الثرومبين

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

مخطط توضيحي لمسارات تخثر الدم والبروتين C. في مسار تخثر الدم، يعمل الثرومبين على تحويل العامل الحادي عشر إلى العامل الحادي عشر النشط (XIa)، والعامل الثامن إلى العامل الثامن النشط (VIIIa)، والعامل الخامس إلى العامل الخامس النشط (VVa)، والفيبرينوجين إلى الفيبرين. بالإضافة إلى ذلك، يُحفز الثرومبين تنشيط الصفائح الدموية وتجمعها عبر تنشيط مستقبلات البروتياز المنشطة على غشاء الخلية. كما ينتقل الثرومبين إلى مسار البروتين C عن طريق تحويل البروتين C إلى البروتين C المنشط (APC). بدوره، يُحوّل البروتين C المنشط العامل الخامس إلى العامل الخامس النشط (VVi)، والعامل الثامن النشط (VIIIa) إلى العامل الثامن النشط (VIIIi). وأخيرًا، يُنشط البروتين C المنشط مستقبل البروتياز المنشط 1 (PAR-1) ومستقبل البروتين C المنشط (EPCR).
دور الثرومبين في سلسلة تخثر الدم

الثرومبين ( العامل IIa ، EC 3.4.21.5 ) هو بروتين سيرين يحول الفيبرينوجين إلى خيوط من الفيبرين غير القابل للذوبان ، بالإضافة إلى تحفيزه للعديد من التفاعلات الأخرى المتعلقة بالتخثر . [ 5 ] [ 6 ]

يُشفّر البروثرومبين ( عامل التخثر الثاني ) في الإنسان بواسطة جين F2 . ويتم شطره بروتينياً أثناء عملية التخثر بواسطة مركب إنزيم البروثرومبيناز لتكوين الثرومبين.

تاريخ

بعد وصف الفيبرينوجين والفيبرين، افترض ألكسندر شميدت وجود إنزيم يحول الفيبرينوجين إلى فيبرين في عام 1872. [ 7 ]

تم اكتشاف البروثرومبين بواسطة بيكيلهارينغ في عام 1894. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

علم وظائف الأعضاء

توليف

يُنتَج الثرومبين عن طريق التحلل الأنزيمي لموقعين على البروثرومبين بواسطة العامل العاشر المنشط (Xa). ويتعزز نشاط العامل العاشر المنشط بشكل كبير عند ارتباطه بالعامل الخامس المنشط (Va)، فيما يُعرف بمركب البروثرومبيناز . يُنتَج البروثرومبين في الكبد، ويخضع لتعديل أثناء الترجمة في تفاعل يعتمد على فيتامين K ، حيث يُحوِّل 10-12 حمض غلوتاميك في الطرف الأميني للجزيء إلى حمض غاما-كربوكسي غلوتاميك (Gla). [ 11 ] في وجود الكالسيوم، تُعزز بقايا حمض غاما-كربوكسي غلوتاميك ارتباط البروثرومبين بطبقات الفوسفوليبيد الثنائية. ويؤدي نقص فيتامين K أو تناول الوارفارين المضاد للتخثر إلى تثبيط إنتاج بقايا حمض غاما-كربوكسي غلوتاميك، مما يُبطئ تنشيط سلسلة التخثر.

في البالغين، تم قياس المستوى الطبيعي لنشاط مضاد الثرومبين في الدم بحوالي 1.1 وحدة/مل. ترتفع مستويات الثرومبين لدى حديثي الولادة تدريجيًا بعد الولادة لتصل إلى مستويات البالغين الطبيعية، من مستوى حوالي 0.5 وحدة/مل بعد يوم واحد من الولادة، إلى مستوى حوالي 0.9 وحدة/مل بعد 6 أشهر من العمر. [ 12 ]

آلية العمل

في مسار تخثر الدم، يعمل الثرومبين على تحويل العامل الحادي عشر إلى العامل الحادي عشر النشط (XIa)، والعامل الثامن إلى العامل الثامن النشط (VIIIa)، والعامل الخامس إلى العامل الخامس غير النشط (Va)، والفيبرينوجين إلى الفيبرين ، والعامل الثالث عشر إلى العامل الثالث عشر النشط (XIIIa). وفي عملية تحويل الفيبرينوجين إلى الفيبرين، يحفز الثرومبين انشطار الفيبرينوببتيدات A و B من سلسلتي Aα و Bβ الخاصتين بالفيبرينوجين لتكوين مونومرات الفيبرين. [ 13 ]

العامل XIIIa هو ترانسغلوتاميناز يحفز تكوين روابط تساهمية بين بقايا الليسين والغلوتامين في الفيبرين. تزيد هذه الروابط التساهمية من استقرار جلطة الفيبرين. يتفاعل الثرومبين مع الثرومبومودولين . [ 14 ] [ 15 ]

كجزء من نشاطه في سلسلة التخثر، يعزز الثرومبين أيضًا تنشيط الصفائح الدموية وتجمعها عن طريق تنشيط مستقبلات البروتياز المنشطة على غشاء الخلية للصفائح الدموية.

التعليقات السلبية

يرتبط الثرومبين بالثرومبومودولين، مما يُنشّط البروتين C ، وهو مُثبّط لسلسلة التخثر. ويزداد تنشيط البروتين C بشكل كبير بعد ارتباط الثرومبين بالثرومبومودولين ، وهو بروتين غشائي متكامل تُعبّر عنه الخلايا البطانية . يُعطّل البروتين C المُنشّط العاملين Va وVIIIa. ويؤدي ارتباط البروتين C المُنشّط بالبروتين S إلى زيادة طفيفة في نشاطه. كما يُعطّل الثرومبين أيضًا بواسطة مضاد الثرومبين ، وهو مُثبّط لبروتياز السيرين .

بناء

تثبيت البروثرومبين البقري على الغشاء من خلال نطاق Gla الخاص به . [ 16 ]

يبلغ الوزن الجزيئي للبروثرمبين حوالي 72000 دالتون . ينفصل النطاق التحفيزي عن جزء البروثرومبين 1.2 لتكوين إنزيم الثرومبين النشط، الذي يبلغ وزنه الجزيئي 36000 دالتون. وهو ينتمي بنيويًا إلى عائلة PA الكبيرة من البروتيازات.

يتكون البروثرومبين من أربعة نطاقات: نطاق Gla في الطرف الأميني ، ونطاقان من نوع Kringle ، ونطاق سيرين بروتياز شبيه بالتريبسين في الطرف الكربوكسيلي . يؤدي العامل Xa، بمساعدة العامل V، إلى انقسام نطاق Gla ونطاقي Kringle (مكونين معًا جزءًا يُسمى الجزء 1.2)، تاركًا الثرومبين، الذي يتكون فقط من نطاق السيرين بروتياز. [ 17 ]

كما هو الحال مع جميع بروتيازات السيرين ، يتحول البروثرومبين إلى ثرومبين نشط عن طريق تحلل رابطة ببتيدية داخلية، مما يكشف عن مجموعة أمينية جديدة من نوع إيزولوسين-NH3 في الطرف الأميني. يتضمن النموذج التاريخي لتنشيط بروتيازات السيرين إدخال هذا الطرف الأميني المتشكل حديثًا للسلسلة الثقيلة في البرميل بيتا، مما يعزز التكوين الصحيح لبقايا التحفيز. [ 18 ] على عكس البنى البلورية للثرومبين النشط، تشير دراسات مطيافية الكتلة لتبادل الهيدروجين-الديوتيريوم إلى أن مجموعة إيزولوسين-NH3 في الطرف الأميني لا تُدخل في البرميل بيتا في الشكل غير المرتبط بالبروتين من الثرومبين. ومع ذلك، يبدو أن ارتباط الجزء النشط من الثرومبومودولين يعزز بشكل غير مباشر التكوين النشط للثرومبين عن طريق إدخال هذه المنطقة الطرفية الأمينية. [ 19 ]

جين

يُقدّر عدد الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بالشكل الخلقي لنقص العامل الثاني في العالم بنحو 30 شخصًا، [ 20 ] ويجب عدم الخلط بينه وبين طفرة البروثرومبين G20210A ، والتي تُسمى أيضًا طفرة العامل الثاني. طفرة البروثرومبين G20210A خلقية. [ 21 ]

لا تترافق طفرة البروثرومبين G20210A عادةً مع طفرات عوامل أخرى (أي أن طفرة العامل الخامس لايدن هي الأكثر شيوعًا). قد تُورَث هذه الطفرة بشكل غير متجانس (زوج واحد)، أو في حالات نادرة جدًا، بشكل متجانس (زوجان)، ولا ترتبط بالجنس أو فصيلة الدم. تزيد الطفرات المتجانسة من خطر الإصابة بالجلطات الدموية أكثر من الطفرات غير المتجانسة، ولكن نسبة الزيادة في هذا الخطر غير موثقة بشكل كافٍ. قد تكون عوامل الخطر الأخرى المحتملة للإصابة بالجلطات الدموية ، مثل موانع الحمل الفموية، عوامل تراكمية. وقد تناقضت الأبحاث مع العلاقة التي تم الإبلاغ عنها سابقًا بين أمراض الأمعاء الالتهابية (مثل داء كرون أو التهاب القولون التقرحي ) وطفرة البروثرومبين G20210A أو طفرة العامل الخامس لايدن. [ 22 ]

دورها في المرض

يُعدّ تنشيط البروثرومبين ضروريًا في عملية التخثر الطبيعية والمرضية. وقد وُصفت العديد من الأمراض النادرة التي تشمل البروثرومبين (مثل نقص البروثرومبين في الدم). وقد تكون الأجسام المضادة للبروترومبين في أمراض المناعة الذاتية عاملًا في تكوين مضاد التخثر الذئبي (المعروف أيضًا باسم متلازمة الأجسام المضادة للفوسفوليبيد ). ويمكن أن ينتج فرط البروثرومبين في الدم عن طفرة G20210A.

يُعد الثرومبين، وهو مُضيِّق قوي للأوعية الدموية ومُحفِّز لانقسام الخلايا ، عاملاً رئيسياً في تشنج الأوعية الدموية الذي يلي النزف تحت العنكبوتية . يتجمع الدم المتدفق من تمدد الأوعية الدموية الدماغية الممزق حول الشريان الدماغي ، مُطلقاً الثرومبين. قد يُؤدي ذلك إلى تضيُّق حاد ومُطوَّل في الوعاء الدموي، مما قد يُسبب نقص تروية دماغية واحتشاء ( سكتة دماغية ).

إلى جانب دوره المحوري في عملية تكوين الخثرة، يتميز الثرومبين بخصائص التهابية بارزة، مما قد يؤثر على بدء وتطور تصلب الشرايين. يعمل الثرومبين عبر مستقبلاته الخلوية الغشائية النوعية (مستقبلات البروتياز المنشطة: PAR-1، PAR-3، وPAR-4)، والتي تتواجد بكثرة في جميع مكونات جدار الأوعية الدموية الشريانية، ولديه القدرة على إحداث تأثيرات محفزة لتصلب الشرايين، مثل الالتهاب، وتجنيد الكريات البيضاء إلى اللويحة المتصلبة، وزيادة الإجهاد التأكسدي ، وهجرة وتكاثر خلايا العضلات الملساء الوعائية، والاستماتة الخلوية، وتكوين الأوعية الدموية. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]

يُعتقد أن الثرومبين يلعب دورًا في فسيولوجيا تجلط الدم ، إذ يشير وجوده إلى وجود جلطة. في عام ٢٠١٣، طُوِّر نظام للكشف عن وجود الثرومبين في الفئران، يعتمد على أكسيد الحديد المغلف بالببتيد والمرتبط بـ"مواد كيميائية مُبلِّغة". عند ارتباط الببتيد بجزيء الثرومبين، تُطلق المادة المُبلِّغة وتظهر في البول حيث يمكن الكشف عنها. لم تُجرَ تجارب سريرية على البشر حتى الآن. [ ٢٦ ]

التطبيقات

أداة بحثية

يُعد الثرومبين أداةً بيوكيميائيةً قيّمةً نظرًا لخصوصيته العالية في تحليل البروتينات. ويُدرج موقع انقسام الثرومبين (Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser) عادةً في مناطق الربط لبروتينات الاندماج المُعاد تركيبها . بعد تنقية بروتين الاندماج، يُمكن استخدام الثرومبين لقطع البروتين بشكل انتقائي بين بقايا الأرجينين والجليسين في موقع الانقسام، مما يُزيل علامة التنقية من البروتين المستهدف بكفاءة عالية وخصوصية فائقة .

الطب والجراحة

يُعدّ كلٌّ من مُركّز البروثرومبين المُركّب والبلازما الطازجة المُجمّدة من مُستحضرات عوامل التخثر الغنية بالبروثرومبين، والتي يُمكن استخدامها لتصحيح نقص البروثرومبين (عادةً ما يكون ناتجًا عن تناول الأدوية). تشمل دواعي الاستعمال النزيف المُستعصي الناتج عن تناول الوارفارين .

يُعدّ التلاعب بالبروثرمبين أساسيًا لآلية عمل معظم مضادات التخثر . يثبط الوارفارين والأدوية المشابهة عملية الكربوكسيل المعتمدة على فيتامين ك للعديد من عوامل التخثر، بما في ذلك البروثرومبين. يزيد الهيبارين من ألفة مضاد الثرومبين للثرومبين (وكذلك العامل العاشر ). أما مثبطات الثرومبين المباشرة ، وهي فئة أحدث من الأدوية، فتثبط الثرومبين مباشرةً عن طريق الارتباط بموقعه النشط.

يتوفر الثرومبين المُعاد تركيبه على شكل مسحوق يُعاد تكوينه في محلول مائي . ويمكن استخدامه موضعيًا أثناء الجراحة للمساعدة في وقف النزيف . وقد يكون مفيدًا في السيطرة على النزيف الطفيف من الشعيرات الدموية والأوردة الصغيرة، ولكنه غير فعال وغير مُوصى به في حالات النزيف الشرياني الغزير أو السريع. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]

إنتاج الغذاء

يُباع الثرومبين، المُدمج مع الفيبرينوجين ، تحت الاسم التجاري فيبريمكس لاستخدامه كمادة رابطة للحوم. كلا البروتينين في فيبريمكس مُستخلصان من دم الخنزير أو البقر . [ 30 ] ووفقًا للشركة المُصنِّعة، يُمكن استخدامه لإنتاج أنواع جديدة من اللحوم المُختلطة (على سبيل المثال، دمج لحم البقر والسمك بسلاسة). كما تُشير الشركة المُصنِّعة إلى إمكانية استخدامه لدمج قطع اللحم الكاملة، وتشكيلها، وتقسيمها إلى حصص، مما يُقلل من تكاليف الإنتاج دون المساس بالجودة. [ 31 ]

صرح الأمين العام لجمعية المستهلكين السويدية، يان بيرتوفت ، قائلاً: "هناك خطر من تضليل المستهلكين، إذ لا توجد طريقة للتمييز بين هذا اللحم المُعاد تشكيله واللحم الحقيقي". [ 30 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000180210 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000027249 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ رويل، ن. ج.، إيروين، د. م.، كوشينسكي، م. ل.، ماكجيليفراي، ر. ت.، هامرتون، ج. ل. (مايو 1987). "تقع الجينات البشرية المشفرة للبروثرمبين والسيرولوبلازمين على الكروموسومين 11p11-q12 و3q21-24 على التوالي". علم الوراثة الخلوية والجزيئية الجسدية . 13 (3): 285-292 . doi : 10.1007/BF01535211 . PMID 3474786. S2CID 45686258 .  
  6. ↑ ديجين إس جيه، ديفي إي دبليو (سبتمبر 1987). "تسلسل النيوكليوتيدات لجين البروثرومبين البشري". الكيمياء الحيوية . 26 (19): 6165-77 . doi : 10.1021/bi00393a033 . PMID 2825773 . 
  7. ^ شميدت أ (1872). "Neue Unter suchungen ueber die Fasserstoffesgerinnung". أرشيف الطيور لعلم وظائف الأعضاء . 6 : 413-538 . دوى : 10.1007 / BF01612263 . S2CID 37273997 . 
  8. ^ Kaushansky K، Lichtman M، Prchal J، Levi M، Press O، Burns L، Caligiuri M (2015). ويليامز لأمراض الدم . ماكجرو هيل. ص. 1918. ردمك  9780071833011.
  9. ↑ كويك إيه جيه (1957). أمراض النزف . فيلادلفيا: ليا وفيبيجر. ص 451-490 . OCLC 599096191 .  
  10. ^ موراويتز ف (1905). "Die Chemie der Blutgerinnung". ارجيب فيسيول . 4 : 307– 422. دوى : 10.1007 / BF02321003 . S2CID 84003009 . 
  11. ^ كنور دي جي، كودرياشوفا إن في، جودوفيكوفا تي إس (أكتوبر 2009). "الجوانب الكيميائية والوظيفية لتعديل البروتينات بعد الترجمة" . اكتا ناتوراي . 1 (3): 29-51 . دوى : 10.32607 / 20758251-2009-1-3-29-51 . بمك 3347534 . بميد 22649613 .  
  12. ↑ أندرو م، بايس ب، ميلنر ر، جونستون م، ميتشل ل، تولفسن د.م، باورز ب (يوليو 1987). "تطور نظام التخثر البشري لدى الرضيع مكتمل النمو" . مجلة الدم . 70 (1): 165-172 . doi : 10.1182/blood.V70.1.165.165 . PMID 3593964 . 
  13. ↑ وولبرغ، أ.س. (سبتمبر 2012). "محددات تكوين الفيبرين وبنيته ووظيفته". الرأي الحالي في أمراض الدم . 19 (5): 349-356 . doi : 10.1097/MOH.0b013e32835673c2 . PMID 22759629. S2CID 11358104 .  
  14. ↑ بايزار إل، مورسر جيه، نيشيم إم (يوليو 1996). "يربط مثبط التخثر المنشط بالتيار (TAFI)، أو بروكاربوكسيببتيداز ب في البلازما، بين سلسلتي التخثر وتحلل الفيبرين عبر مركب الثرومبين-ثرومبومودولين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (28): 16603-16608 . doi : 10.1074/jbc.271.28.16603 . PMID 8663147 . 
  15. ↑ جاكوبوفسكي إتش في، أوين دبليو جي (يوليو 1989). "محددات التخصص الجزيئي الكبير للثرومبين تجاه الفيبرينوجين والثرومبومودولين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 264 (19): 11117-21 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)60437-5 . PMID 2544585 . 
  16. ↑ PDB : 1nl2 ؛هوانغ م، ريغبي أ.س، موريللي إكس، غرانت م.أ، هوانغ ج، فوري ب، سيتون ب، فوري ب.س (سبتمبر 2003). "الأساس البنيوي لارتباط الغشاء بواسطة نطاقات Gla للبروتينات المعتمدة على فيتامين K". Nature Structural Biology . 10 (9): 751-756 . doi : 10.1038/nsb971 . PMID 12923575. S2CID 7751100 .  
  17. ↑ ديفي إي دبليو، كولمان جيه دي (أبريل 2006). "نظرة عامة على بنية ووظيفة الثرومبين". ندوات في التخثر والإرقاء . 32 (ملحق 1): 3-15 . doi : 10.1055 / s-2006-939550 . PMID 16673262. S2CID 36616995 .  
  18. ↑ هوبر ر، بودي و (1978-03-01). "الأساس البنيوي لتنشيط وعمل التربسين". مجلة أبحاث الكيمياء . 11 (3): 114-122 . doi : 10.1021/ar50123a006 . ISSN 0001-4842 . 
  19. ↑ هاندلي إل دي، تروهايت إن إيه، فينكاتيش في جيه، كوميفز إي إيه (نوفمبر 2015). "ارتباط الثرومبومودولين يحدد الشكل النشط تحفيزيًا للثرومبين" . الكيمياء الحيوية . 54 (43): 6650-8 . doi : 10.1021/acs.biochem.5b00825 . PMC 4697735. PMID 26468766 .  
  20. ↑ ديجين إس جيه، ماكدويل إس إيه، سباركس إل إم، شارر آي (فبراير 1995). "بروثرمبين فرانكفورت: بروثرومبين مختل وظيفيًا يتميز باستبدال حمض الجلوتاميك-466 بالألانين". التخثر والإرقاء . 73 (2): 203-209 . doi : 10.1055/s-0038-1653751 . PMID 7792730. S2CID 20144699 .  
  21. ↑ فارغا إي إيه، مول إس (يوليو 2004). "صفحات مرضى القلب. طفرة البروثرومبين 20210 (طفرة العامل الثاني)" . سيركوليشن . 110 (3): e15–8. doi : 10.1161/01.CIR.0000135582.53444.87 . PMID 15262854 . 
  22. ↑ بيرنشتاين سي إن، سارجنت إم، فوس إتش إل، روزندال إف آر (فبراير 2007). "طفرات في عوامل التخثر ومرض التهاب الأمعاء". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 102 (2): 338-43 . doi : 10.1111/j.1572-0241.2006.00974.x . PMID 17156138. S2CID 19895315 .  
  23. ↑ بوريسوف جي آي، سبرونك إتش إم، هينمان إس، تين كات إتش (يونيو 2009). "هل يُعد الثرومبين عنصرًا أساسيًا في متاهة 'التخثر-تصلب الشرايين'؟" . أبحاث القلب والأوعية الدموية . 82 (3): 392-403 . doi : 10.1093/cvr/cvp066 . PMID 19228706 . 
  24. ↑ بوريسوف جي، هينيمان إس، كيلينش إي، كاساك بي، فان أويرل آر، وينكرز ك، غوفرز-ريمسلاغ جيه دبليو، هامولياك ك، هاكينغ تي إم، دايمن إم جي، تن كيت إتش، سبرونك إتش إم (أغسطس 2010). "يُظهر تصلب الشرايين المبكر حالة مُعززة للتخثر" . الدورة الدموية . 122 (8): 821– 30. دوى : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.907121 . بميد 20697022 . 
  25. ↑ بوريسوف جي آي، سبرونك إتش إم، تين كات إتش (مايو 2011). "الجهاز المرقئ كمنظم لتصلب الشرايين". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 364 (18): 1746-1760 . doi : 10.1056/NEJMra1011670 . PMID 21542745 . 
  26. ↑ مجلة الإيكونوميست (5 نوفمبر 2013). "الطب النانوي: فيزيولوجيا الجسيمات" . مجلة الإيكونوميست . تاريخ الاسترجاع: 15 ديسمبر 2013 .
  27. ↑ تشابمان، دبليو سي، سينغلا، إن، جينيك، واي، ماكنيل، جيه دبليو، رينكينز، كيه إل، رينولدز، تي سي، مورفي، إيه، ويفر، إف إيه (أغسطس 2007). "دراسة مقارنة عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة الثالثة لفعالية وسلامة الثرومبين البشري المؤتلف الموضعي والثرومبين البقري في إرقاء النزيف الجراحي". مجلة الكلية الأمريكية للجراحين . 205 (2): 256-265 . doi : 10.1016/j.jamcollsurg.2007.03.020 . PMID 17660072 . 
  28. ↑ سينغلا، ن. ك.، بالارد، ج. ل.، مونيتا، ج.، راندلمان، س. د.، رينكينز، ك. ل.، ألكسندر، و. أ. (يوليو 2009). "دراسة مناعية وسلامة الثرومبين المؤتلف الموضعي في الإرقاء الجراحي، مفتوحة التسمية، أحادية المجموعة، من المرحلة 3ب". مجلة الكلية الأمريكية للجراحين . 209 (1): 68-74 . doi : 10.1016/j.jamcollsurg.2009.03.016 . PMID 19651065 . 
  29. ↑ غرينهاغ دي جي، غاميلي آر إل، كولينز جيه، سود آر، موزنجو دي دبليو، غراي تي إي، ألكسندر دبليو إيه (2009). "الثرومبين المُعاد تركيبه: السلامة والمناعة في استئصال جروح الحروق وترقيعها". مجلة رعاية الحروق والبحوث . 30 (3): 371-379 . doi : 10.1097/BCR.0b013e3181a28979 . PMID 19349898. S2CID 3678462 .  
  30. 1 2 "Sverige röstade ja until köttklister" [ صوتت السويد لصالح معجون اللحم ] . داجينز نيهتر (باللغة السويدية). 2010-02-09 . تم الاسترجاع 2010/10/17 .
  31. ↑ "مرحباً بكم في فايبريمكس" . موقع فايبريمكس الإلكتروني . سوناك . تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 فبراير 2019 .

للمزيد من القراءة