مضاد الثرومبين

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 9 صور
الموسوعة الحرة

مضاد الثرومبين (AT) هو بروتين سكري صغير يُعطّل العديد من إنزيمات نظام التخثر . وهو بروتين يتكون من 464 حمضًا أمينيًا، يُنتجه الكبد . يحتوي على ثلاث روابط ثنائية الكبريتيد وأربعة مواقع غلكزة محتملة . يُعدّ مضاد الثرومبين ألفا الشكل السائد لمضاد الثرومبين الموجود في بلازما الدم ، ويحتوي على سكريات قليلة التعدد تشغل كل موقع من مواقع الغلكزة الأربعة. بينما يبقى موقع غلكزة واحد شاغرًا باستمرار في الشكل الأقل شيوعًا من مضاد الثرومبين، وهو مضاد الثرومبين بيتا. [ 5 ] يزداد نشاطه بشكل كبير بفعل دواء الهيبارين المضاد للتخثر ، الذي يُعزز ارتباط مضاد الثرومبين بالعامل IIa (الثرومبين) والعامل Xa . [ 6 ]

بناء

يُطلق على مضاد الثرومبين أيضًا اسم مضاد الثرومبين III (AT III). تعود تسميات مضاد الثرومبين I إلى مضاد الثرومبين IV إلى دراسات مبكرة أجراها سيجرز وجونسون وفيل في خمسينيات القرن الماضي. [ 7 ]

يشير مضاد الثرومبين الأول (AT I) إلى ارتباط الثرومبين بالفيبرين ، بعد أن يُنشّط الثرومبين الفيبرينوجين ، في موقع ارتباط غير تحفيزي للثرومبين. أما مضاد الثرومبين الثاني (AT II) فيشير إلى عامل مساعد في البلازما، يُعيق، مع الهيبارين ، تفاعل الثرومبين مع الفيبرينوجين . ويشير مضاد الثرومبين الثالث (AT III) إلى مادة في البلازما تُعطّل الثرومبين. بينما يشير مضاد الثرومبين الرابع (AT IV) إلى مضاد ثرومبين يُنشّط أثناء عملية تخثر الدم وبعدها بفترة وجيزة . [ 8 ] يُعدّ كل من AT III، وربما AT I، ذا أهمية طبية. ويُشار إلى AT III عادةً باسم "مضاد الثرومبين" فقط، وهو ما يُناقش في هذه المقالة.

الشكل 1. يوضحمواقع الارتباط بالجليكوزيل الأربعة المحتملة ضمن البنية الثلاثية لوحدة أحادية من مضاد الثرومبينملف بنك بيانات البروتين 2ANT . في هذه البنية، يرتبط الجليكوزيل فقط بالأسباراجين 155 بإضافة جزيء واحد من N- أسيتيل جلوكوزامين .

يبلغ نصف عمر مضاد الثرومبين في بلازما الدم حوالي 3 أيام. [ 9 ] ويبلغ تركيزه الطبيعي في بلازما الدم  البشري حوالي 0.12 ملغم/مل، أي ما يعادل تركيزًا مولاريًا قدره 2.3 ميكرومول. [ 10 ] وقد عُزل مضاد الثرومبين من بلازما العديد من الأنواع الحيوانية الأخرى إلى جانب الإنسان. [ 11 ] وكما استُنتج من تسلسل البروتين والحمض النووي المكمل (cDNA) ، فإن مضادات الثرومبين في الأبقار والأغنام والأرانب والفئران تتكون جميعها من 433 حمضًا أمينيًا، أي أطول بحمض أميني واحد من مضاد الثرومبين البشري. ويُعتقد أن هذا الحمض الأميني الإضافي يقع في الموضع 6. وتتشابه مضادات الثرومبين في الأبقار والأغنام والأرانب والفئران والبشر بنسبة تتراوح بين 84 و89% في تسلسل الأحماض الأمينية. [ 12 ] تشكل ستة من الأحماض الأمينية ثلاث روابط ثنائية الكبريتيد داخل الجزيء ، وهي Cys 8-Cys128، وCys21-Cys95، وCys248-Cys430. ولكل منها أربعة مواقع محتملة للارتباط بالجليكوزيل N. تقع هذه المواقع عند الأحماض الأمينية 96، و135، و155، و192 من الأسباراجين (Asn) في الإنسان، وعند أرقام مماثلة من الأحماض الأمينية في أنواع أخرى. تشغل جميع هذه المواقع سلاسل جانبية من السكريات قليلة الوحدات المرتبطة تساهميًا في الشكل السائد من مضاد الثرومبين البشري، وهو مضاد الثرومبين ألفا، مما ينتج عنه وزن جزيئي لهذا الشكل من مضاد الثرومبين يبلغ 58200. [ 5 ] لا يشغل موقع الارتباط بالجليكوزيل المحتمل عند الأسباراجين 135 في شكل ثانوي (حوالي 10%) من مضاد الثرومبين، وهو مضاد الثرومبين بيتا (انظر الشكل 1 ). [ 13 ]

تم إنتاج مضادات الثرومبين المؤتلفة ، ذات الخصائص المشابهة لمضاد الثرومبين البشري الطبيعي، باستخدام خلايا حشرية مصابة بفيروسات عصوية وخطوط خلايا ثديية مُستزرعة في مزارع خلوية . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] تتميز هذه المضادات المؤتلفة عمومًا بأنماط غلكزة مختلفة عن مضاد الثرومبين الطبيعي، وتُستخدم عادةً في الدراسات البنيوية لمضاد الثرومبين. لهذا السبب، تُظهر العديد من تراكيب مضاد الثرومبين المخزنة في بنك بيانات البروتين والمُقدمة في هذه المقالة أنماط غلكزة مُتغيرة.

يبدأ مضاد الثرومبين في حالته الطبيعية، التي تتميز بطاقة حرة أعلى مقارنةً بالحالة الكامنة، والتي يتحلل إليها في المتوسط ​​بعد 3 أيام. وتتخذ الحالة الكامنة نفس شكل الحالة النشطة - أي عندما يثبط الثرومبين.

وظيفة

الشكل 2. تقع الرابطة التفاعلية بين الأرجينين 393 والسيرين 394 على حلقة مكشوفة على سطح الجزيء. تُسمى هذه الحلقة حلقة الموقع التفاعلي (RSL) أو حلقة المركز التفاعلي (RCL).
الشكل 3. يوضح تسلسل الأحماض الأمينية لحلقة الموقع التفاعلي لمضاد الثرومبين البشري. [ 18 ] تتألف حلقة الموقع التفاعلي من تسلسل الأحماض الأمينية من 377 إلى 400 (الأرقام الموضحة أسفل التسلسل أعلاه) أو الأحماض الأمينية من P1 إلى P17 ومن P1' إلى P7' وفقًا لتصنيف شيختر وبيرغر (الرقم الموضح أعلى التسلسل أعلاه). [ 19 ] يُشار إلى الرابطة التفاعلية بسهم.

مضاد الثرومبين هو سيربين (مثبط سيرين بروتياز) وبالتالي فهو مشابه في التركيب لمعظم مثبطات بروتياز البلازما الأخرى ، مثل ألفا 1-أنتيكيموتريبسين ، وألفا 2-أنتيبلازمين، وعامل الهيبارين المساعد II .

تستهدف مضادات الثرومبين في وظائفها الفيزيولوجية بروتيازات مسار التنشيط التلامسي (المعروف سابقًا بالمسار الداخلي)، وتحديدًا الأشكال المنشطة من العامل العاشر (Xa)، والعامل التاسع (IXa)، والعامل الحادي عشر (XIa)، والعامل الثاني عشر (XIIa)، وبدرجة أكبر، العامل الثاني (الثرومبين) (IIa)، بالإضافة إلى الشكل المنشط من العامل السابع (VIIa) من مسار عامل النسيج (المعروف سابقًا بالمسار الخارجي). [ 20 ] كما يُعطّل هذا المُثبّط الكاليكرين والبلازمين ، وهما أيضًا من العوامل المشاركة في تخثر الدم. ومع ذلك، فإنه يُعطّل بعض بروتيازات السيرين الأخرى غير المشاركة في التخثر، مثل التربسين والوحدة الفرعية C1s من الإنزيم C1 المشارك في مسار المتممة الكلاسيكي . [ 12 ] [ 21 ]

ينتج تعطيل البروتياز عن احتجازه في مُركّب متساوي المولات مع مضاد الثرومبين، حيث يكون الموقع النشط لإنزيم البروتياز غير مُتاح لركيزته المعتادة . [ 12 ] يتضمن تكوين مُركّب مضاد الثرومبين-بروتياز تفاعلًا بين البروتياز ورابطة ببتيدية تفاعلية مُحددة داخل مضاد الثرومبين. في مضاد الثرومبين البشري، تقع هذه الرابطة بين الأرجينين (arg) 393 والسيرين (ser) 394 (انظر الشكل 2 والشكل 3 ). [ 12 ]

يُعتقد أن إنزيمات البروتياز تُحاصر في مُركبات غير نشطة من مضاد الثرومبين-بروتياز نتيجةً لمهاجمتها للرابطة التفاعلية. على الرغم من أن مهاجمة رابطة مماثلة داخل ركيزة البروتياز الطبيعية تُؤدي إلى انقسام بروتيني سريع للركيزة، فإن بدء الهجوم على الرابطة التفاعلية لمضاد الثرومبين يُؤدي إلى تنشيط مضاد الثرومبين وحصر الإنزيم في مرحلة وسيطة من عملية التحلل البروتيني. مع مرور الوقت، يتمكن الثرومبين من شطر الرابطة التفاعلية داخل مضاد الثرومبين، وبالتالي يتفكك مُركب مضاد الثرومبين-ثرومبين غير النشط، إلا أن الوقت اللازم لحدوث ذلك قد يتجاوز ثلاثة أيام. [ 22 ] مع ذلك، يُمكن شطر الروابط P3-P4 وP1'-P2' بسرعة بواسطة إيلاستاز العدلات وإنزيم الثيرموليسين البكتيري ، على التوالي، مما يُؤدي إلى عدم قدرة مضادات الثرومبين غير النشطة على تثبيط نشاط الثرومبين. [ 23 ]

يتم تعزيز معدل تثبيط مضاد الثرومبين لنشاط البروتياز بشكل كبير من خلال ارتباطه الإضافي بالهيبارين ، وكذلك تعطيله بواسطة إيلاستاز العدلات . [ 23 ]

مضاد الثرومبين والهيبارين

يُعطّل مضاد الثرومبين إنزيماته المستهدفة فيزيولوجيًا، وهي الثرومبين والعامل العاشر المنشط (Xa) والعامل التاسع المنشط (IXa)، بثوابت سرعة تتراوح بين 7 و11 × 10³ ، و2.5 × 10³ مول⁻¹ ثانية⁻¹ ، و 1 × 10⁻⁴ مول⁻¹ ثانية⁻¹ على التوالي. [ 5 ] [ 24 ] يزداد معدل تعطيل الثرومبين بواسطة مضاد الثرومبين إلى 1.5 - 4 × 10⁷ مول⁻¹ ثانية⁻¹ في وجود الهيبارين، أي أن التفاعل يتسارع بمقدار 2000-4000 ضعف. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] بينما يتسارع تثبيط العامل العاشر المنشط ( Xa) بمقدار 500 إلى 1000 ضعف فقط في وجود الهيبارين، ويكون ثابت السرعة الأقصى أقل بعشرة أضعاف من ثابت سرعة تثبيط الثرومبين. [ 25 ] [ 28 ] يُظهر معدل زيادة تثبيط العامل التاسع أ بواسطة مضاد الثرومبين زيادة تقارب مليون ضعف في وجود الهيبارين ومستويات فسيولوجية من الكالسيوم . [ 24 ]

يرتبط AT-III بتسلسل كبرتة خماسي السكاريد محدد موجود داخل بوليمر الهيبارين

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

عند ارتباط الهيبارين بتسلسل السكريات الخماسية هذا، يزداد تثبيط نشاط البروتياز نتيجة لآليتين مختلفتين. [ 29 ] في إحدى الآليتين، يعتمد تحفيز الهيبارين لعامل التخثر التاسع المنشط (IXa) وتثبيط العامل العاشر المنشط (Xa) على تغيير بنيوي في مضاد الثرومبين يشمل حلقة الموقع التفاعلي، وبالتالي فهو تأثير ألوستيري . [ 30 ] في آلية أخرى، يعتمد تحفيز تثبيط الثرومبين على تكوين مركب ثلاثي بين مضاد الثرومبين الثالث (AT-III) والثرومبين والهيبارين. [ 30 ]

التنشيط التآزري

الشكل 4. بنيتان بلوريتان لمضاد الثرومبين. النموذج أ مأخوذ منملف pdb 2ANT والنموذج ب من ملف pdb 1AZX . النموذج ب مرتبط بخماسي السكاريد بينما النموذج أ غير مرتبط.

يتطلب تثبيط العاملين التاسع والعاشر المنشطين الحد الأدنى من تسلسل خماسي السكاريد للهيبارين. وقد وُثِّقت جيدًا التغيرات البنيوية التي تحدث داخل مضاد الثرومبين استجابةً لارتباط خماسي السكاريد. [ 18 ] [ 31 ] [ 32 ]

في غياب الهيبارين، تندمج الأحماض الأمينية P14 وP15 (انظر الشكل 3 ) من حلقة الموقع التفاعلي ضمن الجزء الرئيسي من البروتين (وتحديدًا أعلى الصفيحة بيتا A). تشترك هذه الخاصية مع مثبطات السيرين الأخرى مثل عامل الهيبارين المساعد II ، وألفا 1-أنتيكيموتريبسين، و MENT .

يُعدّ التغيير البنيوي الأكثر أهمية لتثبيط العاملين IXa و Xa هو ذلك الذي يحدث في الحمضين الأمينيين P14 و P15 ضمن المنطقة الطرفية N لحلقة الموقع التفاعلي (المُحاطة بدائرة في الشكل 4، النموذج B ). تُسمى هذه المنطقة بمنطقة المفصل. يؤدي التغيير البنيوي داخل منطقة المفصل، استجابةً لارتباط الهيبارين، إلى طرد P14 و P15 من الجزء الرئيسي للبروتين، وقد ثبت أنه بمنع هذا التغيير البنيوي، لا يحدث تثبيط متزايد للعاملين IXa و Xa. [ 30 ] يُعتقد أن زيادة المرونة التي تُمنح لحلقة الموقع التفاعلي نتيجةً للتغيير البنيوي في منطقة المفصل هي عامل رئيسي في التأثير على زيادة تثبيط العاملين IXa و Xa. وقد حُسب أنه في غياب الخماسي السكاريد، يكون جزيء واحد فقط من كل 400 جزيء مضاد للثرومبين (0.25%) في هيئة نشطة مع طرد الحمضين الأمينيين P14 و P15. [ 30 ]

التنشيط غير التآزري

الشكل 5. بنية المركب الثلاثي المضاد للثرومبين-الثرومبين-الهيبارين مأخوذة من pdb 1TB6 .

يتطلب تثبيط الثرومبين المتزايد الحد الأدنى من خماسي سكاريد الهيبارين بالإضافة إلى 13 وحدة أحادية على الأقل. [ 33 ] يُعتقد أن هذا يعود إلى ضرورة ارتباط مضاد الثرومبين والثرومبين بسلسلة الهيبارين نفسها المتجاورة. ويمكن ملاحظة ذلك في سلسلة النماذج الموضحة في الشكل 5 .

في التراكيب الموضحة في الشكل 5، يكون الجزء الطرفي الكربوكسيلي (الجانب P') من حلقة الموقع التفاعلي في هيئة ممتدة مقارنةً بتراكيب مضاد الثرومبين الأخرى غير المنشطة أو المنشطة بالهيبارين. [ 34 ] تتميز منطقة P' في مضاد الثرومبين بطولها غير المعتاد مقارنةً بمنطقة P' في مثبطات السيرين الأخرى، وتشكل في تراكيب مضاد الثرومبين غير المنشطة أو المنشطة بالهيبارين انحناءً بيتا مترابطًا بروابط هيدروجينية قوية . يحدث استطالة P' من خلال كسر جميع الروابط الهيدروجينية المشاركة في انحناء بيتا . [ 34 ]

لم يكن من الممكن نمذجة منطقة المفصل في مضاد الثرومبين في المركب الموضح في الشكل 5 نظرًا لمرونتها البنيوية، ولم تظهر الأحماض الأمينية من P9 إلى P14 في هذا التركيب. تشير هذه المرونة البنيوية إلى احتمال وجود توازن داخل المركب بين بنية مضاد الثرومبين عند إدخال حلقة الموقع التفاعلي P14-P15 وبنية أخرى عند إخراج حلقة الموقع التفاعلي P14-P15. وتأكيدًا لذلك، يُظهر تحليل موضع P15 Gly في المركب الموضح في الشكل 5 (المُشار إليه في النموذج B) أنه مُدخل في الصفيحة بيتا A (انظر النموذج C). [ 34 ]

تأثير الغلكزة على النشاط

يختلف كل من مضاد الثرومبين ألفا ومضاد الثرومبين بيتا في ألفتهما للهيبارين. [ 35 ] يبلغ الفرق في ثابت التفكك بينهما ثلاثة أضعاف بالنسبة للخماسي السكري الموضح في الشكل 3 ، وأكثر من عشرة أضعاف بالنسبة للهيبارين كامل الطول، مع تفوق مضاد الثرومبين بيتا في الألفة. [ 36 ] يُعتقد أن ارتفاع ألفة مضاد الثرومبين بيتا يعود إلى زيادة معدل حدوث التغيرات البنيوية اللاحقة داخل البروتين عند الارتباط الأولي بالهيبارين. أما بالنسبة لمضاد الثرومبين ألفا، فلا يُعتقد أن الغلكزة الإضافية عند أسباراجين-135 تتداخل مع الارتباط الأولي بالهيبارين، بل تُثبط أي تغيرات بنيوية ناتجة. [ 35 ]

على الرغم من أن تركيزه لا يتجاوز 5-10% من تركيز ألفا-أنتيثرومبين، إلا أنه يُعتقد أن بيتا-أنتيثرومبين، نظرًا لزيادة انجذابه للهيبارين، أكثر أهمية من ألفا-أنتيثرومبين في السيطرة على الأحداث المُسببة للخثرات الناتجة عن إصابة الأنسجة. في الواقع، يُعزى تثبيط الثرومبين بعد إصابة الشريان الأورطي إلى بيتا-أنتيثرومبين فقط. [ 37 ]

أوجه القصور

تتجلى الأدلة على الدور المهم الذي يلعبه مضاد الثرومبين في تنظيم تخثر الدم الطبيعي من خلال الارتباط بين نقص مضاد الثرومبين الوراثي أو المكتسب وزيادة خطر إصابة أي فرد مصاب بأمراض التخثر. [ 38 ] عادةً ما يُكتشف نقص مضاد الثرومبين عندما يعاني المريض من تجلط وريدي متكرر وانصمام رئوي .

نقص مضاد الثرومبين المكتسب

يحدث نقص مضاد الثرومبين المكتسب نتيجة لثلاث آليات مختلفة تمامًا. الآلية الأولى هي زيادة الإفراز، والتي قد تحدث مع الفشل الكلوي المصاحب لمتلازمة البروتينية الكلوية . أما الآلية الثانية فتنتج عن انخفاض الإنتاج، كما هو الحال في فشل الكبد أو تليف الكبد أو عدم اكتمال نمو الكبد نتيجة للولادة المبكرة . وتنتج الآلية الثالثة عن الاستهلاك المتسارع، والذي يكون أكثر وضوحًا نتيجة للإصابات الشديدة، ولكنه قد يُلاحظ أيضًا على نطاق أضيق نتيجة لتدخلات مثل الجراحة الكبرى أو المجازة القلبية الرئوية . [ 39 ]

نقص مضاد الثرومبين الوراثي

تُقدّر نسبة الإصابة بنقص مضاد الثرومبين الوراثي بين 1:2000 و1:5000 في عموم السكان، وقد وُصفت أول عائلة مصابة بهذا النقص عام 1965. [ 40 ] [ 41 ] لاحقًا، اقتُرح تصنيف نقص مضاد الثرومبين الوراثي إلى نوعين: النوع الأول والنوع الثاني، بناءً على التحليلات الوظيفية والمناعية لمضاد الثرومبين. [ 42 ] يُعد الحفاظ على مستوى كافٍ من نشاط مضاد الثرومبين، لا يقل عن 70% من المستوى الوظيفي الطبيعي، أمرًا ضروريًا لضمان تثبيط فعال لإنزيمات تخثر الدم. [ 43 ] عادةً، نتيجةً لنقص مضاد الثرومبين من النوع الأول أو النوع الثاني، تنخفض مستويات مضاد الثرومبين الوظيفية إلى أقل من 50% من المستوى الطبيعي. [ 44 ]

نقص مضاد الثرومبين من النوع الأول

يتميز نقص مضاد الثرومبين من النوع الأول بانخفاض كلٍ من نشاط مضاد الثرومبين وتركيزه في دم الأفراد المصابين. قُسِّم هذا النوع في الأصل إلى مجموعتين فرعيتين، Ia و Ib، بناءً على ألفة الهيبارين. أظهر مضاد الثرومبين لدى أفراد المجموعة الفرعية Ia ألفة طبيعية للهيبارين، بينما أظهر مضاد الثرومبين لدى أفراد المجموعة الفرعية Ib ألفة منخفضة للهيبارين. [ 45 ] كشف تحليل وظيفي لاحق لمجموعة من حالات Ib عن وجود ألفة منخفضة للهيبارين لديهم، بالإضافة إلى تشوهات متعددة أو "متعددة التأثيرات" تؤثر على الموقع التفاعلي، وموقع ارتباط الهيبارين، وتركيز مضاد الثرومبين في الدم. في نظام تصنيف مُنقَّح اعتمدته اللجنة العلمية والتوحيدية للجمعية الدولية للتخثر والإرقاء، تُصنَّف حالات Ib الآن على أنها النوع الثاني من الانصمام الرئوي، أو ما يُعرف بالتأثير متعدد التأثيرات. [ 46 ]

تُعزى معظم حالات نقص الثرومبين من النوع الأول إلى طفرات نقطية أو حذف أو إدخالات طفيفة في جين مضاد الثرومبين. وتؤدي هذه الطفرات الجينية إلى نقص الثرومبين من النوع الأول عبر آليات متنوعة.

  • قد تؤدي الطفرات إلى إنتاج مضادات ثرومبين غير مستقرة قد لا يتم تصديرها إلى الدم بشكل صحيح عند اكتمال التخليق الحيوي أو قد تبقى في الدم لفترة زمنية أقصر، على سبيل المثال، حذف 6 أزواج قاعدية في الكودونات 106-108. [ 47 ]
  • قد تؤثر الطفرات على معالجة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لجين مضاد الثرومبين.
  • قد تؤدي عمليات الإدخال أو الحذف الطفيفة إلى طفرات تغيير الإطار وإنهاء مبكر لجين مضاد الثرومبين.
  • قد تؤدي الطفرات النقطية أيضًا إلى توليد كودون إنهاء أو توقف مبكرًا ، على سبيل المثال، طفرة الكودون 129، CGA → TGA ( UGA بعد النسخ)، تستبدل كودونًا طبيعيًا للأرجينين بكودون إنهاء. [ 48 ]

نقص مضاد الثرومبين من النوع الثاني

يتميز نقص مضاد الثرومبين من النوع الثاني بمستويات طبيعية من مضاد الثرومبين، ولكن بنشاط منخفض له في دم الأفراد المصابين. وقد اقتُرح في الأصل تقسيم هذا النوع إلى ثلاث مجموعات فرعية (IIa، IIb، وIIc) بناءً على نوع النشاط الوظيفي لمضاد الثرومبين الذي ينخفض ​​أو يبقى كما هو. [ 45 ]

  • المجموعة الفرعية IIa - انخفاض تعطيل الثرومبين، وانخفاض تعطيل العامل Xa، وانخفاض ألفة الهيبارين.
  • المجموعة الفرعية الثانية ب - انخفاض تعطيل الثرومبين وتقارب طبيعي للهيبارين.
  • المجموعة الفرعية الثانية ج - تعطيل طبيعي للثرومبين، وتعطيل طبيعي للعامل Xa، وانخفاض في ألفة الهيبارين.

في نظام التصنيف المنقح الذي اعتمدته مجدداً اللجنة العلمية والتوحيدية للجمعية الدولية للتخثر والإرقاء، لا يزال نقص مضاد الثرومبين من النوع الثاني مقسماً إلى ثلاث مجموعات فرعية: الانصمام الرئوي من النوع الثاني المذكور سابقاً، بالإضافة إلى متلازمة رينود من النوع الثاني، حيث تؤثر الطفرات على الموقع التفاعلي، ومتلازمة هيبارين المرتبطة بالهيبارين من النوع الثاني، حيث تؤثر الطفرات على موقع ارتباط مضاد الثرومبين بالهيبارين. [ 46 ] ولأغراض قاعدة بيانات طفرات مضاد الثرومبين التي جمعها أعضاء اللجنة الفرعية لمثبطات تخثر البلازما التابعة للجنة العلمية والتوحيدية للجمعية الدولية للتخثر والإرقاء، تُصنف حالات النوع الثاني أ الآن على أنها انصمام رئوي من النوع الثاني، وحالات النوع الثاني ب على أنها متلازمة رينود من النوع الثاني، وحالات النوع الثاني ج على أنها متلازمة هيبارين المرتبطة بالهيبارين من النوع الثاني. [ 49 ]

أسماء الأماكن

يُعدّ تحديد خصائص طفرة جينية محددة لمضاد الثرومبين أمرًا سهلاً نسبيًا في الوقت الحاضر. مع ذلك، قبل استخدام تقنيات التوصيف الحديثة، كان الباحثون يُطلقون على الطفرات اسم المدينة أو البلدة التي يقيم فيها الشخص المصاب بالنقص، أي أن طفرة مضاد الثرومبين كانت تُسمى اسمًا مكانيًا . [ 50 ] وقد أظهرت تقنيات التوصيف الطفري الحديثة أن العديد من الأسماء المكانية الفردية لمضاد الثرومبين هي في الواقع نتيجة لنفس الطفرة الجينية، فعلى سبيل المثال، مضاد الثرومبين-توياما يُعادل مضاد الثرومبين-كوماموتو، -أمين، -تور، -باريس-1، -باريس-2، -الجزائر، -بادوا-2، و-برشلونة. [ 49 ]

الاستخدامات الطبية

يستخدم مضاد الثرومبين كعلاج بروتيني يمكن تنقيته من بلازما الإنسان [ 51 ] أو إنتاجه بشكل معاد التركيب (على سبيل المثال Atryn، الذي يتم إنتاجه في حليب الماعز المعدلة وراثيًا [ 52 ] [ 53 ] ).

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدامه كمضاد للتخثر للوقاية من الجلطات قبل أو أثناء أو بعد العمليات الجراحية أو الولادة لدى المرضى الذين يعانون من نقص وراثي في ​​مضاد الثرومبين. [ 51 ] [ 53 ]

تمت دراسة استخدامه في حالات الإنتان للحد من التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية وغيره من المضاعفات. ولم يُثبت أنه يُقدم أي فائدة للمرضى المصابين بالإنتان في الحالات الحرجة. [ 54 ]

مضاد الثرومبين المنشطر والكامن

الشكل 6. مضاد الثرومبين الكامن

يؤدي الانشطار في الموقع التفاعلي إلى احتجاز بروتياز الثرومبين، مع حركة حلقة الموقع التفاعلي المنشطرة مع البروتياز المرتبط، بحيث تُشكّل الحلقة خيطًا سادسًا إضافيًا في منتصف الصفيحة بيتا A. ويمكن أيضًا تحفيز هذه الحركة لحلقة الموقع التفاعلي دون انشطار، حيث يكون التركيب البلوري الناتج مطابقًا لتركيب التكوين الكامن الفيزيولوجي لمثبط منشط البلازمينوجين-1 (PAI-1). [ 55 ] لهذا السبب، يُشار إلى تكوين مضاد الثرومبين الذي تندمج فيه حلقة الموقع التفاعلي غير المنشطرة في الجزء الرئيسي من البروتين باسم مضاد الثرومبين الكامن. وعلى عكس PAI-1، فإن انتقال مضاد الثرومبين من التكوين الطبيعي أو الأصلي إلى التكوين الكامن غير قابل للعكس.

يمكن تحويل مضاد الثرومبين الطبيعي إلى مضاد الثرومبين الكامن (L-antithrombin) بالتسخين وحده أو بالتسخين بوجود السترات . [ 56 ] [ 57 ] ومع ذلك، بدون تسخين شديد وعند درجة حرارة 37  درجة مئوية (درجة حرارة الجسم)، يتحول 10% من إجمالي مضاد الثرومبين المتداول في الدم إلى مضاد الثرومبين الكامن خلال 24 ساعة. [ 58 ] [ 59 ] يوضح الشكل 6 بنية مضاد الثرومبين الكامن .

تم تحديد البنية ثلاثية الأبعاد لمضاد الثرومبين الطبيعي لأول مرة عام ١٩٩٤. [ ٣١ ] [ ٣٢ ] وبشكل غير متوقع، تبلور البروتين على شكل ثنائي غير متجانس يتكون من جزيء واحد من مضاد الثرومبين الطبيعي وجزيء واحد من مضاد الثرومبين الكامن. يرتبط مضاد الثرومبين الكامن فور تكوّنه بجزيء من مضاد الثرومبين الطبيعي لتشكيل الثنائي غير المتجانس، ولا يمكن الكشف عنه تحليليًا إلا عندما يتجاوز تركيز مضاد الثرومبين الكامن ٥٠٪ من إجمالي مضاد الثرومبين. [ ٥٩ ] لا يقتصر الأمر على كون الشكل الكامن من مضاد الثرومبين غير نشط ضد بروتيازات التخثر المستهدفة، بل إن ارتباطه بجزيء مضاد الثرومبين الطبيعي النشط يؤدي أيضًا إلى تعطيل الجزيء الطبيعي. يتفاقم التأثير الفسيولوجي لفقدان نشاط مضاد الثرومبين، سواء من خلال تكوين مضاد الثرومبين الكامن أو من خلال تكوين ثنائي لاحق، بسبب تفضيل حدوث عملية التضاعف بين مضاد الثرومبين بيتا المنشط بالهيبارين ومضاد الثرومبين الكامن بدلاً من مضاد الثرومبين ألفا. [ 59 ]

تم أيضًا عزل شكل من أشكال مضاد الثرومبين الذي يمثل وسيطًا في عملية التحويل بين الأشكال الأصلية والكامنة لمضاد الثرومبين، وقد أطلق على هذا الشكل اسم مضاد الثرومبين الكامن . [ 60 ]

مضاد الثرومبين المضاد لتكوين الأوعية

تكوين الأوعية الدموية عملية فسيولوجية تتضمن نمو أوعية دموية جديدة من أوعية موجودة مسبقًا. في الظروف الفسيولوجية الطبيعية، يخضع تكوين الأوعية الدموية لتنظيم دقيق، ويتم التحكم فيه من خلال توازن بين عوامل تحفيز وتثبيط تكوين الأوعية الدموية . يعتمد نمو الورم على تكوين الأوعية الدموية، وخلال تطور الورم، يلزم إنتاج مستمر لعوامل تحفيز تكوين الأوعية الدموية، إلى جانب انخفاض في كمية عوامل تثبيط تكوين الأوعية الدموية التي تنتجها خلايا الورم. [ 61 ] يثبط الشكلان المنشطر والكامن من مضاد الثرومبين تكوين الأوعية الدموية ونمو الورم بشكل فعال في النماذج الحيوانية. [ 62 ] وقد ثبت أن الشكل الكامن من مضاد الثرومبين يثبط تكوين الأوعية الدموية في المختبر، ولكنه لم يُختبر حتى الآن في نماذج حيوانية تجريبية.

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000117601 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000026715 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 بيورك، آي.، وأولسون، جيه. إي. (1997). مضاد الثرومبين، سيربين بالغ الأهمية (في كيمياء وبيولوجيا السيربينات) . مطبعة بلينوم. الصفحات 17-33 . ISBN  978-0-306-45698-5.
  6. ↑ فينلي أ، غرينبيرغ سي (يونيو 2013). "مقالة مراجعة: حساسية ومقاومة الهيبارين: الإدارة أثناء المجازة القلبية الرئوية" . التخدير والتسكين . 116 (6): 1210-1222 . doi : 10.1213/ANE.0b013e31827e4e62 . PMID 23408671. S2CID 22500786 .  
  7. ↑ سيجرز، دبليو إتش، وجونسون، جيه إف، وفيل، سي (يناير 1954). "تفاعل مضاد الثرومبين لتنشيط البروثرومبين". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 176 (1): 97-103 . doi : 10.1152/ajplegacy.1953.176.1.97 . PMID 13124503 . 
  8. ↑ ين إي تي، ويسلر إس، ستول بي جيه (يونيو 1971). "تحديد هوية مثبط العامل العاشر المنشط بالبلازما مع مضاد الثرومبين 3 وعامل الهيبارين المساعد" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 246 (11): 3712-3719 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)62185-4 . PMID 4102937 . 
  9. ↑ كولين د، شيتز ج، دي كوك ف، هولمر إي، فيرسترات م (فبراير 1977). "استقلاب مضاد الثرومبين III (عامل مساعد للهيبارين) لدى الإنسان: تأثيرات الخثار الوريدي وإعطاء الهيبارين". المجلة الأوروبية للبحوث السريرية . 7 (1): 27-35 . doi : 10.1111/j.1365-2362.1977.tb01566.x . PMID 65284. S2CID 22494710 .  
  10. ↑ كونارد ج، بروستاد ف، لي لارسن م، ساماما م، أبيلدغارد يو (1983). "التركيز المولي لمضاد الثرومبين في بلازما الإنسان الطبيعية". التخثر الدموي . 13 (6): 363-368 . doi : 10.1159/000214823 . PMID 6667903 . 
  11. ↑ جوردان، ر. إي. (ديسمبر 1983). "مضاد الثرومبين في الفقاريات: الحفاظ على آلية منع التخثر المعتمدة على الهيبارين". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 227 (2): 587-595 . doi : 10.1016/0003-9861(83)90488-5 . PMID 6607710 . 
  12. 1 2 3 4 أولسون إس تي، بيورك آي (1994). "تنظيم نشاط الثرومبين بواسطة مضاد الثرومبين والهيبارين". ندوات في التخثر والإرقاء . 20 (4): 373-409 . doi : 10.1055 / s-2007-1001928 . PMID 7899869. S2CID 28872063 .  
  13. ↑ برينان، إس. أو.، جورج، ب. م.، جوردان، ر. إي. (يوليو 1987). "يفتقر المتغير الفيزيولوجي لمضاد الثرومبين-III إلى السلسلة الجانبية الكربوهيدراتية عند الأسباراجين 135". رسائل FEBS . 219 (2): 431-436 . Bibcode : 1987FEBSL.219..431B . doi : 10.1016/0014-5793(87)80266-1 . PMID 3609301. S2CID 35438503 .  
  14. ↑ ستيفنز، أ. و.، صديقي، أ.، هيرس، س. هـ. (يونيو 1987). "التعبير عن مضاد الثرومبين III البشري النشط وظيفيًا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 84 (11): 3886-3890 . Bibcode : 1987PNAS...84.3886S . doi : 10.1073/pnas.84.11.3886 . PMC 304981. PMID 3473488 .  
  15. ↑ زتلمايسل جي، كونرادت إتش إس، نيمتز إم، كارغيس إتش إي (ديسمبر 1989). "توصيف مضاد الثرومبين III البشري المؤتلف المُصنّع في خلايا مبيض الهامستر الصيني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 264 (35): 21153-21159 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)30060-2 . PMID 2592368 . 
  16. ↑ جيليسبي إل إس، هيلسلاند كيه كيه، كناور دي جيه (فبراير 1991). "التعبير عن مضاد الثرومبين III البشري النشط بيولوجيًا بواسطة فيروس باكولوفيروس مُعاد التركيب في خلايا سبودوبتيرا فروجيبردا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 266 (6): 3995-4001 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)67892-0 . PMID 1995647 . 
  17. ↑ إرسدال-بادجو إي، لو أ، بينغ إكس، بيكارد في، زيندهروه ب، تورك ب، وآخرون . (أغسطس 1995). "القضاء على عدم تجانس الغلكزة الذي يؤثر على ألفة الهيبارين لمضاد الثرومبين البشري المؤتلف III عن طريق التعبير عن متغير شبيه ببيتا في خلايا حشرية مصابة بفيروس باكولوفيروس" . مجلة الكيمياء الحيوية . 310 (الجزء 1): 323-330 . doi : 10.1042/bj3100323 . PMC 1135891. PMID 7646463 .   
  18. 1 2 ويستوك جيه سي، بايك آر إن، جين إل، سكينر آر، باي إكس واي، كاريل آر دبليو، وآخرون . (سبتمبر 2000). "التغيرات التركيبية في السيربينات: الجزء الثاني. آلية تنشيط مضاد الثرومبين بواسطة الهيبارين". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 301 (5): 1287-1305 . doi : 10.1006/jmbi.2000.3982 . PMID 10966821 .  
  19. ↑ شيشتر، آي.، وبيرغر، أ. (أبريل 1967). "حول حجم الموقع النشط في البروتيازات. 1. باباين". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 27 (2): 157-162 . Bibcode : 1967BBRC...27..157S . doi : 10.1016/S0006-291X(67)80055-X . PMID 6035483 . 
  20. ↑ بيرسون إي، باك إتش، أولسن أو إتش (أغسطس 2001). "استبدال الفالين بالليوسين 305 في العامل السابع أ يزيد من النشاط الإنزيمي الذاتي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (31): 29195-29199 . doi : 10.1074/jbc.M102187200 . PMID 11389142 . 
  21. ↑ أوغستون د، موراي ج، كروفورد ج ب (سبتمبر 1976). "تثبيط الوحدة الفرعية Cls المنشطة للمكون الأول من المتممة بواسطة مضاد الثرومبين III في وجود الهيبارين". أبحاث التخثر . 9 (3): 217-222 . doi : 10.1016/0049-3848(76)90210-3 . PMID 982345 . 
  22. ↑ دانييلسون أ، بيورك إي (أكتوبر 1980). "يؤدي التفكك البطيء والتلقائي لمركب مضاد الثرومبين-ثرومبين إلى إنتاج شكل مُعدَّل بروتينيًا من المُثبِّط". رسائل FEBS . 119 (2): 241-244 . Bibcode : 1980FEBSL.119..241D . doi : 10.1016/0014-5793(80)80262-6 . PMID 7428936. S2CID 40067251 .  
  23. 1 2 تشانغ دبليو إس، وارديل إم آر، لوماس دي إيه، كاريل آر دبليو (مارس 1996). "استكشاف تشكيلات الحلقة التفاعلية للسيربين عن طريق التحلل البروتيني" . المجلة البيوكيميائية . 314 (الجزء 2): 647-653 . doi : 10.1042/bj3140647 . PMC 1217096. PMID 8670081 .  
  24. 1 2 Bedsted T, Swanson R, Chuang YJ, Bock PE, Björk I, Olson ST (يوليو 2003). "يعزز الهيبارين وأيونات الكالسيوم بشكل كبير تفاعل مضاد الثرومبين مع العامل التاسع أ من خلال توليد مواقع تفاعل خارجية جديدة". الكيمياء الحيوية . 42 (27): 8143-8152 . doi : 10.1021/bi034363y . PMID 12846563 . 
  25. 1 2 جوردان، ر. إي.، أوستا، ج. م.، غاردنر، و. ت.، روزنبرغ، ر. د. (نوفمبر 1980). "حركية تفاعلات إنزيمات التخثر مع مضاد الثرومبين في وجود الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 255 (21): 10081-10090 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)70431-1 . PMID 6448846 . 
  26. ↑ غريفيث، إم جيه (يوليو 1982). "حركية تفاعل مضاد الثرومبين III/الثرومبين المعزز بالهيبارين. دليل على نموذج أساسي لآلية عمل الهيبارين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 257 (13): 7360-7365 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)34385-0 . PMID 7085630 . 
  27. ↑ أولسون إس تي، بيورك آي (أبريل 1991). "المساهمة المهيمنة لتقريب السطح في آلية تسريع الهيبارين لتفاعل مضاد الثرومبين-ثرومبين. توضيح من تأثيرات تركيز الملح" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 266 (10): 6353-6364 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)38125-0 . PMID 2007588 . 
  28. 1 2 أولسون إس تي، بيورك آي، شيفر آر، كريج بي إيه، شور جيه دي، تشواي جيه (يونيو 1992). "دور خماسي السكاريد الرابط للمضاد للثرومبين في تسريع الهيبارين لتفاعلات المضاد للثرومبين-البروتياز. تحديد مساهمة التغير التكويني للمضاد للثرومبين في تعزيز معدل الهيبارين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 267 (18): 12528-12538 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)42309-5 . PMID 1618758 . 
  29. ↑ جونسون دي جيه، لانغداون جيه، لي دبليو، لويس إس إيه، باغلين تي بي، هنتنغتون جيه إيه (نوفمبر 2006). " البنية البلورية لمضاد الثرومبين الأصلي أحادي الوحدة تكشف عن شكل جديد لحلقة المركز التفاعلي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (46): 35478-35486 . doi : 10.1074/jbc.M607204200 . PMC 2679979. PMID 16973611 .  
  30. 1 2 3 4 لانغداون جيه، جونسون دي جيه، باغلين تي بي، هنتنغتون جيه إيه (نوفمبر 2004). "التنشيط التآزري لمضاد الثرومبين يعتمد بشكل حاسم على امتداد منطقة المفصل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (45): 47288-47297 . doi : 10.1074/jbc.M408961200 . PMID 15326167 . 
  31. 1 2 شرودر إتش إيه، دي بوير بي، ديكيما آر، مولدرز جيه، ثيونيسين إتش جيه، جروتينهويس بي دي، وآخرون . (يناير 1994). "مجمع مضاد الثرومبين البشري السليم والمشقوق كنموذج لتفاعلات بروتين السيربين". الطبيعة والبيولوجيا الهيكلية . 1 (1): 48-54 . دوى : 10.1038 / nsb0194-48 . بميد 7656006 . S2CID 39110624 .   
  32. 1 2 كاريل، آر دبليو، شتاين، بي إي، فيرمي، جي، وارديل، إم آر (أبريل 1994). "الآثار البيولوجية لبنية 3 أنغستروم لثنائي مضاد الثرومبين" . ستراكشر . 2 (4): 257-270 . doi : 10.1016/S0969-2126(00)00028-9 . PMID 8087553 . 
  33. ↑ بيتيتو إم، هيرولت جي بي، بيرنات أ، دريجيز با، دوتشوسوي بي، لورميو جي سي، وآخرون . (أبريل 1999). "توليف مقلدات الهيبارين المثبطة للثرومبين دون آثار جانبية". طبيعة . 398 (6726): 417– 422. بيب كود : 1999Natur.398..417P . دوى : 10.1038/18877 . بميد 10201371 . S2CID 4339441 .   
  34. 1 2 3 لي و، جونسون دي جيه، إسمون سي تي، هنتنغتون جيه إيه (سبتمبر 2004). "بنية المركب الثلاثي المضاد للثرومبين-ثرومبين-هيبارين تكشف آلية الهيبارين المضادة للتخثر". مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 11 (9): 857-862 . doi : 10.1038/nsmb811 . PMID 15311269. S2CID 28790576 .  
  35. ١ ٢ ماكوي إيه جيه، باي إكس واي، سكينر آر، أبراهامز جيه بي، كاريل آر دبليو (فبراير ٢٠٠٣). "بنية بيتا-أنتيثرومبين وتأثير الغلكزة على ألفة أنتيثرومبين للهيبارين ونشاطه". مجلة البيولوجيا الجزيئية . ٣٢٦ (٣): ٨٢٣-٨٣٣ . doi : 10.1016/S0022-2836(02)01382-7 . hdl : 1887/3620879 . PMID 12581643 . 
  36. ↑ تورك ب، بريديتيس إ، بوك إس سي، أولسون إس تي، بيورك إ (يونيو 1997). "إن السلسلة الجانبية للأوليغوساكاريد على أسباراجين-135 من ألفا-أنتيثرومبين، الغائبة في بيتا-أنتيثرومبين، تقلل من ألفة الهيبارين للمثبط عن طريق التأثير على التغير التكويني الناجم عن الهيبارين". الكيمياء الحيوية . 36 (22): 6682-6691 . doi : 10.1021/bi9702492 . PMID 9184148 . 
  37. ↑ فريبليوس إس، إيساكسون إس، سويدنبورغ جيه (أكتوبر 1996). "يُفسَّر تثبيط الثرومبين بواسطة مضاد الثرومبين III على الطبقة تحت البطانية بواسطة النظير AT بيتا". تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 16 (10): 1292-1297 . doi : 10.1161/01.ATV.16.10.1292 . PMID 8857927 . 
  38. ↑ فان بوفن إتش إتش، لين دي إيه (يوليو 1997). "مضاد الثرومبين وحالات نقصه الوراثية". ندوات في علم الدم . 34 (3): 188-204 . PMID 9241705 . 
  39. ↑ ماكلين، بي إس، وتيت، آر سي (2007). "نقص مضاد الثرومبين الوراثي والمكتسب: علم الأوبئة، وآلية المرض، وخيارات العلاج". الأدوية . 67 (10): 1429-1440 . doi : 10.2165/00003495-200767100-00005 . PMID 17600391. S2CID 46971091 .  
  40. ↑ لين دي إيه، كونز جي، أولدز آر جيه، ثين إس إل (يونيو 1996). "الوراثة الجزيئية لنقص مضاد الثرومبين". مراجعات الدم . 10 (2): 59-74 . doi : 10.1016/S0268-960X(96)90034-X . PMID 8813337 . 
  41. ↑ إيغبيرغ ، أو. (يونيو 1965). "نقص مضاد الثرومبين الوراثي المسبب للتخثر الدموي". مجلة التخثر والنزيف . 13 (2): 516-530 . doi : 10.1055/s-0038-1656297 . PMID 14347873. S2CID 42594050 .  
  42. ^ ساس جي، بيتو الأول، بانهيجي د، بلاسكو جي، دومجان جي (يونيو 1980). “عدم تجانس نقص مضاد الثرومبين الثالث” الكلاسيكي “. التخثر والتخثر . 43 (2): 133-136 . دوى : 10.1055/s-0038-1650034 . اتش دي ال : 2437/132342 . بميد 7455972 . S2CID 38459609 .  
  43. ↑ لين دي إيه، أولدز آر جيه، كونارد جيه، بويسكلاير إم، بوك إس سي، هولتين إم، وآخرون . (ديسمبر 1992). " التأثيرات المتعددة لطفرات استبدال السلسلة 1C من مضاد الثرومبين" . مجلة التحقيقات السريرية . 90 (6): 2422-2433 . doi : 10.1172/JCI116133 . PMC 443398. PMID 1469094 .   
  44. ↑ لين دي إيه، أولدز آر جيه، ثين إس إل (سبتمبر 1994). " مضاد الثرومبين III: ملخص التحديث الأول لقاعدة البيانات" . أبحاث الأحماض النووية . 22 (17): 3556-3559 . PMC 308318. PMID 7937056 .  
  45. 1 2 ساس ج (1984). "نقص مضاد الثرومبين III الوراثي: الجوانب البيوكيميائية". مجلة أمراض الدم . 17 (1): 81-86 . PMID 6724355 . 
  46. لين دي إيه، أولدز آر جيه، بويسكلاير إم، تشودري في، ثين إس إل، كوبر دي إن، وآخرون (أغسطس 1993). "قاعدة بيانات طفرات مضاد الثرومبين III: التحديث الأول. للجنة الفرعية للثرومبين ومثبطاته التابعة للجنة العلمية والتوحيد القياسي للجمعية الدولية للتخثر والإرقاء". التخثر والإرقاء . 70 (2): 361-369 . doi : 10.1055/s-0038-1649581 . PMID 8236149. S2CID 43884122 .   
  47. ↑ أولدز آر جيه، لين دي إيه، بيريسفورد سي إتش، أبيلدغارد يو، هيوز بي إم، ثين إس إل (أبريل 1993). "حذف متكرر في جين مضاد الثرومبين، AT106-108 (-6 أزواج قاعدية)، تم تحديده بواسطة الكشف عن الحمض النووي غير المتجانس". علم الجينوم . 16 (1): 298-299 . doi : 10.1006/geno.1993.1184 . PMID 8486379 . 
  48. ↑ أولدز آر جيه، لين دي إيه، أيرلندا إتش، فينازي جي، باربوي تي، أبيلدغارد يو، وآخرون . (ديسمبر 1991). "طفرة نقطية شائعة تُسبب نقص مضاد الثرومبين III من النوع 1A: AT129 CGA إلى TGA (أرجينين إلى حمض أميني)". أبحاث التخثر . 64 (5): 621-625 . doi : 10.1016/S0049-3848(05)80011-8 . PMID 1808766 .  
  49. 1 2 إمبريال كوليدج لندن، كلية الطب، قاعدة بيانات طفرات مضاد الثرومبين . تم الاطلاع عليها بتاريخ 16-08-2008.
  50. ↑ بلايخمان، إم. أ.، أوستن، آر. سي.، فرنانديز-راتشوبينسكي، إف.، شيفيلد، دبليو. بي. (نوفمبر 1992). "الأساس الجزيئي لنقص مضاد الثرومبين الوراثي لدى الإنسان" . مجلة الدم . 80 (9): 2159-2171 . doi : 10.1182/blood.V80.9.2159.2159 . PMID 1421387 . 
  51. 1 2 "ملصق ألبوم ثرومبيت 3" (ملف PDF) . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 15 نوفمبر 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 فبراير 2013 .
  52. ↑ موقع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الخاص بدواء ATryn (BL 125284)
  53. 1 2 مضاد الثرومبين (المؤتلف) نشرة العبوة الأمريكية ATryn للحقن 3 فبراير 2009
  54. ↑ ألينغستروب م، ويتيرسليف ج، رافن ف ب، مولر أ م، أفشاري أ (أبريل 2016). "مضاد الثرومبين III للمرضى ذوي الحالات الحرجة: مراجعة منهجية مع تحليل تجميعي وتحليل تسلسلي للتجارب" . طب العناية المركزة . 42 (4): 505-520 . doi : 10.1007/s00134-016-4225-7 . PMC 2137061. PMID 26862016 .  
  55. ↑ موتونين ج، ستراند أ، سيميرسكي ج، سويت ر.م، دانلي د.إ، جيوغيجان ك.ف، وآخرون . (يناير 1992). " الأساس البنيوي للكمون في مثبط منشط البلازمينوجين-1". نيتشر . 355 (6357): 270-273 . Bibcode : 1992Natur.355..270M . doi : 10.1038/355270a0 . PMID 1731226. S2CID 4365370 .   
  56. ↑ تشانغ، دبليو إس، وهاربر، بي إل (فبراير 1997). "يحتوي مُركّز مضاد الثرومبين التجاري على أشكال غير نشطة من مضاد الثرومبين". التخثر والإرقاء . 77 (2): 323-328 . doi : 10.1055/s-0038-1655962 . PMID 9157590. S2CID 21583152 .  
  57. ↑ وارديل إم آر، تشانغ دبليو إس، بروس دي، سكينر آر، ليسك إيه إم، كاريل آر دبليو (أكتوبر 1997). "التحضير التحضيري وتوصيف مضاد الثرومبين-L: نظير بنيوي لمثبط منشط البلازمينوجين الكامن-1". الكيمياء الحيوية . 36 (42): 13133-13142 . doi : 10.1021/bi970664u . PMID 9335576 . 
  58. ↑ كاريل، ر. و.، وهانتينغتون، ج. أ . ، وموشونجي، أ.، وتشو، أ. (يوليو 2001). "الأساس البنيوي للتخثر". التخثر والإرقاء . 86 (1): 14-22 . doi : 10.1055/s-0037-1616196 . PMID 11487000. S2CID 21452323 .  
  59. 1 2 3 Zhou A, Huntington JA, Carrell RW (نوفمبر 1999). "تكوين ثنائي مضاد الثرومبين غير المتجانس في الجسم الحي وبداية التخثر". مجلة الدم . 94 (10): 3388-3396 . doi : 10.1182/blood.V94.10.3388.422k20_3388_3396 . PMID 10552948 . 
  60. ↑ لارسون هـ، أكيرود ب، نوردلينغ ك، راوب-سيغال إ، كلايسون-ويلش ل، بيورك إ (أبريل 2001). "شكل جديد مضاد لتكوين الأوعية الدموية من مضاد الثرومبين مع احتفاظه بقدرته على الارتباط بالبروتياز وتقاربه مع الهيبارين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (15): 11996-12002 . doi : 10.1074/jbc.M010170200 . PMID 11278631 . 
  61. ↑ أورايلي، إم إس (أكتوبر 2007). "مضاد الثرومبين المضاد لتكوين الأوعية الدموية". ندوات في التخثر والإرقاء . 33 (7): 660-666 . doi : 10.1055/s-2007-991533 . PMID 18000792. S2CID 260321466 .  
  62. ↑ أورايلي إم إس، بيرى-شيبارد إس، لين دبليو إس، فولكمان جيه (سبتمبر 1999). "النشاط المضاد لتكوين الأوعية الدموية للشكل المنشطر من سيربين مضاد الثرومبين". مجلة ساينس . 285 (5435): 1926-1928 . doi : 10.1126/science.285.5435.1926 . PMID 10489375 . 

للمزيد من القراءة