلوية. لذلك، على الأقل في التجارب الكيميائية الحيوية، يبدو أن ثنائيات الإنتغرين يجب ألا تكون "غير منحنية" لتهيئتها والسماح بارتباطها بالمصفوفة خارج الخلوية . في الخلايا، تتم هذه التهيئة بواسطة بروتين التالين، الذي يرتبط بالذيل β لثنائي الإنتغرين ويغير تكوينه. [ 12 ] [ 13 ] سلسلتا الإنتغرين α وβ هما بروتينات غشائية من الفئة الأولى: تعبران غشاء البلازما على شكل حلزونات ألفا غشائية مفردة. لسوء الحظ، فإنّ اللوالب طويلة جدًا، وتشير الدراسات الحديثة إلى أنها، بالنسبة للإنترغرين gpIIbIIIa، مائلة بالنسبة لبعضها البعض وبالنسبة لمستوى الغشاء. يُغيّر ارتباط التالين زاوية ميل اللولب الغشائي لسلسلة β3 في الأنظمة النموذجية، وقد يعكس هذا مرحلةً في عملية الإشارات من الداخل إلى الخارج التي تُهيّئ الإنترغرينات. [ 14 ] علاوةً على ذلك، فإنّ بروتينات التالين قادرة على تكوين ثنائيات [ 15 ] ، وبالتالي يُعتقد أنها تتدخل في تجمّع ثنائيات الإنترغرين، مما يؤدي إلى تكوين الالتصاق البؤري . وقد وُجد مؤخرًا أيضًا أن بروتيني كيندلِن-1 وكيندلِن -2 يتفاعلان مع الإنترغرين ويُنشّطانه. [ 16 ]

وظيفة

تؤدي الإنتغرينات وظيفتين رئيسيتين: ربط الخلايا بالمادة الخلوية خارج الخلية (ECM) ونقل الإشارات من المادة الخلوية خارج الخلية إلى الخلايا. [ 17 ] كما تشارك في مجموعة واسعة من الأنشطة البيولوجية الأخرى، بما في ذلك ارتشاح الخلايا، والالتصاق بين الخلايا، وهجرة الخلايا، بالإضافة إلى كونها مستقبلات لبعض الفيروسات، مثل الفيروس الغدي ، وفيروس إيكو ، وفيروس هانتا ، وفيروس الحمى القلاعية ، وفيروس شلل الأطفال ، وغيرها. ومؤخرًا، ازداد اهتمام العلماء بأهمية الإنتغرينات في تطور أمراض المناعة الذاتية. ويبدو أن هذه المستقبلات الميكانيكية تنظم المناعة الذاتية من خلال توجيه مسارات داخلية مختلفة للتحكم في التصاق الخلايا المناعية بطبقات الخلايا البطانية، ثم هجرتها عبرها. وقد تعتمد هذه العملية، أو لا تعتمد، على قوة القص التي تواجهها الأجزاء خارج الخلوية للإنتغرينات المختلفة. [ 18 ]

تتجلى إحدى الوظائف البارزة للإنترغرينات في جزيء GpIIb/IIIa ، وهو إنترغرين موجود على سطح الصفائح الدموية (الخلايا الخثرية) مسؤول عن الالتصاق بالفيبرين داخل الجلطة الدموية المتكونة. يزيد هذا الجزيء بشكل كبير من قدرته على الارتباط بالفيبرين/الفيبرينوجين من خلال ارتباط الصفائح الدموية بالكولاجين المكشوف في موضع الجرح. عند ارتباط الصفائح الدموية بالكولاجين، يتغير شكل GPIIb/IIIa، مما يسمح له بالارتباط بالفيبرين ومكونات الدم الأخرى لتكوين مصفوفة الجلطة ووقف النزيف.

ارتباط الخلية بالمادة الخلوية خارج الخلية

تربط الإنتغرينات الخلية بالمادة الخلوية خارج الخلية (ECM) بالهيكل الخلوي (وخاصة الخيوط الدقيقة ) داخل الخلية. ويُحدد نوع الرابط الذي يمكن للإنتغرين الارتباط به في المادة الخلوية خارج الخلية بنوع الوحدات الفرعية α و β التي يتكون منها الإنتغرين. ومن بين روابط الإنتغرينات: الفيبرونيكتين ، والفايترونيكتين ، والكولاجين ، واللامينين . وقد يُساعد هذا الارتباط بين الخلية والمادة الخلوية خارج الخلية على مقاومة قوى الشد دون أن تنفصل عنها. كما أن قدرة الخلية على تكوين هذا النوع من الروابط ذات أهمية بالغة في التطور الجنيني .

يُعدّ التصاق الخلية بالمادة الخلوية خارج الخلية (ECM) شرطًا أساسيًا لبناء كائن حي متعدد الخلايا. لا تُمثّل الإنتغرينات مجرد خطافات، بل تُزوّد ​​الخلية بإشارات بالغة الأهمية حول طبيعة بيئتها المحيطة. وبالتزامن مع الإشارات الصادرة من مستقبلات عوامل النمو الذائبة، مثل VEGF و EGF وغيرها الكثير، تُحدّد الإنتغرينات القرار الخلوي بشأن الإجراء البيولوجي الذي يجب اتخاذه، سواءً كان التصاقًا أو حركةً أو موتًا أو تمايزًا. لذا، تُمثّل الإنتغرينات جوهر العديد من العمليات البيولوجية الخلوية. يتم التصاق الخلية من خلال تكوين مُركّبات الالتصاق الخلوي ، التي تتكوّن من الإنتغرينات والعديد من البروتينات السيتوبلازمية، مثل التالين والفينكولين والباكسيلين والألفا - أكتينين . تعمل هذه المُركّبات عن طريق تنظيم الكينازات، مثل كيناز الالتصاق البؤري (FAK ) وأفراد عائلة كيناز Src، لفسفرة ركائز مثل p130CAS، وبالتالي استقطاب مُكيّفات الإشارة مثل CRK . تلتصق مُركّبات الالتصاق هذه بالهيكل الخلوي للأكتين. وبالتالي، تعمل الإنتغرينات على ربط شبكتين عبر غشاء البلازما: المصفوفة خارج الخلوية ونظام خيوط الأكتين داخل الخلوي. ويُعدّ الإنتغرين α6β4 استثناءً، إذ يرتبط بنظام خيوط الكيراتين المتوسطة في الخلايا الظهارية. [ 19 ]

الالتصاقات البؤرية عبارة عن مركبات جزيئية كبيرة، تتكون نتيجة تفاعل الإنتغرينات مع المصفوفة خارج الخلوية، ثم تجمعها. من المرجح أن توفر هذه التجمعات مواقع ارتباط داخلية كافية لتكوين مركبات إشارات مستقرة على الجانب السيتوبلازمي لغشاء الخلية. لذا، تحتوي الالتصاقات البؤرية على ربيطة الإنتغرين، وجزيء الإنتغرين، وبروتينات اللويحة المرتبطة به. ويتم تعزيز الارتباط بتغيرات في الطاقة الحرة. [ 20 ] وكما ذُكر سابقًا، تربط هذه المركبات المصفوفة خارج الخلوية بحزم الأكتين. يكشف التصوير المقطعي الإلكتروني بالتبريد أن الالتصاق يحتوي على جسيمات على غشاء الخلية بقطر 25 ± 5  نانومتر، ومتباعدة بمسافة 45  نانومتر تقريبًا. [ 21 ] يؤدي العلاج بمثبط كيناز Rho، Y-27632، إلى تقليل حجم الجسيم، وهو شديد الحساسية للمؤثرات الميكانيكية. [ 22 ]

تتمثل إحدى الوظائف المهمة للإنترينات على الخلايا في زراعة الأنسجة في دورها في هجرة الخلايا . تلتصق الخلايا بالركيزة عبر الإنترينات الخاصة بها. أثناء الحركة، تُكوّن الخلية ارتباطات جديدة بالركيزة من الأمام، وتُحرر في الوقت نفسه تلك الموجودة في الخلف. عند انفصالها عن الركيزة، تُعاد جزيئات الإنترين إلى داخل الخلية عن طريق البلعمة الخلوية ؛ حيث تُنقل عبر الخلية إلى مقدمتها بواسطة دورة البلعمة الخلوية ، وتُضاف مرة أخرى إلى السطح. وبهذه الطريقة، تُعاد تدويرها لاستخدامها، مما يُمكّن الخلية من تكوين ارتباطات جديدة في مقدمتها. [ 23 ] تُعد دورة البلعمة الخلوية للإنترينات وإعادة تدويرها إلى سطح الخلية مهمة للخلايا المهاجرة، وكذلك أثناء نمو الحيوانات. [ 24 ]

تحويل الإشارة

تؤدي الإنتغرينات دورًا هامًا في إشارات الخلية من خلال تنظيم مسارات إشارات بروتينات الكيناز الغشائية، مثل مستقبلات التيروزين كيناز (RTK). في حين كان يُعتقد في الأصل أن التفاعل بين الإنتغرين ومستقبلات التيروزين كيناز أحادي الاتجاه وداعم، تشير الدراسات الحديثة إلى أن للإنتغرينات أدوارًا إضافية ومتعددة الأوجه في إشارات الخلية. تستطيع الإنتغرينات تنظيم إشارات مستقبلات التيروزين كيناز عن طريق استقطاب مُهايئات مُحددة إلى غشاء البلازما. على سبيل المثال، يستقطب الإنتغرين β1c بروتين Gab1/Shp2 ويُقدم Shp2 إلى مستقبل IGF1R، مما يؤدي إلى إزالة الفسفرة من المستقبل. [ 25 ] في الاتجاه المعاكس، عند تنشيط مستقبل التيروزين كيناز، تتمركز الإنتغرينات في مواقع الالتصاق البؤري مع مستقبلات التيروزين كيناز وجزيئات الإشارة المرتبطة بها.

يمكن لمجموعة الإنتغرينات المُعبر عنها على سطح خلية معينة أن تُحدد مسار الإشارات الخلوية نظرًا لاختلاف ألفة ارتباط روابط المصفوفة خارج الخلوية بالإنتغرينات. كما يُمكن لصلابة النسيج وتركيب المصفوفة أن تُحفز مسارات إشارات خلوية مُحددة تُنظم سلوك الخلية. ويُعزز تجمع وتفعيل مُركبات الإنتغرينات/الأكتين تفاعل الالتصاق البؤري، ويُؤسس إطار عمل لإشارات الخلية من خلال تجميع الأدهيسزومات. [ 26 ]

اعتمادًا على التأثير التنظيمي للإنترغرين على مستقبلات التيروزين كيناز المحددة، يمكن أن تتعرض الخلية لما يلي:

لقد أرست معرفة العلاقة بين الإنتغرينات ومستقبلات التيروزين كيناز الأساس لأساليب جديدة في علاج السرطان. وعلى وجه التحديد، يُعد استهداف الإنتغرينات المرتبطة بمستقبلات التيروزين كيناز نهجًا ناشئًا لتثبيط تكوين الأوعية الدموية. [ 28 ]

تتمركز الإنتغرينات في مخروط النمو للخلايا العصبية المتجددة. [ 29 ]

الإنتغرينات وإصلاح الأعصاب

تؤدي الإنتغرينات دورًا هامًا في تجديد الخلايا العصبية بعد إصابة الجهاز العصبي المحيطي . [ 29 ] تتواجد الإنتغرينات في مخروط النمو للخلايا العصبية المتضررة في الجهاز العصبي المحيطي، وترتبط بالروابط الموجودة في المصفوفة خارج الخلوية لتعزيز تجديد المحاور العصبية. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كانت الإنتغرينات قادرة على تعزيز تجديد المحاور العصبية في الجهاز العصبي المركزي لدى البالغين . هناك عائقان يمنعان التجديد بوساطة الإنتغرينات في الجهاز العصبي المركزي: 1) عدم وجود الإنتغرينات في محاور معظم الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي لدى البالغين، و2) تعطيل الإنتغرينات بواسطة جزيئات في النسيج الندبي بعد الإصابة. [ 29 ]

إنتغرينات الفقاريات

فيما يلي 16 من أصل 24 نوعًا من الإنتغرينات الموجودة في الفقاريات:

اسمالمرادفاتتوزيعالروابط
α 1 β 1VLA-1كثيرالكولاجينات ، اللامينينات [ 30 ]
α 2 β 1VLA-2كثيرالكولاجينات، اللامينينات [ 30 ]
α 3 β 1VLA-3كثيرلامينين-5
α 4 β 1VLA-4 [ 30 ]الخلايا المكونة للدمالفيبرونيكتين ، VCAM-1 [ 30 ]
α 4 β 7LPAM-1الخلايا التائيةMAD-CAM1 [ 31 ] [ 32 ]
α 5 β 1VLA-5؛ مستقبل الفيبرونيكتينواسع الانتشارالفيبرونيكتين [ 30 ] والبروتيازات​
α 6 β 1VLA-6؛ مستقبل اللامينينواسع الانتشاراللامينينات
α 7 β 1عضلة، ورم دبقياللامينينات
α L β 2LFA-1 [ 30 ]الخلايا اللمفاوية التائيةICAM-1 ، ICAM-2 [ 30 ]
α M β 2Mac-1، CR3 [ 30 ]الخلايا المتعادلة والخلايا الوحيدةبروتينات المصل ، ICAM-1 [ 30 ]
α IIb β 3مستقبل الفيبرينوجين؛ gpIIbIIIa [ 33 ]الصفائح الدموية [ 30 ]الفيبرينوجين، الفيبرونيكتين [ 30 ]
α V β 1الأورام العصبيةالفيترونيكتين ، والأوستيوبونتين ، [ 34 ] الفيبرينوجين
α V β 3مستقبل الفايترونيكتين [ 35 ]الخلايا البطانية المنشطة، الورم الميلانيني، الورم الأرومي الدبقيالفيترونيكتين ، [ 35 ] الفيبرونيكتين، الفيبرينوجين، الأوستيوبونتين ، [ 34 ] Cyr61 ، الثيروكسين ، [ 36 ] TETRAC
α V β 5منتشرة على نطاق واسع، وخاصة الخلايا الليفية، والخلايا الظهاريةالفيترونيكتين ، والأوستيوبونتين، [ 34 ] والفيروس الغدي
α V β 6تكاثر الخلايا الظهارية، وخاصة في الرئة والغدة الثدييةالفيبرونيكتين ؛ TGFβ 1+3
α V β 8النسيج العصبي؛ العصب المحيطيالفيبرونيكتين ؛ TGFβ 1+3
α 6 β 4الخلايا الظهارية [ 30 ]اللامينين [ 30 ]

تتفاعل بروتينات بيتا-1 التكاملية مع العديد من سلاسل ألفا التكاملية. لا يؤدي تعطيل جينات التكاملية في الفئران دائمًا إلى الوفاة، مما يشير إلى أنه خلال التطور الجنيني، قد يستبدل أحد التكامليات وظيفته بآخر لضمان البقاء. توجد بعض التكامليات على سطح الخلية في حالة غير نشطة، ويمكن تنشيطها بسرعة، أو وضعها في حالة قادرة على الارتباط بالروابط الخاصة بها، بواسطة السيتوكينات. يمكن أن تتخذ التكامليات أشكالًا مختلفة ومحددة جيدًا أو "حالات بنيوية". بمجرد تنشيطها، تتغير الحالة البنيوية لتحفيز ارتباط الرابط، مما ينشط المستقبلات - أيضًا عن طريق إحداث تغيير في الشكل - لإطلاق عملية نقل الإشارة من الخارج إلى الداخل.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 شيونغ جيه بي، ستيل تي، ديفنباخ بي، تشانغ آر، دانكر آر، سكوت دي إل، يواكيمياك إيه، غودمان إس إل، أرناؤوط إم إيه (أكتوبر 2001). " البنية البلورية للجزء خارج الخلوي من الإنتغرين ألفا في بيتا 3" . مجلة ساينس . 294 (5541): 339-45 . Bibcode : 2001Sci...294..339X . doi : 10.1126/science.1064535 . PMC 2885948. PMID 11546839 .  
  2. ↑ ساور إف جي، فوتيرر كيه، بينكنر جيه إس، دودسون كيه دبليو، هولتغرين إس جيه، واكسمان جي (أغسطس 1999). "الأساس البنيوي لوظيفة البروتينات المرافقة وتكوين الشعيرات". مجلة ساينس . 285 (5430): 1058-1061 . doi : 10.1126/science.285.5430.1058 . PMID 10446050 . 
  3. 1 2 هاينز ، ر.و. (سبتمبر 2002). "الإنتغرينات: آليات إشارات ثنائية الاتجاه، مُعدِّلة" . الخلية . 110 (6): 673-87 . doi : 10.1016/s0092-8674(02)00971-6 . PMID 12297042. S2CID 30326350 .  
  4. ↑ جيانكوتي إف جي، روسلاهتي إي (أغسطس 1999). "إشارات الإنتغرين". مجلة ساينس . 285 (5430): 1028-32 . doi : 10.1126/science.285.5430.1028 . PMID 10446041 . 
  5. ↑ بروس أ، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2002). "الإنتغرينات" . البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: جارلاند ساينس. 
  6. ↑ همفريز إم جيه (2000). "بنية الإنتغرين". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 28 (4): 311-339 . doi : 10.1042/0300-5127:0280311 . PMID 10961914 . 
  7. ↑ نيرموت إم في، غرين إن إم، إيسون بي، يامادا إس إس، يامادا كيه إم (ديسمبر 1988). "المجهر الإلكتروني والنموذج البنيوي لمستقبل الفيبرونيكتين البشري" . مجلة EMBO . 7 (13): 4093-4099 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1988.tb03303.x . PMC 455118. PMID 2977331 .  
  8. ↑ هاينز ، ر. أ. (سبتمبر 2002). "الإنتغرينات: آليات إشارات ثنائية الاتجاه، مُعدِّلة" . الخلية . 110 (6): 673-87 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00971-6 . PMID 12297042. S2CID 30326350 .  
  9. ↑ سميث جيه دبليو (يونيو 2003). "سيلينجيتيد ميرك". الرأي الحالي في الأدوية التجريبية . 4 (6): 741-5 . PMID 12901235 . 
  10. ^ تشو، دونغوين؛ ثين، آي ميات ميات؛ تشاو، يان؛ وانغ، زينجلي؛ تشو ، جيتشينغ (30 أغسطس 2018). "بنية β3 integrin الموسعة" . دم . 132 (9): 962– 972. دوى : 10.1182/دم-2018-01-829572 . بمك 6117741 . 
  11. ↑ وو، تسانغ؛ غاو، يوانتشو؛ وانغ، وييان؛ لي، تشوفانغ؛ شو، تشينغ؛ تشانغ، شي (فبراير 2026). "التنوع البنيوي لبروتين الإنتغرين αvβ3 البشري كامل الطول كما كشف عنه المجهر الإلكتروني فائق البرودة". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1873 (2) 120089. doi : 10.1016/j.bbamcr.2025.120089 .
  12. ↑ كالدروود، د. أ. (يونيو 2004). "يتحكم التالين في تنشيط الإنتغرين". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 32 (الجزء 3): 434-437 . doi : 10.1042/BST0320434 . PMID 15157154 . 
  13. ↑ كالدروود، د. أ.، زينت، ر.، غرانت، ر.، ريس، د. ج.، هاينز، ر. أ.، غينسبيرغ، م. هـ. (أكتوبر 1999). "يرتبط نطاق رأس التالين بالذيل السيتوبلازمي للوحدة الفرعية بيتا من الإنتغرين وينظم تنشيط الإنتغرين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (40): 28071-28074 . doi : 10.1074/jbc.274.40.28071 . PMID 10497155 . 
  14. ↑ شاتيل إس جيه، كيم سي، جينسبيرغ إم إتش (أبريل 2010). "الخطوات النهائية لتفعيل الإنتغرين: اللعبة الأخيرة" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 11 (4): 288-300 . doi : 10.1038/nrm2871 . PMC 3929966. PMID 20308986 .  
  15. ↑ غولدمان، دبليو إتش، بريمر، إيه، هانر، إم، أيبي، يو، إيزنبرغ، جي (1994). "يُشكل التالين الطبيعي ثنائيًا متجانسًا على شكل دمبل عند تفاعله مع الأكتين". مجلة البيولوجيا التركيبية . 112 (1): 3-10 . doi : 10.1006/jsbi.1994.1002 . PMID 8031639 . 
  16. ↑ هاربرغر دي إس، بوعواينة إم، كالدروود دي إيه (أبريل 2009). "يرتبط كيندلين-1 و-2 مباشرةً بالمنطقة الطرفية الكربوكسيلية للذيل السيتوبلازمي لبروتين بيتا إنتغرين، ويُحدثان تأثيرات تنشيطية خاصة بالإنتغرين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (17): 11485-97 . doi : 10.1074/jbc.M809233200 . PMC 2670154. PMID 19240021 .  
  17. ↑ يامادا ك.م، مياموتو س. (أكتوبر 1995). "إشارات الإنتغرين عبر الغشاء والتحكم في الهيكل الخلوي". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 7 (5): 681-689 . doi : 10.1016/0955-0674(95)80110-3 . PMID 8573343 . 
  18. ↑ بانيرجي، س؛ نارا، ر؛ تشاكرابورتي، س؛ تشودري، د؛ هالدار، س (2022). "اضطرابات المناعة الذاتية المنظمة بواسطة الإنتغرين: فهم دور القوة الميكانيكية في المناعة الذاتية" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 10 852878. doi : 10.3389/fcell.2022.852878 . PMC 8971850. PMID 35372360 .  
  19. ↑ ويلهلمسن ك، ليتجينز إس إتش، سوننبرغ أ (أبريل 2006). "وظائف متعددة لبروتين الإنتغرين ألفا6بيتا4 في استتباب البشرة وتكوّن الأورام" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 26 (8): 2877-86 . doi : 10.1128/MCB.26.8.2877-2886.2006 . PMC 1446957. PMID 16581764 .  
  20. ↑ أولبردينغ، جيه إي، ثاوليس، إم دي، أرودا، إي إم ، غاريكيباتي، كيه (أغسطس 2010). بوهلر، إم جيه (محرر). " الديناميكا الحرارية والحركية غير المتوازنة لديناميكيات الالتصاق البؤري" . PLOS ONE . 5 (8) e12043. Bibcode : 2010PLoSO...512043O . doi : 10.1371/journal.pone.0012043 . PMC 2923603. PMID 20805876 .  
  21. ↑ باتلا، إي.، فولبيرغ، تي.، إيلاد، إن.، هيرشفيلد-وارنيكن، في.، غراشوف، سي.، فاسلر، آر.، سباتز، جيه. بي.، غايغر، بي.، ميداليا، أو. (سبتمبر 2010). "تحليل البنية الجزيئية لمواقع التصاق الإنتغرين باستخدام التصوير المقطعي الإلكتروني بالتبريد". مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 12 (9): 909-915 . doi : 10.1038/ncb2095 . PMID 20694000. S2CID 20775305 .  
  22. ↑ جولينجزرود ج، سوتومايور م. "القنوات الحساسة للميكانيكا" . مجموعة الفيزياء الحيوية النظرية والحسابية، معهد بيكمان للعلوم والتكنولوجيا المتقدمة: جامعة إلينوي في أوربانا-شامبين. مؤرشف من الأصل في 2010-12-02.
  23. ↑ بول إن آر، جاكيميه جي، كاسويل بي تي (نوفمبر 2015). "النقل الإندوسيتوزي للإنترينات في هجرة الخلايا" . علم الأحياء الحالي . 25 (22): R1092-105. doi : 10.1016/j.cub.2015.09.049 . PMID 26583903 . 
  24. ↑ مورينو-لايسيكا ب، إيشا ج، حميدي ح، إيفاسكا ج (فبراير 2019). "نقل الإنتغرين في الخلايا والأنسجة" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 21 (2): 122-132 . doi : 10.1038/s41556-018-0223-z . PMC 6597357. PMID 30602723 .  
  25. ↑ جويل إتش إل، برين إم، تشانغ جيه، داس آي، أزنافوريان-تشيشاير إس، غرينبيرغ إن إم، إلغافيش إيه، لانغوينو إل آر (أغسطس 2005). "يُعدّ التعبير عن إنتغرين بيتا 1 إيه ضروريًا لنشاط مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين من النوع 1 المُحفّز للانقسام الخلوي والمُحوّل، ولتمركزه في نقاط الاتصال البؤرية". أبحاث السرطان . 65 (15): 6692-700 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-4315 . PMID 16061650 . 
  26. ↑ كيم إس إتش، تورنبول جيه، غيموند إس (مايو 2011). "المادة الخلوية خارج الخلية وإشارات الخلية: التعاون الديناميكي بين الإنتغرين والبروتيوغليكان ومستقبل عامل النمو". مجلة الغدد الصماء . 209 (2): 139-151 . doi : 10.1530/JOE-10-0377 . PMID 21307119 . 
  27. 1 2 3 بوستويك دي جي، تشينغ إل (2020-01-01). "9 - أورام البروستاتا". في تشينغ إل، ماكلينان جي تي، بوستويك دي جي (محررون). علم أمراض جراحة المسالك البولية ( الطبعة الرابعة). فيلادلفيا: مستودع المحتوى فقط!. ص 415-525.e42. ISBN   978-0-323-54941-7.
  28. ↑ كاربونيل، دبليو إس، ديلاي، إم، جهانجيري، إيه، بارك، سي سي، آغي، إم كيه (مايو 2013). "استهداف إنتغرين β1 يعزز العلاج المضاد لتكوين الأوعية الدموية ويمنع نمو الورم الأرومي الدبقي المقاوم لبيفاسيزوماب" . أبحاث السرطان . 73 (10): 3145-54 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-0011 . PMC 4040366. PMID 23644530 .  
  29. 1 2 3 نيوفينهاوس ب، هاينزي ب، أندروز إم آر، فيرهاجن ج، فوسيت جيه دبليو (فبراير 2018). " تعزز الإنتغرينات تجدد المحاور العصبية بعد إصابة الجهاز العصبي" . المراجعات البيولوجية لجمعية كامبريدج الفلسفية . 93 (3): 1339-1362 . doi : 10.1111/brv.12398 . PMC 6055631. PMID 29446228 .  
  30. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 كريجر م، سكوت م ب، ماتسودايرا ب ت، لوديش ه ف، دارنيل ج إ، زيبورسكي ل، كايزر س، بيرك أ (2004). بيولوجيا الخلية الجزيئية (الطبعة الخامسة ). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. ISBN  978-0-7167-4366-8.
  31. ↑ وانغ، كاي هونغ؛ ماكدونو، جاكلين س.؛ ماكدونالد، كيلي ج.؛ هوانغ، كونواي؛ نيوبيري، رودني د. (15-09-2008). "تلعب تفاعلات ألفا 4 بيتا 7/MAdCAM-1 دورًا أساسيًا في تحويل البقع الخفية إلى جريبات لمفاوية معزولة، ودورًا غير أساسي في تكوين البقع الخفية" . مجلة علم المناعة . 181 (6): 4052-4061 . doi : 10.4049/jimmunol.181.6.4052 . ISSN 1550-6606 . PMC 2778276. PMID 18768861 .   
  32. ↑ فاغنر، ن.؛ لوهلر، ج.؛ كونكل، إي. ج.؛ لي، ك.؛ ليونغ، إي.؛ كريسانسن، ج.؛ راجيفسكي، ك.؛ مولر، و. (25 يوليو 1996). "دور حاسم لبروتينات بيتا 7 التكاملية في تكوين النسيج اللمفاوي المرتبط بالأمعاء". مجلة نيتشر . 382 (6589): 366-370 . doi : 10.1038/382366a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 8684468 .  
  33. ↑ إيلانغ بام سي إس، كوالز سي دبليو، دالغرين آر آر (يناير 1997). "جزيئات التصاق الخلايا - تحديث". علم الأمراض البيطرية . 34 (1): 61-73 . doi : 10.1177/030098589703400113 . PMID 9150551 . 
  34. 1 2 3 كازانيكي، سي سي؛ أوزوياك، دي جيه؛ دينهكساردت، دي تي (1 نوفمبر 2007). "التحكم في إشارات ووظيفة الأوستيوبونتين عن طريق الفسفرة بعد الترجمة وطَيّ البروتين". مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 102 (4): 912-24 . doi : 10.1002/jcb.21558 . PMID 17910028. S2CID 24240459 .  
  35. 1 2 هيرمان ب، أرمانت م، براون إي، روبيو م، إيشيهارا هـ، أولريش د، كاسباري ر.ج، ليندبرغ ف.ب، أرميتاج ر، ماليسزوسكي س، ديليسبيس ج، سرفاتي م (فبراير 1999). "مستقبل الفايترونيكتين وجزيء CD47 المرتبط به يُحفزان تخليق السيتوكينات الالتهابية في الخلايا الوحيدة البشرية من خلال التفاعل مع CD23 الذائب" . مجلة بيولوجيا الخلية . 144 (4): 767-775 . doi : 10.1083/jcb.144.4.767 . PMC 2132927. PMID 10037797 .  
  36. ↑ بيرغ جيه جيه، لين إتش واي، لانسينغ إل، محمد إس إن، ديفيس إف بي، موسى إس، ديفيس بي جيه (يوليو 2005). "يحتوي الإنتغرين ألفا في بيتا 3 على موقع مستقبل على سطح الخلية لهرمون الغدة الدرقية، وهو مرتبط بتنشيط بروتين كيناز المنشط بالميتوجين وتحفيز تكوين الأوعية الدموية" . علم الغدد الصماء . 146 (7): 2864-2871 . doi : 10.1210/en.2005-0102 . PMID 15802494 . 

شعار ويكيميديا ​​كومنزالوسائط المتعلقة بالإنترينات على ويكيميديا ​​كومنز