الهيبارين

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 12 صور
الموسوعة الحرة

الهيبارين ، المعروف أيضاً باسم الهيبارين غير المجزأ ( UFH )، هو دواء وجليكوزامينوجليكان طبيعي . [ 3 ] [ 4 ] وهو أحد أكثر السكريات المتعددة الكبريتية دراسة .

الهيبارين مضاد لتخثر الدم يزيد من نشاط مضاد الثرومبين . [ 5 ] يُستخدم في علاج النوبات القلبية والذبحة الصدرية غير المستقرة . [ 3 ] يمكن إعطاؤه عن طريق الوريد أو الحقن تحت الجلد . [ 3 ] خصائصه المضادة للتخثر تجعله مفيدًا لمنع تجلط الدم في أنابيب اختبار عينات الدم وأجهزة غسيل الكلى . [ 4 ] [ 6 ]

تشمل الآثار الجانبية الشائعة النزيف، والألم في موضع الحقن، وانخفاض عدد الصفائح الدموية . [ 3 ] أما الآثار الجانبية الخطيرة فتشمل نقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين . [ 3 ] ويلزم توخي المزيد من الحذر لدى المرضى الذين يعانون من قصور في وظائف الكلى . [ 3 ]

يُمنع استخدام الهيبارين في الحالات المشتبه بها من نقص الصفيحات المناعي المُحفِّز للتخثر الناتج عن التطعيم (VIPIT) الثانوي لتطعيم SARS-CoV-2 ، حيث قد يزيد الهيبارين من خطر النزيف بطريقة مناعية ذاتية ضد مُركَّب PF4/الهيبارين، لذا يُفضَّل استخدام أدوية مضادة للتخثر بديلة (مثل الأرغاتروبان أو الدانابارويد ). [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

يبدو أن الهيبارين آمن نسبياً للاستخدام أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية . [ 10 ] يتم إنتاج الهيبارين بواسطة الخلايا القاعدية والخلايا البدينة في جميع الثدييات . [ 11 ]

أُعلن عن اكتشاف الهيبارين عام 1916. [ 12 ] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 13 ] كما يتوفر نوع مجزأ من الهيبارين، يُعرف باسم الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي . [ 14 ]

تاريخ

تم اكتشاف الهيبارين بواسطة جاي ماكلين وويليام هنري هاول في عام 1916، على الرغم من أنه لم يدخل التجارب السريرية حتى عام 1935. [ 15 ] تم عزله في الأصل من خلايا كبد الكلاب ، ومن هنا جاء اسمه (ἧπαρ hēpar تعني كلمة يونانية تعني "الكبد"؛ hepar + -in ).

كان ماكلين طالبًا في السنة الثانية بكلية الطب في جامعة جونز هوبكنز ، وكان يعمل تحت إشراف هاول في دراسة مستحضرات التخثر عندما عزل مضاد تخثر فوسفاتيديًا قابلًا للذوبان في الدهون من أنسجة كبد الكلاب. [ 16 ] في عام 1918، صاغ هاول مصطلح "الهيبارين" لهذا النوع من مضادات التخثر القابلة للذوبان في الدهون. في أوائل عشرينيات القرن العشرين، عزل هاول مضاد تخثر عديد السكاريد قابلًا للذوبان في الماء ، والذي أطلق عليه أيضًا اسم "الهيبارين"، على الرغم من أنه كان مختلفًا عن مستحضرات الفوسفاتيد المكتشفة سابقًا. [ 17 ] [ 18 ] من المحتمل أن عمل ماكلين كجراح قد غيّر تركيز مجموعة هاول للبحث عن مضادات التخثر، مما أدى في النهاية إلى اكتشاف عديد السكاريد.

كان من المُسلّم به في البداية أن هاول هو من اكتشف الهيبارين. إلا أنه في أربعينيات القرن العشرين، شعر جاي ماكلين بالاستياء لعدم حصوله على التقدير اللائق لاكتشافه. ورغم تكتمه النسبي بشأن ادعائه، وحرصه على عدم إزعاج رئيسه السابق، فقد ألقى محاضرات وكتب رسائل يؤكد فيها أن الاكتشاف من ابتكاره. وترسخت هذه الفكرة تدريجيًا، بل ونُسبت إليه في نعيه بعد وفاته عام ١٩٥٩ باعتباره المكتشف الحقيقي للهيبارين. وأُعيد تأكيد ذلك بأسلوب بليغ عام ١٩٦٣ على لوحة أُزيح الستار عنها في جامعة جونز هوبكنز لتخليد إسهام ماكلين الكبير في اكتشاف الهيبارين عام ١٩١٦ بالتعاون مع البروفيسور ويليام هنري هاول. [ ١٩ ]

في ثلاثينيات القرن العشرين، أجرى العديد من الباحثين دراساتٍ حول الهيبارين. نشر إريك جوربس، من معهد كارولينسكا، بحثه حول بنية الهيبارين عام ١٩٣٥، [ ٢٠ ] مما مكّن شركة فيتروم السويدية من إطلاق أول منتج هيبارين للاستخدام الوريدي عام ١٩٣٦. وبين عامي ١٩٣٣ و١٩٣٦، طوّرت مختبرات كونوت للأبحاث الطبية ، التي كانت آنذاك جزءًا من جامعة تورنتو، تقنيةً لإنتاج هيبارين آمن وغير سام يُمكن إعطاؤه للمرضى في محلول ملحي. بدأت أولى التجارب السريرية على البشر للهيبارين في مايو ١٩٣٥، وبحلول عام ١٩٣٧، اتضح أن هيبارين كونوت آمن ومتوفر بسهولة وفعال كمضاد لتخثر الدم. قبل عام ١٩٣٣، كان الهيبارين متوفرًا بكميات قليلة، وكان باهظ الثمن وسامًا للغاية، وبالتالي، لم يكن له أي قيمة طبية. [ ٢١ ]

شهد إنتاج الهيبارين توقفًا في تسعينيات القرن الماضي. وحتى ذلك الحين، كان الهيبارين يُستخلص بشكل رئيسي من أنسجة الماشية، التي كانت منتجًا ثانويًا لصناعة اللحوم ، لا سيما في أمريكا الشمالية. ومع الانتشار السريع لمرض جنون البقر ، تخلى المزيد من المصنّعين عن هذا المصدر. ونتيجة لذلك، تركز إنتاج الهيبارين العالمي بشكل متزايد في الصين، حيث أصبح يُستورد من صناعة تربية الخنازير وذبحها المتنامية. وقد بلغ اعتماد الرعاية الطبية على صناعة اللحوم مستويات خطيرة في أعقاب جائحة كوفيد-19 . في عام 2020، أثبتت العديد من الدراسات فعالية الهيبارين في الحد من تفاقم المرض، حيث أن تأثيره المضاد للتخثر يُعاكس تكوّن الخثرات المناعية . ومع ذلك، انخفض توافر الهيبارين في السوق العالمية، نظرًا لتزامن ذلك مع تفشي وباء إنفلونزا الخنازير الذي أدى إلى انخفاض كبير في أعداد الخنازير في الصين. وقد تفاقم الوضع أكثر بسبب تحول المسالخ الكبيرة حول العالم إلى بؤر لتفشي فيروس كورونا، مما أجبرها على الإغلاق مؤقتًا. في البلدان الأقل ثراءً، أدى النقص الناتج في الهيبارين أيضًا إلى تدهور الرعاية الصحية بما يتجاوز علاج كوفيد-19، على سبيل المثال من خلال إلغاء عمليات القلب الجراحية . [ 22 ]

الاستخدام الطبي

قارورة من هيبارين الصوديوم للحقن

يعمل الهيبارين كمضاد للتخثر، مانعًا تكوّن الجلطات الدموية وامتداد الجلطات الموجودة. لا يُفكك الهيبارين نفسه الجلطات المتكونة، بل يمنع تكوّنها عن طريق تثبيط الثرومبين وغيره من البروتيازات السيرينية المحفزة للتخثر. يُستخدم الهيبارين عمومًا كمضاد للتخثر في الحالات التالية: [ 23 ]

يُعد الهيبارين ومشتقاته منخفضة الوزن الجزيئي (مثل إينوكسابارين ، ودالتيبارين ، وتينزابارين ) فعالاً في الوقاية من تجلط الأوردة العميقة والانسداد الرئوي لدى الأشخاص المعرضين للخطر، [ 24 ] [ 25 ] ولكن لا يوجد دليل يشير إلى أن أياً منها أكثر فعالية من الآخر في الوقاية من الوفيات. [ 26 ]

في تصوير الأوعية الدموية  ، يُستخدم محلول ملحي يحتوي على الهيبارين غير المجزأ بتركيز يتراوح بين 2 و 5 وحدات/مل كمحلول مانع لتجلط الدم في الأسلاك الموجهة والأغلفة والقسطرات، وبالتالي منع انتقال الخثرة من هذه الأجهزة إلى الدورة الدموية. [ 27 ] [ 28 ]

يُستخدم الهيبارين غير المجزأ في غسيل الكلى . بالمقارنة مع الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي ، لا يتمتع الهيبارين غير المجزأ بتأثير مضاد للتخثر طويل الأمد بعد غسيل الكلى، كما أنه منخفض التكلفة. مع ذلك، فإن قصر مدة تأثير الهيبارين يستلزم استمرار ضخه للحفاظ على فعاليته. في الوقت نفسه، يرتبط استخدام الهيبارين غير المجزأ بخطر أكبر للإصابة بنقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين . [ 29 ]

الآثار الجانبية

من الآثار الجانبية الخطيرة للهيبارين نقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين (HIT)، والذي ينتج عن تفاعل مناعي يجعل الصفائح الدموية هدفًا للاستجابة المناعية، مما يؤدي إلى تحللها، وبالتالي نقص الصفيحات الدموية. [ 30 ] عادةً ما يزول هذا النقص عند التوقف عن استخدام الهيبارين، ويمكن تجنبه عمومًا باستخدام الهيبارين الصناعي. لا يُصاب جميع المرضى الذين لديهم أجسام مضادة للهيبارين بنقص الصفيحات الدموية. كما أن هناك شكلًا حميدًا من نقص الصفيحات الدموية يرتبط بالاستخدام المبكر للهيبارين، والذي يزول دون الحاجة إلى التوقف عن استخدامه. يُصاب ما يقرب من ثلث المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بنقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين بمضاعفات تخثرية في نهاية المطاف. [ 31 ]

يُعرف نوعان من الآثار الجانبية غير النزفية لعلاج الهيبارين. أولهما ارتفاع مستوى إنزيمات ناقلة الأمين في الدم ، والذي تم الإبلاغ عنه لدى ما يصل إلى 80% من المرضى الذين يتلقون الهيبارين. لا يرتبط هذا الخلل باختلال وظائف الكبد، ويختفي بعد التوقف عن تناول الدواء. أما المضاعفة الأخرى فهي فرط بوتاسيوم الدم ، والذي يحدث لدى 5 إلى 10% من المرضى الذين يتلقون الهيبارين، وينتج عن تثبيط الألدوستيرون بفعل الهيبارين. قد يظهر فرط بوتاسيوم الدم في غضون أيام قليلة من بدء العلاج بالهيبارين. وفي حالات نادرة، قد تحدث آثار جانبية مثل تساقط الشعر وهشاشة العظام مع الاستخدام المزمن. [ 23 ]

كما هو الحال مع العديد من الأدوية، يمكن أن تكون الجرعات الزائدة من الهيبارين قاتلة. في سبتمبر 2006، حظي الهيبارين بتغطية إعلامية عالمية واسعة النطاق عندما توفي ثلاثة أطفال خدج بعد إعطائهم جرعات زائدة من الهيبارين عن طريق الخطأ في أحد مستشفيات إنديانابوليس. [ 32 ]

موانع الاستخدام

يُمنع استخدام الهيبارين في الأشخاص المعرضين لخطر النزيف (خاصةً الأشخاص الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط، وأمراض الكبد، والسكتة الدماغية)، أو أمراض الكبد الحادة، أو ارتفاع ضغط الدم الحاد. [ 33 ]

ترياق للهيبارين

يُعطى بروتامين سلفات  لمعادلة تأثير الهيبارين المضاد للتخثر (1 ملغ لكل 100 وحدة من الهيبارين التي تم إعطاؤها خلال الست ساعات الماضية). [ 34 ] ويمكن استخدامه في حالات الجرعة الزائدة من الهيبارين أو لعكس تأثير الهيبارين عند انتفاء الحاجة إليه. [ 35 ]

الوظيفة الفسيولوجية

لا يزال الدور الطبيعي للهيبارين في الجسم غير واضح. يُخزَّن الهيبارين عادةً داخل الحبيبات الإفرازية للخلايا البدينة ، ولا يُفرَز إلا في الأوعية الدموية عند مواقع إصابة الأنسجة. وقد اقتُرح أن الغرض الرئيسي للهيبارين، وليس منع التخثر، هو الدفاع في هذه المواقع ضد البكتيريا الغازية والمواد الغريبة الأخرى. [ 36 ] إضافةً إلى ذلك، يُلاحَظ وجوده في العديد من الأنواع المختلفة، بما في ذلك بعض اللافقاريات التي لا تمتلك نظام تخثر دم مماثل. وهو غليكوزامينوغليكان عالي الكبرتة، ويحمل أعلى كثافة شحنة سالبة بين جميع الجزيئات البيولوجية المعروفة . [ 37 ]

الحفاظ على التطور

بالإضافة إلى أنسجة الأبقار والخنازير التي يُستخلص منها الهيبارين ذو الجودة الصيدلانية عادةً، فقد تم استخلاصه وتوصيفه أيضاً من:

  1. تركيا [ 38 ]
  2. الحوت [ 39 ]
  3. الجمل العربي [ 40 ]
  4. الفأر [ 41 ]
  5. البشر [ 42 ]
  6. جراد البحر [ 43 ]
  7. بلح البحر في المياه العذبة [ 44 ]
  8. المحار [ 45 ]
  9. الروبيان [ 46 ]
  10. سرطان البحر المانجروف [ 47 ]
  11. دولار رملي [ 47 ]
  12. سمك السلمون الأطلسي [ 48 ] [ 49 ]
  13. سمكة الزيبرا [ 50 ]

إن النشاط البيولوجي للهيبارين في الأنواع من 6 إلى 11 غير واضح، مما يدعم فكرة أن الدور الفسيولوجي الرئيسي للهيبارين ليس منع التخثر. لا تمتلك هذه الأنواع أي نظام لتخثر الدم مماثل للنظام الموجود في الأنواع المذكورة من 1 إلى 5. كما توضح القائمة أعلاه مدى الحفاظ التطوري للهيبارين ، حيث تُنتج جزيئات ذات بنية مماثلة بواسطة مجموعة واسعة من الكائنات الحية التي تنتمي إلى العديد من الشعب المختلفة .

علم الأدوية

في الطبيعة ، الهيبارين بوليمر ذو سلاسل متفاوتة الحجم. أما الهيبارين غير المجزأ (UFH) المستخدم في المستحضرات الصيدلانية فهو هيبارين لم يخضع لعملية تجزئة لعزل جزيئاته ذات الوزن الجزيئي المنخفض . في المقابل، يخضع الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) لعملية تجزئة لجعل خصائصه الدوائية أكثر قابلية للتنبؤ. غالبًا ما يُستخدم كل من الهيبارين غير المجزأ والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي، وفي بعض الحالات يُفضل استخدام أحدهما على الآخر. [ 51 ]

آلية العمل

يرتبط الهيبارين بمثبط الإنزيم مضاد الثرومبين (AT)، مُحدثًا تغييرًا في بنيته يؤدي إلى تنشيطه من خلال زيادة مرونة حلقة موقعه التفاعلي. [ 52 ] ثم يُعطّل مضاد الثرومبين المُنشّط الثرومبين ، والعامل Xa ، والبروتيازات الأخرى. ويمكن أن يزداد معدل تعطيل هذه البروتيازات بواسطة مضاد الثرومبين بما يصل إلى 1000 ضعف نتيجة ارتباط الهيبارين. [ 53 ] يرتبط الهيبارين بمضاد الثرومبين عبر تسلسل كبرتة خماسي السكاريد مُحدد موجود ضمن بوليمر الهيبارين.

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

يُساهم التغير البنيوي في مضاد الثرومبين (AT) عند ارتباطه بالهيبارين في تثبيط العامل Xa. أما لتثبيط الثرومبين، فيجب أن يرتبط الثرومبين أيضًا ببوليمر الهيبارين في موقع قريب من خماسي السكاريد. تُساهم كثافة الشحنة السالبة العالية للهيبارين في تفاعله الكهروستاتيكي القوي جدًا مع الثرومبين . [ 37 ] يؤدي تكوين مُركب ثلاثي بين مضاد الثرومبين والثرومبين والهيبارين إلى تعطيل الثرومبين. لهذا السبب، يعتمد نشاط الهيبارين ضد الثرومبين على الحجم، حيث يتطلب المُركب الثلاثي 18 وحدة سكرية على الأقل لتكوينه بكفاءة. [ 54 ] في المقابل، لا يتطلب نشاط مضاد العامل Xa عبر مضاد الثرومبين سوى موقع ارتباط خماسي السكاريد.

أدى هذا الاختلاف في الحجم إلى تطوير الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) والفونداپارينوكس كمضادات للتخثر. يستهدف الفونداپارينوكس نشاط العامل Xa المضاد بدلاً من تثبيط نشاط الثرومبين، مما يُسهّل تنظيمًا أدق للتخثر وتحسين المؤشر العلاجي. وهو عبارة عن خماسي سكاريد اصطناعي، تتطابق بنيته الكيميائية تقريبًا مع تسلسل خماسي السكاريد الرابط لمضاد الثرومبين الموجود في الهيبارين البوليمري وكبريتات الهيباران .

مع استخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي والفونداپارينوكس، يقل خطر الإصابة بهشاشة العظام ونقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين . كما أن مراقبة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط غير ضرورية ولا تعكس تأثير مضادات التخثر، لأن زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط غير حساس للتغيرات في العامل العاشر.

يمكن استخدام دانابارويد ، وهو مزيج من كبريتات الهيباران وكبريتات الديرماتان وكبريتات الكوندرويتين ، كمضاد للتخثر لدى المرضى الذين أصيبوا بمتلازمة نقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين. ولأن دانابارويد لا يحتوي على الهيبارين أو أجزاء منه، فإن نسبة التفاعل المتبادل بين دانابارويد والأجسام المضادة الناتجة عن الهيبارين تقل عن 10%. [ 55 ]

تُقاس تأثيرات الهيبارين في المختبر عن طريق زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط ( aPTT )، وهو أحد مقاييس الوقت الذي تستغرقه بلازما الدم للتخثر. يجب عدم الخلط بين زمن الثرومبوبلاستين الجزئي وزمن البروثرومبين (PT)، الذي يقيس زمن تخثر الدم عبر مسار مختلف من سلسلة التخثر .

إدارة

قارورة هيبارين للحقن تحت الجلد

يُعطى الهيبارين عن طريق الحقن الوريدي لأنه لا يُمتص من الأمعاء، وذلك بسبب شحنته السالبة العالية وحجمه الكبير. يمكن حقنه وريديًا أو تحت الجلد؛ ويُتجنب الحقن العضلي لاحتمالية تكوّن الأورام الدموية . نظرًا لقصر عمر النصف البيولوجي للهيبارين، والذي يبلغ حوالي ساعة واحدة، يجب إعطاؤه بشكل متكرر أو عن طريق التسريب المستمر . يبلغ عمر النصف للهيبارين غير المجزأ حوالي ساعة إلى ساعتين بعد التسريب، [ 56 ] بينما يبلغ عمر النصف للهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) من أربع إلى خمس ساعات. [ 57 ] وقد أتاح استخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي إمكانية تناوله مرة واحدة يوميًا، مما يُغني عن التسريب المستمر للدواء. في حال الحاجة إلى منع التخثر على المدى الطويل، يُستخدم الهيبارين غالبًا فقط لبدء العلاج بمضادات التخثر إلى حين بدء مفعول مضاد التخثر الفموي، مثل الوارفارين .

تنشر الكلية الأمريكية لأطباء الصدر إرشادات سريرية حول جرعات الهيبارين. [ 58 ]

التدهور الطبيعي أو الإزالة

يبلغ نصف عمر الهيبارين غير المجزأ حوالي ساعة إلى ساعتين بعد التسريب، [ 56 ] بينما يبلغ نصف عمر الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي حوالي أربعة أضعاف. وتكون نصف عمر جرعات الهيبارين المنخفضة أقصر بكثير من نصف عمر الجرعات العالية. يرتبط الهيبارين بخلايا البلاعم ، ثم يتم استيعابه وتفكيكه بواسطة هذه الخلايا. كما يرتبط بسرعة بالخلايا البطانية ، مما يمنع ارتباطه بمضاد الثرومبين الذي يؤدي إلى تأثير مضاد التخثر. أما مع الجرعات العالية من الهيبارين، فيصل ارتباطه بالخلايا البطانية إلى حد التشبع، مما يجعل عملية إزالة الهيبارين من مجرى الدم عن طريق الكلى أبطأ. [ 59 ]

كيمياء

بنية الهيبارين

نموذج الكرة والعصا للهيبارين

الهيبارين الطبيعي بوليمر يتراوح وزنه الجزيئي بين 3 و30 كيلو دالتون ، مع أن متوسط ​​الوزن الجزيئي لمعظم مستحضرات الهيبارين التجارية يتراوح بين 12 و15 كيلو دالتون. [ 60 ] ينتمي الهيبارين إلى عائلة جليكوزامينوجليكان من الكربوهيدرات (والتي تشمل جزيء كبريتات الهيباران ذي الصلة الوثيقة )، ويتكون من وحدة ثنائية السكاريد متكررة ذات كبريتات متغيرة . [ 61 ] تُعرض أدناه وحدات ثنائي السكاريد الرئيسية الموجودة في الهيبارين. تتكون وحدة ثنائي السكاريد الأكثر شيوعًا * (انظر أدناه) من حمض إيدورونيك 2-O-كبريتات وجلوكوزامين 6-O-كبريتات، N-كبريتات، IdoA(2S)-GlcNS(6S). على سبيل المثال، يشكل هذا 85% من الهيبارين المستخلص من رئة البقر، ونحو 75% من الهيبارين المستخلص من الغشاء المخاطي للأمعاء الخنزيرية. [ 62 ]

لا تظهر أدناه السكريات الثنائية النادرة التي تحتوي على غلوكوزامين مُكبرت في الموضع 3-O (GlcNS(3S,6S)) أو مجموعة أمينية حرة (GlcNH₂⁺ ) . في الظروف الفيزيولوجية، تُنزع بروتونات مجموعات الكبريتات الإسترية والأميدية ، فتجذب أيونات معاكسة موجبة الشحنة لتكوين ملح الهيبارين. يُعطى الهيبارين عادةً بهذا الشكل كمضاد للتخثر.

GlcA = حمض β - D- غلوكورونيك ، IdoA = حمض α - L- إيدورونيك ، IdoA(2S) = حمض 2- O- سلفو-α- L- إيدورونيك، GlcNAc = 2-ديوكسي-2-أسيتاميدو-α- D- غلوكوبيرانوزيل، GlcNS = 2-ديوكسي-2-سلفاميدو-α- D- غلوكوبيرانوزيل، GlcNS(6S) = 2-ديوكسي-2-سلفاميدو-α- D- غلوكوبيرانوزيل-6- O- سلفات

وحدة واحدة من الهيبارين ( وحدة هاول ) هي كمية تعادل تقريبًا 0.002  ملغ من الهيبارين النقي، وهي الكمية المطلوبة لحفظ 1  مل من سائل دم القط لمدة 24 ساعة عند درجة حرارة 0  درجة مئوية. [ 63 ]

بنية ثلاثية الأبعاد

يُعدّ التركيب ثلاثي الأبعاد للهيبارين معقدًا نظرًا لاحتمالية وجود حمض الإيدورونيك في أحد شكلين فراغيين منخفضي الطاقة عند وجوده داخل سلسلة قليلة السكريات. ويتأثر توازن الشكل الفراغي بحالة الكبرتة لسكريات الجلوكوزامين المجاورة. [ 64 ] ومع ذلك، فقد تم تحديد التركيب الفراغي لسلسلة الهيبارين المكونة من ست وحدات متكررة من GlcNS(6S)-IdoA(2S) باستخدام مزيج من مطيافية الرنين النووي المغناطيسي وتقنيات النمذجة الجزيئية. [ 65 ] تم بناء نموذجين، أحدهما تكون فيه جميع وحدات IdoA(2S) في الشكل الفراغي 2S0 ( A و B أدناه )، والآخر تكون فيه في الشكل الفراغي 1C4 ( C و D أدناه ). ومع ذلك، لا يوجد دليل يشير إلى أن التغيرات بين هذين الشكلين الفراغيين تحدث بشكل متناسق. يتوافق هذان النموذجان مع رمز بنك بيانات البروتين 1HPN. [ 66 ]

بنيتان مختلفتان للهيبارين

في الصورة أعلاه:

  • A = 1HPN (جميع بقايا IdoA(2S) في هيئة 2S0 ) عارض Jmol
  • B = نموذج ملء مساحة نصف قطر فان دير فالس لـ A
  • C = 1HPN (جميع بقايا IdoA(2S) في هيئة 1 C 4 ) عارض Jmol
  • D = نموذج ملء مساحة نصف قطر فان دير فالس لـ C

في هذه النماذج، يتخذ الهيبارين شكلاً حلزونياً، ويؤدي دورانه إلى وضع مجموعات من مجموعات الكبريتات على فترات منتظمة تبلغ حوالي 17 أنجستروم (1.7 نانومتر ) على جانبي المحور الحلزوني.  

تقنيات إزالة البلمرة

تعتمد الغالبية العظمى من التحليلات التي أجريت على بنية ووظيفة الهيبارين وكبريتات الهيباران (HS) على تقنيات إزالة البلمرة الكيميائية أو الأنزيمية أو مزيج من الاثنين.

إنزيمي

تُنتَج الإنزيمات المستخدمة تقليديًا لهضم الهيبارين أو كبريتات الهيباران بشكل طبيعي بواسطة بكتيريا التربة Pedobacter heparinus (المعروفة سابقًا باسم Flavobacterium heparinum ). [ 67 ] هذه البكتيريا قادرة على استخدام الهيبارين أو كبريتات الهيباران كمصدر وحيد للكربون والنيتروجين. وللقيام بذلك، تُنتِج مجموعة من الإنزيمات مثل اللياس ، والجلوكورونيداز ، والسلفوإستراز ، والسلفاميداز . [ 68 ] وقد استُخدِمت اللياس بشكل رئيسي في دراسات الهيبارين/كبريتات الهيباران. تُنتِج البكتيريا ثلاثة أنواع من اللياس، هي: الهيباريناز الأول ( EC 4.2.2.7 )، والهيباريناز الثاني (بدون رقم EC مُخصَّص)، والهيباريناز الثالث ( EC 4.2.2.8 )، ولكل منها خصائص ركائز مميزة كما هو مُفصَّل أدناه. [ 69 ] [ 70 ]

إنزيم الهيبارينيزخصوصية الركيزة
هيبارينيز 1GlcNS(±6S)-IdoA(2S)
هيبارينيز IIGlcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S) GlcNS/Ac(±6S)-GlcA
هيبارينيز IIIGlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (مع تفضيل GlcA)
UA(2S)-GlcNS(6S)

تقوم اللياسات بفصل الهيبارين/كبريتات الهيباران عبر آلية إزالة بيتا . ينتج عن هذا التفاعل رابطة مزدوجة غير مشبعة بين ذرتي الكربون C4 وC5 في بقايا اليورونات. [ 71 ] [ 72 ] يُطلق على اليورونات غير المشبعة C4-C5 اسم ΔUA أو UA. وهو عبارة عن كروموفور حساس للأشعة فوق البنفسجية (أقصى امتصاص عند 232  نانومتر)، مما يسمح بتتبع معدل الهضم الإنزيمي، بالإضافة إلى توفير طريقة ملائمة للكشف عن الشظايا الناتجة عن الهضم الإنزيمي.

المواد الكيميائية

يمكن استخدام حمض النيتروز لإزالة بلمرة الهيبارين/HS كيميائياً. ويمكن استخدامه عند درجة حموضة 1.5 أو عند درجة حموضة أعلى تبلغ 4. وفي كلتا الحالتين، يؤثر حمض النيتروز على انشطار السلسلة عن طريق إزالة الأمين. [ 73 ]

IdoA(2S)-aMan: يمكن اختزال الأنهيدرومانوز إلى أنهيدرومانيتول

عند كل من الرقم الهيدروجيني "المرتفع" (4) و"المنخفض" (1.5)، يحدث انشطار نزع الأمين بين GlcNS-GlcA وGlcNS-IdoA، وإن كان بمعدل أبطأ عند الرقم الهيدروجيني الأعلى. ويحدث تفاعل نزع الأمين، وبالتالي انشطار السلسلة، بغض النظر عن عملية الكبرتة التي تقوم بها أي من وحدتي السكريات الأحادية.

عند درجة حموضة منخفضة، يؤدي التحلل الناتج عن نزع الأمين إلى إطلاق أيونات الكبريتات غير العضوية (SO₄) ، وتحويل الجلوكوزامين سلفات (GlcNS) إلى أنهيدرومانوز (aMan). يُعدّ المعالجة بحمض النيتروز عند درجة حموضة منخفضة طريقةً ممتازةً للتمييز بين عديدات السكاريد المحتوية على الكبريتات النيتروجينية، مثل الهيبارين وكبريتات الهيباران، وعديدات السكاريد غير المحتوية على الكبريتات النيتروجينية، مثل كبريتات الكوندرويتين وكبريتات الديرماتان، حيث لا تتأثر كبريتات الكوندرويتين وكبريتات الديرماتان بالتحلل الناتج عن حمض النيتروز.

الكشف في سوائل الجسم

تعتمد الفحوصات المخبرية السريرية الحالية للهيبارين على قياس غير مباشر لتأثير الدواء، بدلاً من القياس المباشر لوجوده الكيميائي. وتشمل هذه الفحوصات زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط (APTT) ونشاط العامل المضاد Xa. وعادةً ما تكون العينة المختارة بلازما طازجة غير متحللة من دم مُعالج بمضادات التخثر مثل السترات أو الفلورايد أو الأكسالات. [ 74 ] [ 75 ]

وظائف أخرى

المجتمع والثقافة

عمليات سحب المنتجات بسبب التلوث

بالنظر إلى المصدر الحيواني للهيبارين الدوائي، فإن عدد الشوائب المحتملة كبير نسبيًا مقارنةً بالعامل العلاجي المصنّع بالكامل. تشمل قائمة الملوثات البيولوجية المحتملة الفيروسات، والسموم الداخلية البكتيرية، وعوامل اعتلال الدماغ الإسفنجي المعدي، والدهون، والبروتينات، والحمض النووي. أثناء تحضير الهيبارين الدوائي من الأنسجة الحيوانية، قد تدخل شوائب مثل المذيبات والمعادن الثقيلة والأيونات الموجبة الغريبة. مع ذلك، فإن الطرق المستخدمة لتقليل حدوث هذه الشوائب وتحديدها و/أو إزالتها راسخة ومُدرجة في الإرشادات والمراجع الدوائية. يتمثل التحدي الرئيسي في تحليل شوائب الهيبارين في الكشف عن الشوائب ذات الصلة التركيبية وتحديدها. أكثر الشوائب شيوعًا في الهيبارين هي كبريتات الديرماتان (DS)، والمعروفة أيضًا باسم كبريتات الكوندرويتين B. الوحدة البنائية لـ DS هي ثنائي السكاريد يتكون من N-أسيتيل جالاكتوزامين (GalN) مرتبط بروابط 1،3 وبقايا حمض اليورونيك، ويرتبطان عبر روابط 1،4 لتشكيل البوليمر. تتكون DS من ثلاثة أحماض يورونيك محتملة (GlcA، IdoA، أو IdoA2S) وأربعة وحدات بنائية محتملة من الهكسوزامين (GalNAc، GalNAc4S، GalNAc6S، أو GalNAc4S6S). وجود حمض الإيدورونيك في DS يميزها عن كبريتات الكوندرويتين A وC، ويشبهها بالهيبارين وكبريتات الهيبارين. تتميز DS بكثافة شحنة سالبة أقل بشكل عام مقارنةً بالهيبارين. يُعدّ DS ملوثًا طبيعيًا شائعًا، ويتواجد بمستويات تتراوح بين 1 و7% في المادة الفعالة للهيبارين، ولكنه لا يمتلك نشاطًا بيولوجيًا مثبتًا يؤثر على تأثير الهيبارين المضاد للتخثر. [ 87 ]

في ديسمبر/كانون الأول 2007، سحبت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية شحنة من الهيبارين بسبب نمو بكتيريا ( Serratia marcescens ) في عدة محاقن غير مفتوحة من هذا المنتج. يمكن أن تؤدي بكتيريا S. marcescens إلى إصابات تهدد الحياة و/أو الوفاة. [ 88 ]

سحب الدواء عام 2008 بسبب غشه في دواء مستورد من الصين

في مارس 2008، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عن سحب كميات كبيرة من الهيبارين بسبب تلوث مخزون الهيبارين الخام المستورد من الصين. [ 89 ] [ 90 ] ووفقًا لإدارة الغذاء والدواء، تسبب الهيبارين المغشوش في وفاة ما يقرب من 80 شخصًا في الولايات المتحدة. [ 91 ] وقد تم تحديد المادة المغشوشة على أنها مشتق "مفرط الكبرتة" من كبريتات الكوندرويتين ، وهو مكمل غذائي شائع مشتق من المحار ويُستخدم غالبًا لعلاج التهاب المفاصل ، وكان الهدف منه استبدال الهيبارين الحقيقي في اختبارات الفعالية. [ 92 ]

بحسب صحيفة نيويورك تايمز : "تشمل المشاكل المتعلقة بالهيبارين التي تم الإبلاغ عنها للوكالة صعوبة التنفس والغثيان والقيء والتعرق المفرط وانخفاض ضغط الدم بسرعة مما أدى في بعض الحالات إلى صدمة تهدد الحياة".

الاستخدام في جرائم القتل

في عام 2006، قام بيتر زيلينكا ، وهو ممرض في جمهورية التشيك ، بإعطاء جرعات كبيرة من الدواء للمرضى عمداً، مما أدى إلى وفاة سبعة منهم، ومحاولة قتل عشرة آخرين. [ 93 ]

مشاكل الجرعة الزائدة

في عام ٢٠٠٧، أعطت ممرضة في مركز سيدارز-سيناي الطبي، عن طريق الخطأ، توأمَي الممثل دينيس كويد، البالغين من العمر ١٢ يومًا، جرعةً من الهيبارين تفوق الجرعة الموصى بها للرضع بألف ضعف. [ ٩٤ ] يُزعم أن سبب الجرعة الزائدة هو تشابه تصميم وتغليف نسختي المنتج المخصصة للبالغين والرضع. رفعت عائلة كويد دعوى قضائية ضد الشركة المصنعة، باكستر هيلثكير كورب ، [ ٩٥ ] [ ٩٦ ] وانتهى الأمر بتسوية مع المستشفى مقابل ٧٥٠ ألف دولار. [ ٩٧ ] قبل حادثة كويد، تلقى ستة رُضّع حديثي الولادة في مستشفى ميثوديست في إنديانابوليس، إنديانا، جرعة زائدة. توفي ثلاثة منهم نتيجةً لهذا الخطأ. [ ٩٨ ]

في يوليو/تموز 2008، توفي توأمان آخران وُلدا في مستشفى كريستوس سبون الجنوبي في كوربوس كريستي، تكساس ، إثر جرعة زائدة من الدواء أُعطيا لهما عن طريق الخطأ. كانت الجرعة الزائدة ناتجة عن خطأ في خلط الدواء في صيدلية المستشفى، ولم تكن مرتبطة بتغليف المنتج أو ملصقاته. [ 99 ] اعتبارًا من يوليو/تموز 2008 [ 100 ] [ 101 ]​

في مارس 2010، تلقت طفلة تبلغ من العمر عامين، خضعت لعملية زرع أعضاء، من ولاية تكساس، جرعة قاتلة من الهيبارين في المركز الطبي بجامعة نبراسكا . ولا تزال الظروف الدقيقة المحيطة بوفاتها قيد التحقيق. [ 102 ]

إنتاج

يُستخلص الهيبارين المستخدم في صناعة الأدوية من الأنسجة المخاطية لحيوانات اللحوم المذبوحة ، مثل أمعاء الخنازير أو رئات الأبقار . [ 103 ] وقد أُحرز تقدم في إنتاج الهيبارين صناعيًا في عامي 2003 و2008. [ 104 ] وفي عام 2011، تم الإبلاغ عن عملية كيميائية إنزيمية لتصنيع الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي من ثنائيات السكاريد البسيطة. [ 105 ]

بحث

كما هو موضح بالتفصيل في الجدول أدناه، فإن الإمكانات كبيرة لتطوير هياكل شبيهة بالهيبارين كأدوية لعلاج مجموعة واسعة من الأمراض ، بالإضافة إلى استخدامها الحالي كمضادات للتخثر. [ 106 ] [ 107 ]

الحالات المرضية الحساسة للهيبارينتأثير الهيبارين في النماذج التجريبيةالحالة السريرية
متلازمة نقص المناعة المكتسبيقلل من قدرة فيروس نقص المناعة البشرية من النوعين 1 و 2 على الالتصاق بخلايا T4 المزروعة. [ 108 ]–
متلازمة الضائقة التنفسية الحادةيقلل من تنشيط الخلايا وتراكمها في المسالك الهوائية، ويعادل الوسائط والمنتجات الخلوية السامة، ويحسن وظائف الرئة في النماذج الحيوانيةالتجارب السريرية المضبوطة
التهاب الدماغ التحسسيفعال في النماذج الحيوانية–
التهاب الأنف التحسسيالتأثيرات كما هو الحال بالنسبة لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة، على الرغم من عدم اختبار أي نموذج أنفي محددتجربة سريرية مضبوطة
التهاب المفاصليثبط تراكم الخلايا وتدمير الكولاجين وتكوين الأوعية الدمويةتقرير غير رسمي
الربوأما بالنسبة لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة، فقد ثبت أيضاً أنها تحسن وظائف الرئة في النماذج التجريبية.التجارب السريرية المضبوطة
سرطانيثبط نمو الورم وانتشاره وتكوين الأوعية الدموية، ويزيد من وقت البقاء على قيد الحياة في النماذج الحيوانيةالعديد من التقارير غير الموثقة
تفاعلات فرط الحساسية المتأخرةفعال في النماذج الحيوانية–
مرض التهاب الأمعاءيثبط نقل الخلايا الالتهابية بشكل عام، ولم يتم اختبار أي نموذج محدد.التجارب السريرية المضبوطة
التهاب المثانة الخلاليفعال في نموذج تجريبي بشري لالتهاب المثانة الخلاليجزيء ذو صلة يستخدم الآن سريريًا
رفض الزرعيطيل بقاء الطعوم الخيفية في النماذج الحيوانية–
- يشير إلى عدم توفر أي معلومات

نتيجة لتأثير الهيبارين على مجموعة واسعة من الحالات المرضية، يجري بالفعل تطوير عدد من الأدوية التي تتطابق بنيتها الجزيئية أو تشبه تلك الموجودة في أجزاء من سلسلة الهيبارين البوليمرية. [ 106 ]

جزيء الدواءتأثير الدواء الجديد مقارنة بالهيبارينالأنشطة البيولوجية
هيبارين رباعي السكاريدغير مضاد للتخثر، غير مُثير للمناعة، فعال عن طريق الفممضاد للحساسية
بنتوسان بوليسلفاتمشتق من النباتات، ذو نشاط مضاد للتخثر ضئيل، مضاد للالتهابات، فعال عن طريق الفممضاد للالتهابات، مضاد للالتصاق، مضاد للانتشار السرطاني
كبريتات فوسفومانوبنتانوزمثبط قوي لنشاط الهيباراناز​مضاد للانتشار السرطاني، مضاد لتكوين الأوعية الدموية، مضاد للالتهابات
الهيبارين المُزال منه الكبريتات كيميائياً بشكل انتقائييفتقر إلى النشاط المضاد للتخثرمضاد للالتهابات، مضاد للحساسية، مضاد للالتصاق

مراجع

  1. 1 2 "هيبارين إنترفارما APMDS" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 7 ديسمبر 2023. تم الاطلاع عليه في 7 مارس 2024 .
  2. ↑ "الهيبارين" . 10 فبراير 2012. مؤرشف من الأصل في 14 فبراير 2012.
  3. 1 2 3 4 5 6 "هيبارين الصوديوم" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 27 يناير 2016. تم الاطلاع عليه في 1 يناير 2016 .
  4. 1 2 "حقن الهيبارين (المخاطي) BP - ملخص خصائص المنتج" . موسوعة الأدوية الإلكترونية . سبتمبر 2016. مؤرشف من الأصل في 20 ديسمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 15 ديسمبر 2016 . 
  5. ↑ القويزاني م، باكلي ل، آدامز س، فانيكوس ج (يونيو 2013). "مضادات التخثر: مراجعة لعلم الأدوية والجرعات والمضاعفات" . تقارير طب الطوارئ والمستشفيات الحالية . 1 (2): 83-97 . doi : 10.1007/s40138-013-0014-6 . PMC 3654192. PMID 23687625 .  
  6. ↑ ماكلاتشي كيه دي (2002). طب المختبرات السريرية . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 662. ISBN  978-0-683-30751-1تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 10 سبتمبر 2017.
  7. ^ “AstraZeneca COVID-19-Vakzine Umgang mit dem Risiko von Gerinnungskomplikationen” (PDF) . أرشفة (PDF) من النسخة الأصلية في 13 يناير 2024 . تم الاسترجاع في 3 أبريل 2021 .
  8. ^ Greinacher A، Thiele T، Warkentin TE، Weisser K، Kyrle PA، Eichinger S (يونيو 2021). "قلة الصفيحات الخثارية بعد التطعيم ChAdOx1 nCov-19" . مجلة نيو انغلاند للطب . 384 (22): 2092–2101 . دوى : 10.1056/NEJMoa2104840 . بمك 8095372 . بميد 33835769 .  
  9. ↑ باي م، غريل أ، إيفرز ن (26 مارس 2021). "نقص الصفيحات المناعي المُحفِّز للتخثر الناجم عن اللقاح (VIPIT) بعد التطعيم بلقاح أسترازينيكا ضد كوفيد-19" ( ملف PDF) . جدول أونتاريو الاستشاري العلمي لكوفيد-19. doi : 10.47326/ocsat.2021.02.17.1.0 . S2CID 233663558. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 30 مارس 2021. تم الاطلاع عليه في 3 أبريل 2021 . {{cite journal}}يتطلب الاستشهاد بالمجلة ( مساعدة )|journal=
  10. ↑ "تحذيرات بشأن استخدام الهيبارين أثناء الحمل والرضاعة الطبيعية" . drugs.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 27 يناير 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 يناير 2016 .
  11. ↑ جايتون إيه سي، هول جيه إي (2006). كتاب علم وظائف الأعضاء الطبية . إلسيفير سوندرز. ص 464. ISBN  978-0-7216-0240-0.
  12. ↑ لي جيه إل، كوري إي جيه (2013). اكتشاف الأدوية: الممارسات والعمليات والآفاق . جون وايلي وأولاده. ص 189. ISBN  978-1-118-35446-9تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 10 سبتمبر 2017.
  13. ↑ منظمة الصحة العالمية (2019). قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الحادية والعشرون لعام 2019. جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. الترخيص: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  14. ↑ ريتشيل آر إل، فاولر جيه إف، فيشر إيه إيه (2008). التهاب الجلد التماسي لفيشر . دار النشر PMPH-USA. ص 142. ISBN  978-1-55009-378-0تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 10 سبتمبر 2017.
  15. ↑ "استخدام الهيبارين كمضاد للتخثر" . AnimalResearch.info. مؤرشف من الأصل بتاريخ 23 أكتوبر 2013.
  16. ↑ ماكلين ج (يناير 1959). "اكتشاف الهيبارين" . الدورة الدموية . 19 (1): 75-78 . doi : 10.1161/01.CIR.19.1.75 . PMID 13619023 . 
  17. ↑ هاول دبليو إتش (1922). "الهيبارين، مضاد للتخثر". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 63 : 434-435 .
  18. ↑ مولر آر إل، شيدت إس (يناير 1994). "تاريخ الأدوية لعلاج الأمراض التخثرية: الاكتشاف والتطوير والتوجهات المستقبلية" . سيركوليشن . 89 (1): 432-449 . doi : 10.1161/01.cir.89.1.432 . PMID 8281678 . 
  19. ↑ "اكتشاف الهيبارين - هيكتوين إنترناشونال" . hekint.org . 21 مارس 2024. تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 مارس 2024 .
  20. ↑ جوربس إي (أغسطس 1935). " كيمياء الهيبارين" . المجلة البيوكيميائية . 29 (8): 1817-30 . doi : 10.1042/bj0291817 . PMC 1266692. PMID 16745848 .  
  21. ↑ روتي سي جيه. "مُزَلِّق الدم المعجزة: كونوت وقصة الهيبارين، 1928-1937" . خدمات أبحاث التراث الصحي. مؤرشف من الأصل في 23 أغسطس 2007. تم الاطلاع عليه في 21 مايو 2007 .
  22. ↑ برينز ب (أبريل 2022). "كيف التقى الدم بالبلاستيك والمستخلصات النباتية والحيوانية: التفاعلات المادية بين الطب والصناعة في القرن العشرين". دراسات في تاريخ وفلسفة العلوم . 92 : 45-55 . doi : 10.1016/j.shpsa.2022.01.007 . PMID 35131685. S2CID 246575794 .  
  23. 1 2 وارنوك إل بي، هوانغ دي (2022). "الهيبارين" . ستات بيرلز . تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر. PMID 30855835. تم الاطلاع عليه في 31 أكتوبر 2022 . 
  24. ↑ أنييلي جي، بيوفيلا إف، بونكريستياني بي، سيفيري بي، بيني إم، دانجيلو إيه، وآخرون . (يوليو 1998). "مقارنة استخدام إينوكسابارين مع الجوارب الضاغطة بالجوارب الضاغطة وحدها في الوقاية من الانصمام الخثاري الوريدي بعد جراحة الأعصاب الاختيارية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 339 (2): 80-85 . doi : 10.1056/NEJM199807093390204 . PMID 9654538 .  
  25. ^ بيرجكفيست د، أنيلي جي، كوهين إيه تي، إلدور أ، نيلسون بي إي، لو موين-عمراني أ، وآخرون . (مارس 2002). "مدة العلاج الوقائي ضد الجلطات الدموية الوريدية بالإينوكسابارين بعد الجراحة للسرطان" . مجلة نيو انغلاند للطب . 346 (13): 975– 80. دوى : 10.1056/NEJMoa012385 . بميد 11919306 .  
  26. ↑ هاندول إتش إتش، فارار إم جيه، ماكبيرني جيه، تايثرلي-سترونغ جي، ميلن إيه إيه، غيليسبي دبليو جيه (2002). "الهيبارين، والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي، والأساليب الفيزيائية للوقاية من تجلط الأوردة العميقة والانسداد الرئوي بعد جراحة كسور الورك" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2021 (4) CD000305. doi : 10.1002/14651858.CD000305 . PMC 7043307. PMID 12519540 .  
  27. ↑ كورزيفسكي م، مادن ل، شومر ك، فان لوفين ك (سبتمبر 2020). "استخدام حقن الهيبارين في دراسة تصوير الأوعية الدماغية عبر الشريان الفخذي". مجلة تمريض الأشعة . 39 (3): 199-206 . doi : 10.1016/j.jradnu.2020.06.001 . S2CID 225587226 . 
  28. ↑ Wiersema AM، واتس C، Durran AC، Reijnen MM، van Delden OM، Moll FL، وآخرون. (2016). "استخدام الهيبارين أثناء التدخلات الشريانية المحيطية داخل الأوعية الدموية: ملخص" . علمية . 2016 1456298. دوى : 10.1155/2016/1456298 . بمك 4852120 . بميد 27190678 .   
  29. ↑ كرونين، ر. إي.، وريلي ، ر. ف. (2010). "الهيبارين غير المجزأ لغسيل الكلى: لا يزال الخيار الأفضل" . ندوات في غسيل الكلى . 23 (5): 510-515 . doi : 10.1111/j.1525-139X.2010.00770.x . PMC 3229102. PMID 21039876 .  
  30. ↑ أحمد، إي.، ماجد، أ.، باول، ر. (سبتمبر 2007). "نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين: تحديثات حول التشخيص والإدارة" . مجلة الدراسات الطبية العليا . 83 (983): 575-582 . doi : 10.1136/pgmj.2007.059188 . PMC 2600013. PMID 17823223 .  
  31. ↑ ناند إس، وونغ دبليو، يوين بي، ييتر إيه، شمولباخ إي، غروس فيشر إس (سبتمبر 1997). "نقص الصفيحات الدموية الناجم عن الهيبارين مع التخثر: معدل الحدوث، وتحليل عوامل الخطر، والنتائج السريرية في 108 مريضًا متتاليًا عولجوا في مؤسسة واحدة". المجلة الأمريكية لأمراض الدم . 56 (1): 12-16 . doi : 10.1002/(sici)1096-8652(199709)56:1 < 12::aid-ajh3 > 3.0.co ; 2-5 . PMID 9298861. S2CID 22963756 .  
  32. ↑ كوسمر ك (20 سبتمبر 2006). "وفاة ثالث رضيع خديج في إنديانا بسبب جرعة زائدة" . فوكس نيوز. أسوشيتد برس. مؤرشف من الأصل في 18 أكتوبر 2007. تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2007 .
  33. ↑ دليل الأدوية الأسترالي (إصدار 2019 (عبر الإنترنت) ). أديلايد: شركة Australian Medicines Handbook Pty Ltd. يناير 2019. 
  34. ↑ الطب الباطني ، جاي إتش شتاين، ص 635
  35. ↑ "كبريتات البروتامين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في 6 نوفمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 8 ديسمبر 2016 .
  36. ↑ نادر HB، تشافانتي SF، دوس سانتوس EA، أوليفيرا TW، دي بايفا JF، جيرونيمو SM، وآخرون . (مايو 1999). "كبريتات الهيبارين والهيبارين: مركبات مماثلة تؤدي نفس الوظائف في الفقاريات واللافقاريات؟" . المجلة البرازيلية للأبحاث الطبية والبيولوجية = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 32 (5): 529-38 . دوى : 10.1590/S0100-879X1999000500005 . بميد 10412563 .  
  37. 1 2 كوكس م ، نيلسون د (2004). لينينجر، مبادئ الكيمياء الحيوية . فريمان. ص 254. ISBN  978-0-7167-4339-2.
  38. ↑ وردة م، ماو و، تويدا ت، لينهاردت ر.ج. (يناير 2003). "هل يمكن استخدام أمعاء الديك الرومي كمصدر تجاري للهيبارين؟ دراسات بنيوية مقارنة للجليكوزامينوجليكان المعوي لدى الطيور والثدييات". الكيمياء الحيوية المقارنة وعلم وظائف الأعضاء. الجزء ب، الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 134 (1): 189-197 . doi : 10.1016/S1096-4959(02)00250-6 . PMID 12524047 . 
  39. ↑ أوتوتاني ن، كيكوتشي م، يوسيزاوا ز (يوليو 1981). "دراسات مقارنة حول هياكل أشكال الهيبارين الحوتية عالية النشاط وأخرى منخفضة النشاط نسبيًا". مجلة الكيمياء الحيوية . 90 (1): 241-246 . doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a133456 . PMID 7287679 . 
  40. ↑ وردة م، وجودة إي إم، وتويدا ت، وشي ل، ولينهاردت آر جيه (ديسمبر 2003). "عزل وتوصيف الهيبارين الخام من أمعاء الجمل العربي: تقييم مصدر جديد للهيبارين الدوائي". الكيمياء الحيوية المقارنة وعلم وظائف الأعضاء. علم السموم وعلم الأدوية . 136 (4): 357-365 . doi : 10.1016/j.cca.2003.10.009 . PMID 15012907 . 
  41. ↑ بلاند، سي. إي.، جينسبيرغ، إتش.، سيلبرت، جيه. إي.، ميتكالف، دي. دي. (أغسطس 1982). "بروتيوغليكان الهيبارين في الفئران. تخليقه بواسطة طبقات أحادية من الخلايا البدينة والخلايا الليفية أثناء تكاثر الخلايا البدينة المعتمد على الخلايا اللمفاوية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 257 (15): 8661-8666 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)34179-6 . PMID 6807978 . 
  42. ↑ لينهاردت آر جيه، أمبوفو إس إيه، فريد جيه، هوبنستيدت دي، موليكن جيه بي، فولكمان جيه (ديسمبر 1992). "عزل وتوصيف الهيبارين البشري". الكيمياء الحيوية . 31 (49): 12441-5 . doi : 10.1021/bi00164a020 . PMID 1463730 . 
  43. ↑ هوفينغ، ب.، ولينكر، أ. (أغسطس 1982). "كبريتات هيباران غير عادية معزولة من جراد البحر (Homarus americanus)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 257 (16): 9840-9844 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)34147-4 . PMID 6213614 . 
  44. ↑ هوفينغ ، ب.، ولينكر ، أ. (أكتوبر 1993). "الجليكوزامينوجليكان في أنودونتا كاليفورنيينسيس، وهو نوع من بلح البحر النهري" . النشرة البيولوجية . 185 (2): 263-276 . doi : 10.2307/1542006 . JSTOR 1542006. PMID 27768418. S2CID 42108805. مؤرشف من الأصل في 27 سبتمبر 2007. تم الاطلاع عليه في 22 مارس 2007 .   
  45. ↑ بيجلر جي، دانييلسون أ، بيورك آي، ليندال يو، نادر إتش بي، ديتريش سي بي (أغسطس 1987). "بنية وخصائص ارتباط الهيبارين بمضاد الثرومبين المعزول من المحار Anomalocardia brasiliana وTivela mactroides" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 262 (24): 11413-21 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)60822-1 . PMID 3624220 . 
  46. ↑ ديتريش سي بي، بايفا جي إف، كاسترو آر إيه، تشافانتي إس إف، جيسكي دبليو، فريد جي، وآخرون . (أغسطس 1999). "السمات الهيكلية والأنشطة المضادة للتخثر لهيبارين طبيعي منخفض الوزن الجزيئي من الروبيان Penaeus brasiliensis". الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية اكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1428 ( 2– 3): 273– 83. دوى : 10.1016/S0304-4165(99)00087-2 . بميد 10434045 .  
  47. 1 2 ميديروس جي إف، مينديز إيه، كاسترو آر إيه، باو إي سي، نادر إتش بي، ديتريش سي بي (يوليو 2000). "توزيع جليكوزامينوجليكانات الكبريتات في المملكة الحيوانية: انتشار واسع النطاق لمركبات شبيهة بالهيبارين في اللافقاريات". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . 1475 (3): 287-94 . doi : 10.1016/S0304-4165(00)00079-9 . PMID 10913828 . 
  48. ↑ فلينجزرود ر، لارسن إم إل، أوديجارد أو آر (ديسمبر 2010). "تنقية وتوصيف ودراسات حيوية للهيبارين المستخلص من سمك السلمون". أبحاث التخثر . 126 (6): e409-17. doi : 10.1016/j.thromres.2010.07.004 . PMID 20937523 . 
  49. ↑ فلينجزرود ر (أبريل 2016). " تحليل ثنائي السكاريد للكوندرويتين والهيبارين من سمك السلمون الأطلسي المستزرع". مجلة جليكوكونجوجيت . 33 (2): 121-123 . doi : 10.1007/s10719-016-9652-8 . hdl : 11250/2388232 . PMID 26993287. S2CID 671954 .  
  50. ↑ تشانغ ف، تشانغ ز، ثيستل ر، ماكين ل، هوسوياما س، تويدا ت، وآخرون . (فبراير 2009). " التوصيف البنيوي للغليكوزامينوغليكان من أسماك الزيبرا في أعمار مختلفة" . مجلة غليكوكونجوجيت . 26 (2): 211-218 . doi : 10.1007/s10719-008-9177-x . PMC 2643322. PMID 18777207 .   
  51. ↑ هيتزل جي آر، ساكر سي (أكتوبر 2005). "الهيبارين: كل ما يجب أن يعرفه أخصائي أمراض الكلى" . أمراض الكلى، غسيل الكلى، زراعة الأعضاء . 20 (10): 2036-42 . doi : 10.1093/ndt/gfi004 . PMID 16030035 . 
  52. ↑ تشوانغ واي جيه، سوانسون آر، راجا إس إم، أولسون إس تي (مايو 2001). "يعزز الهيبارين خصوصية مضاد الثرومبين للثرومبين والعامل Xa بشكل مستقل عن تسلسل حلقة المركز التفاعلي. دليل على وجود محدد خارجي لخصوصية العامل Xa في مضاد الثرومبين المنشط بالهيبارين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (18): 14961-71 . doi : 10.1074/jbc.M011550200 . PMID 11278930 . 
  53. ↑ بيورك، آي.، ولينداهل ، يو. (أكتوبر 1982). "آلية عمل الهيبارين كمضاد للتخثر". الكيمياء الحيوية الجزيئية والخلوية . 48 (3): 161-182 . doi : 10.1007/BF00421226 . PMID 6757715. S2CID 29785682 .  
  54. ↑ بيتيتو إم، هيرولت جي بي، بيرنات أ، دريجيز با، دوتشوسوي بي، لورميو جي سي، وآخرون . (أبريل 1999). "توليف مقلدات الهيبارين المثبطة للثرومبين دون آثار جانبية". طبيعة . 398 (6726): 417–22 . بيب كود : 1999Natur.398..417P . دوى : 10.1038/18877 . بميد 10201371 . S2CID 4339441 .   
  55. ↑ شالانسكي، كارين. دانابارويد (أورغاران) لعلاج نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين. مؤرشف في 28 سبتمبر 2007 في أرشيف الإنترنت. مستشفى فانكوفر ومركز العلوم الصحية، فبراير 1998، نشرة الأدوية والعلاجات . تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2007.
  56. 1 2 إيكلبوم ، جيه دبليو، وهانكي ، جي جي (أكتوبر 2002). "الهيبارين والهيبارينويدات ذات الوزن الجزيئي المنخفض" . المجلة الطبية الأسترالية . 177 (7): 379-383 . doi : 10.5694/j.1326-5377.2002.tb04807.x . PMID 12358583. S2CID 25553190. مؤرشف من الأصل في 9 سبتمبر 2011.  
  57. ↑ ويتز، جي آي (أغسطس 2004). "مضادات تخثر جديدة لعلاج الانصمام الخثاري الوريدي" . سيركوليشن . 110 (9 ملحق 1): I19-26. doi : 10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae . PMID 15339877 . 
  58. ↑ هيرش ج، راشكه ر (سبتمبر 2004). "الهيبارين والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي: المؤتمر السابع للكلية الأمريكية لأطباء الصدر حول العلاج المضاد للتخثر والمذيب للخثرات". مجلة الصدر . 126 (3 ملحق): 188S– 203S. doi : 10.1378/chest.126.3_suppl.188S . PMID 15383472 . 
  59. ↑ ويتز دي إس، ويتز جي آي (فبراير 2010). "تحديث حول الهيبارين: ما الذي نحتاج إلى معرفته؟". مجلة التخثر وحل الخثرات . 29 (2): 199-207 . doi : 10.1007/s11239-009-0411-6 . PMID 19882363. S2CID 33367673 .  
  60. ↑ فرانسيس سي دبليو، كابلان كيه إل (2006). "الفصل 21. مبادئ العلاج المضاد للتخثر" . في: ليختمان إم إيه ، بيوتلر إي، كيبس تي جيه، وآخرون (محررون). علم الدم لويليامز ( الطبعة السابعة). شركة ماكجرو هيل. ISBN   978-0-07-143591-8تمت أرشفة هذا النص من النسخة الأصلية في 7 يوليو 2011.
  61. ↑ بينتوليلا أ، فلودافسكي إ، هالون س، دومب أ ج (2000). "تخليق ونشاط بيولوجي شبيه بالهيبارين لبوليمرات قائمة على الأحماض الأمينية". بوليمرات للتقنيات المتقدمة . 11 ( 8-12 ): 377-387 . doi : 10.1002/1099-1581(200008/12)11:8/12 < 377::AID-PAT985 > 3.0.CO ; 2-D .
  62. ↑ غاتي جي، كاسو بي، هامر جي كي، بيرلين إيه إس (1979). "دراسات حول بنية الهيبارين باستخدام مطيافية الرنين النووي المغناطيسي للبروتون والكربون-13". الجزيئات الكبيرة . 12 (5): 1001-1007 . رمز Bibcode : 1979MaMol..12.1001G . doi : 10.1021/ma60071a044 . ISSN 0024-9297 . 
  63. ↑ "قاموس طبي على الإنترنت" . مركز تعليم السرطان. 2000. تم الاطلاع عليه بتاريخ 11 يوليو 2008 .{{cite web}}: CS1 maint: deprecated archiveal service ( link )
  64. ^ فيرو دكتور، بروفاسولي أ، راجازي إم، كاسو ب، توري جي، بوسينيك الخامس، وآخرون . (يناير 1990). "المجموعات المتوافقة من بقايا حمض L-iduronic في تسلسل الجليكوزامينوجليكان". أبحاث الكربوهيدرات . 195 (2): 157–67 . دوى : 10.1016/0008-6215(90)84164-P . بميد 2331699 .  
  65. ↑ مولوي ب، فورستر إم جيه، جونز سي، ديفيز دي بي (أغسطس 1993). "دراسات الرنين النووي المغناطيسي والنمذجة الجزيئية لتكوين محلول الهيبارين" . المجلة البيوكيميائية . 293 (الجزء 3): 849-858 . doi : 10.1042/bj2930849 . PMC 1134446. PMID 8352752 .  
  66. ↑ مولوي ب، فورستر إم جيه. "دراسات الرنين المغناطيسي النووي والنمذجة الجزيئية لتكوين محلول الهيبارين" . مؤرشف من الأصل في 11 أكتوبر 2008. تم الاسترجاع في 17 يوليو 2006 .
  67. ↑ شايا د، توسيلج أ، لي ي، ماييت ج، فينكاتارامان ج، ساسيسيكاران ر، وآخرون . (يونيو 2006). "البنية البلورية للهيبارينيز II من بكتيريا بيدوباكتر هيبارينوس ومركبه مع منتج ثنائي السكاريد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (22): 15525-35 . doi : 10.1074/jbc.M512055200 . PMID 16565082 .  
  68. ↑ جاليير، بي. إم.، كوني، سي. إل.، لانجر، آر.، لينهاردت، آر. جيه. (فبراير 1981). "إنتاج الهيبارينيز بواسطة بكتيريا Flavobacterium heparinum" . علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والبيئي . 41 (2): 360-365 . Bibcode : 1981ApEnM..41..360G . doi : 10.1128/AEM.41.2.360-365.1981 . PMC 243699. PMID 7235692 .  
  69. ↑ لينهاردت آر جيه، تورنبول جيه إي، وانغ إتش إم، لوغاناثان دي، غالاغر جيه تي (مارس 1990). "دراسة خصوصية الركيزة لإنزيمات الهيبارين ولياز كبريتات الهيباران". الكيمياء الحيوية . 29 (10): 2611-2617 . doi : 10.1021/bi00462a026 . PMID 2334685 . 
  70. ↑ ديساي يو آر، وانغ إتش إم، لينهاردت آر جيه (أغسطس 1993). "دراسات التخصص على ليازات الهيبارين من بكتيريا Flavobacterium heparinum". الكيمياء الحيوية . 32 (32): 8140-5 . doi : 10.1021/bi00083a012 . PMID 8347612 . 
  71. ↑ لينكر أ، هوفينغ ب (فبراير 1972). "عزل وتوصيف السكريات قليلة الوحدات المستخلصة من الهيبارين بفعل إنزيم الهيبارينيز". الكيمياء الحيوية . 11 (4): 563-568 . doi : 10.1021/bi00754a013 . PMID 5062409 . 
  72. ↑ لينهاردت آر جيه، رايس كيه جي، كيم واي إس، لوس دي إل، وانغ إتش إم، لوغاناثان دي (سبتمبر 1988). " تحديد وقياس المكونات الرئيسية من السكريات قليلة التعدد في الهيبارين" . المجلة البيوكيميائية . 254 (3): 781-787 . doi : 10.1042/bj2540781 . PMC 1135151. PMID 3196292 .  
  73. ↑ شيفلي جيه إي، كونراد إتش إي (سبتمبر 1976). "تكوين السكريات اللامائية في عملية التحلل الكيميائي للهيبارين". الكيمياء الحيوية . 15 (18): 3932-42 . doi : 10.1021/bi00663a005 . PMID 9127 . 
  74. ↑ هانسن ر، كوستر أ، كوكوكا م، ميرتزلوفت ف، كوب هـ (سبتمبر 2000). "اختبار سريع لتخثر الدم الكامل يعتمد على نشاط العامل العاشر لمراقبة الهيبارين غير المجزأ أثناء المجازة القلبية الرئوية: دراسة تجريبية" . التخدير والتسكين . 91 (3): 533-538 . doi : 10.1213/00000539-200009000-00006 . PMID 10960371. S2CID 44678237 .  
  75. ↑ ر. باسيلت (2008). توزيع الأدوية والمواد الكيميائية السامة في جسم الإنسان ( الطبعة الثامنة). فوستر سيتي، كاليفورنيا: منشورات الطب الحيوي. الصفحات 728-729 . ISBN   978-0-9626523-7-0.
  76. ↑ هيغينز، سي (أكتوبر 2007). "استخدام الهيبارين في تحضير عينات تحليل غازات الدم" (ملف PDF) . مجلة مراقب المختبرات الطبية . 39 (10): 16-18 ، 20، اختبار 22-23. PMID 18018679. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 10 سبتمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 18 أبريل 2016 . 
  77. ↑ يوكوتا م، تاتسومي ن، ناثالانغ أ، يامادا ت، تسودا إ (1999). "تأثيرات الهيبارين على تفاعل البوليميراز المتسلسل لخلايا الدم البيضاء" . مجلة التحليل المختبري السريري . 13 (3): 133-140 . doi : 10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3 < 133::AID- JCLA8 > 3.0.CO ; 2-0 . PMC 6807949. PMID 10323479 .  
  78. ↑ شيونغ إس، تشانغ إل، هي كيو واي (2008). "تجزئة البروتينات بواسطة كروماتوغرافيا الهيبارين" . الفصل الكهربائي ثنائي الأبعاد: تحضير العينات والتجزئة . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 424. الصفحات 213-221 . doi : 10.1007/978-1-60327-064-9_18 . ISBN   978-1-58829-722-8PMID 18369865​​ 
  79. ↑ "الكروماتوغرافيا التقاربية" . سيجما-ألدريتش . مؤرشف من الأصل في 7 مايو 2016.
  80. ↑ "HiTrap Heparin HP" . شركة GE Healthcare Life Sciences . مؤرشف من الأصل في 1 أغسطس 2017.
  81. ↑ "إجراء فصل لبروتينات ربط الحمض النووي باستخدام منتجات GE Healthcare القائمة على الهيبارين" . سيجما-ألدريتش . مؤرشف من الأصل في 16 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه في 16 أبريل 2019 .
  82. ↑ غيبينغا جي إتش، ميانوهارا إيه، إسكو جي دي، فريدمان تي (مايو 2002). "كبريتات الهيباران على سطح الخلية هي مستقبل لالتصاق الجسيمات الشبيهة بالفيروسات القهقرية الخالية من بروتين الغلاف، ونواقل الفيروسات القهقرية المشتقة من فيروس اللوكيميا الفأرية والمُغطاة ببروتين VSV-G، بالخلايا المستهدفة" . العلاج الجزيئي . 5 (5 الجزء 1): 538-46 . doi : 10.1006/mthe.2002.0578 . PMID 11991744 . 
  83. ↑ سيغورا إم إم، كامين إيه، غارنييه إيه (2008). "تنقية جزيئات الفيروسات القهقرية باستخدام كروماتوغرافيا الألفة للهيبارين". بروتوكولات العلاج الجيني . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 434. الصفحات 1-11 . doi : 10.1007/978-1-60327-248-3_1 . ISBN   978-1-60327-247-6PMID 18470635​​ 
  84. ↑ سيغورا إم إم، كامين إيه، تروديل بي، غارنييه إيه (مايو 2005). "استراتيجية تنقية جديدة لناقلات العلاج الجيني للفيروسات القهقرية باستخدام كروماتوغرافيا الألفة للهيبارين". التكنولوجيا الحيوية والهندسة الحيوية . 90 (4): 391-404 . Bibcode : 2005BiotB..90..391D . doi : 10.1002/bit.20301 . PMID 15812800 . 
  85. ↑ رولاسون ب (21 ديسمبر 2021). "باحثون من ملبورن يجربون استخدام دواء الهيبارين الشائع لتخفيف الدم لمكافحة كوفيد-19" . أخبار ABC . مؤرشف من الأصل في 22 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه في 22 ديسمبر 2021 .
  86. ↑ مارغو ج (19 يناير 2022). "دواء عمره 70 عامًا قد يكون الحل لعلاج كوفيد-19" . صحيفة "أستراليان فاينانشيال ريفيو". مؤرشف من الأصل في 22 يناير 2022. تم الاطلاع عليه في 22 يناير 2022 .
  87. ↑ بيني س، ليمتياكو جيه إف، لاريف سي كيه (يناير 2011). " تحليل وتوصيف شوائب الهيبارين" . الكيمياء التحليلية والكيمياء الحيوية التحليلية . 399 (2): 527-39 . doi : 10.1007/s00216-010-4121-x . PMC 3015169. PMID 20814668 .  
  88. ↑ «شركة AM2 PAT تُصدر سحبًا وطنيًا لمحلول غسل أقفال الهيبارين المُعبأ مسبقًا (5 مل في محاقن سعة 12 مل)» (بيان صحفي). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 20 ديسمبر 2007. مؤرشف من الأصل في 23 ديسمبر 2007.
  89. ↑ سي بي إس نيوز. "دواء مميع للدم موضع شبهة" . مؤرشف من الأصل في 23 أكتوبر 2012.
  90. ↑ "معلومات عن الهيبارين" (بيان صحفي). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 15 أبريل 2012.
  91. ↑ داربي ن (18 سبتمبر 2018). "ماضي ومستقبل إدارة مخاطر المواد الخام والعمليات في التصنيع الحيوي" . اكتشاف الأدوية عبر الإنترنت . فيرت ماركتس. سلسلة توريد تحت المجهر. مؤرشف من الأصل في 1 نوفمبر 2018. تم الاسترجاع في 1 نوفمبر 2018 .
  92. ↑ زافيشا ج (29 مارس 2008). "إحاطة إعلامية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية حول الهيبارين" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 6 مارس 2010. تم الاطلاع عليه في 23 أبريل 2008 .
  93. ↑ فيلينجر ج (12 مايو 2006). "ممرضة ارتكبت جرائم قتل "لاختبار" الأطباء" . راديو براغ. مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2009.
  94. ↑ أورنشتاين سي، جورمان أ (21 نوفمبر 2007). "تقرير: توأم دينيس كويد يتعرضان لجرعة زائدة عرضية" . لوس أنجلوس تايمز . مؤرشف من الأصل في 7 مارس 2008.
  95. ↑ جابلون ر (4 ديسمبر 2007). "دينيس كويد وزوجته يقاضيان شركة أدوية" . يو إس إيه توداي . مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2010.
  96. ↑ أورنشتاين سي (5 ديسمبر 2007). "دينيس كويد يرفع دعوى قضائية بسبب حادثة تعاطي المخدرات" . صحيفة لوس أنجلوس تايمز . مؤرشف من الأصل في 4 يوليو 2008.
  97. ↑ «كويد يحصل على تعويض قدره 750 ألف دولار أمريكي بسبب إهمال طبي في المستشفى» . SFGate.com. 16 ديسمبر 2008. مؤرشف من الأصل في 15 أبريل 2009.
  98. ↑ سانز أ. "مكتب الطب الشرعي يحقق في وفيات الرضع" . أخبار WTHR NBC. مؤرشف من الأصل في 29 يونيو 2011.
  99. ↑ بيان من الدكتور ريتشارد ديفيس، كبير المسؤولين الطبيين، نظام كريستوس سبون الصحي ، 10 يوليو 2008
  100. ↑ "لمحة سريعة: جرعة زائدة من الهيبارين في المستشفى" . دالاس مورنينغ نيوز. 11 يوليو 2008. مؤرشف من الأصل في 25 أكتوبر 2008.
  101. ↑ فونفرمد م، إيبانغا إ (11 يوليو 2008). "مسؤولون يحققون في حالة جرعة زائدة من الهيبارين لدى رضع في مستشفى بتكساس" . أخبار ABC. مؤرشف من الأصل في 11 يوليو 2008. تم الاطلاع عليه في 24 يوليو 2008 .
  102. ↑ «مركز نبراسكا الطبي يحقق مع الموظفين بعد وفاة فتاة» . KETV أوماها. 31 مارس 2010. مؤرشف من الأصل في 20 مارس 2012.
  103. ↑ لينهاردت آر جيه، غوناي إن إس (1999). "إنتاج ومعالجة الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي كيميائياً". ندوات في التخثر والإرقاء . 25 (ملحق 3): 5-16 . PMID 10549711 . 
  104. ↑ بهاتاشاريا أ (أغسطس 2008). "تخليق في قارورة يبشر بهيبارين نقي" . عالم الكيمياء . الجمعية الملكية للكيمياء. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2012. تم الاطلاع عليه في 6 فبراير 2011 .
  105. ↑ شو واي، ماسوكو إس، تقي الدين إم، شو إتش، ليو آر، جينغ جي، وآخرون . (أكتوبر 2011). "التخليق الكيميائي الإنزيمي للهيبارينات المتجانسة ذات الوزن الجزيئي المنخفض للغاية" . علوم . 334 (6055): 498– 501. بيب كود : 2011Sci...334..498X . دوى : 10.1126/science.1207478 . بمك 3425363 . بميد 22034431 .   
  106. 1 2 ليفر آر، بيج سي بي (فبراير 2002). "فرص تطوير أدوية جديدة للهيبارين". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 1 (2): 140-148 . doi : 10.1038/nrd724 . PMID 12120095. S2CID 7334825 .  
  107. ↑ كومب دي آر، وكيت دبليو سي (فبراير 2005). "تفاعلات كبريتات الهيباران مع البروتين: إمكانات علاجية من خلال فهم العلاقة بين البنية والوظيفة" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 62 (4): 410-24 . doi : 10.1007/s00018-004-4293-7 . PMC 11924458. PMID 15719168. S2CID 6380429 .   
  108. ↑ بابا م، باولز ر، بالزاريني ج، أرنوت ج، ديسميتر ج، دي كليرك إي (أغسطس 1988). "آلية التأثير المثبط لكبريتات الدكستران والهيبارين على تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية في المختبر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 85 (16): 6132-6136 . Bibcode : 1988PNAS...85.6132B . doi : 10.1073 / pnas.85.16.6132 . PMC 281919. PMID 2457906 .  

للمزيد من القراءة

  • تاريخ الهيبارين