تيليثروميسين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ التليثروميسين أول مضاد حيوي من فئة الكيتوليدات يدخل حيز الاستخدام السريري، ويُباع تحت الاسم التجاري كيتيك . يُستخدم لعلاج الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع ذي الشدة الخفيفة إلى المتوسطة. بعد مخاوف جدية تتعلق بالسلامة، قلّصت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بشكل حادّ استخدامات الدواء المعتمدة في أوائل عام 2007.

التليثروميسين مشتق شبه اصطناعي من الإريثروميسين . يُصنع باستبدال سكر الكلادينوز بمجموعة كيتو وإضافة حلقة كربامات إلى حلقة اللاكتون . ترتبط مجموعة ألكيل-أريل بحلقة الكربامات هذه. علاوة على ذلك، تُضاف مجموعة ميثيل إلى ذرة الأكسجين في الموضع 6، كما هو الحال في الكلاريثروميسين ، لتحسين ثباته في الوسط الحمضي.

تم تسجيل براءة اختراعها في عام 1994 وتمت الموافقة عليها للاستخدام الطبي في عام 2001. [ 1 ]

الآثار الجانبية

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا اضطرابات الجهاز الهضمي، كالإسهال والغثيان وآلام البطن والقيء. كما قد تحدث الصداع واضطرابات في حاسة التذوق. أما الآثار الجانبية الأقل شيوعًا فتشمل الخفقان وتشوش الرؤية والطفح الجلدي. وقد يتسبب التليثروميسين أيضًا في إطالة فترة كيو تي سي . [ 2 ]

تم الإبلاغ في البداية عن آثار جانبية نادرة ولكنها خطيرة في مارس 2006، وتضمنت تلفًا في الكبد. [ 3 ] تم الإبلاغ عن ثلاث حوادث مختلفة: حالة واحدة من التهاب الكبد المؤقت الناجم عن الدواء ، وحالة انتهت بزراعة كبد ، وحالة انتهت بالوفاة.

في الولايات المتحدة، حدد مكتب علم الأوبئة والمراقبة التابع لإدارة الغذاء والدواء 12 حالة من حالات الفشل الكبدي الحاد، مما أدى إلى أربع وفيات، و23 حالة إضافية من إصابات الكبد الحادة والخطيرة، من بين 5.2 مليون مريض يتناولون تيليثروميسين حتى أبريل 2006. [ 4 ] [ 5 ]

في عام ٢٠١٠، وصف تقرير منشور الآلية المحتملة التي تُفسر ليس فقط حالات فشل الكبد، بل أيضًا حالات اضطرابات الرؤية وتفاقم الوهن العضلي الشديد. أظهرت الدراسة أن جزء البيريدين، وهو جزء من جزيء التليثروميسين، يعمل كمضاد لمستقبلات الكولين الموجودة في الوصلة العصبية العضلية، والعقدة الهدبية للعين، والعصب المبهم الذي يُغذي الكبد. أما الماكروليدات الأخرى، مثل أزيثروميسين وكلاريثروميسين، والفلوروكيتوليد سوليثرومايسين ، فلا تحتوي على جزء البيريدين، وبالتالي لا تُثبط هذه المستقبلات الكولينية بشكل ملحوظ. [ ٦ ]

آلية العمل

يمنع التليثروميسين نمو البكتيريا عن طريق تثبيط تخليق البروتين فيها . يرتبط التليثروميسين بالوحدة الفرعية 50S للريبوسوم البكتيري ، [ 7 ] ويمنع تقدم سلسلة الببتيد المتنامية. يتمتع التليثروميسين بألفة للوحدة الفرعية 50S تفوق ألفة الإريثروميسين بأكثر من عشرة أضعاف. إضافةً إلى ذلك، يرتبط التليثروميسين بقوة في آنٍ واحد بنطاقين من الحمض النووي الريبوزي 23S للوحدة الفرعية 50S للريبوسوم، بينما ترتبط الماكروليدات القديمة بقوة بنطاق واحد فقط وبضعف بالنطاق الثاني. ومثل العديد من مثبطات تخليق البروتين الأخرى، يمكن للتليثروميسين أيضًا تثبيط تكوين الوحدتين الفرعيتين 50S و 30S للريبوسوم .

الحركية الدوائية

على عكس الإريثروميسين، يتميز التليثروميسين بثباته في الوسط الحمضي، مما يسمح بتناوله عن طريق الفم مع حمايته من أحماض المعدة. يُمتص التليثروميسين بسرعة نسبية، وينتشر في معظم الأنسجة والخلايا البلعمية . ونظرًا لتركيزه العالي في الخلايا البلعمية، يُنقل التليثروميسين بنشاط إلى موضع العدوى. وخلال عملية البلعمة النشطة، تُطلق تراكيز عالية من التليثروميسين. ويكون تركيزه في الأنسجة أعلى بكثير من تركيزه في البلازما. يؤدي التليثروميسين دورًا برز نتيجةً لتزايد مقاومة الميكروبات للمضادات الحيوية من فئة الماكروليدات، ويبدو أنه فعال ضد المكورات الرئوية المقاومة للماكروليدات. وتتمثل السمة المميزة للكيتوليدات، مقارنةً بالماكروليدات الأخرى، في إزالة سكر L-cladinose المتعادل من الموضع 3 في حلقة الماكروليد، وما يتبع ذلك من أكسدة مجموعة الهيدروكسيل في الموضع 3 إلى مجموعة كيتو وظيفية. [ 8 ]

الاسْتِقْلاب

يتم استقلاب التليثروميسين بشكل رئيسي في الكبد، وتُعدّ الصفراء المسار الرئيسي للتخلص منه، كما يُطرح جزء صغير منه في البول. ويُطرح حوالي ثلثه دون تغيير في الصفراء والبول، مع تفضيل المسار الصفراوي. ويبلغ نصف عمر التليثروميسين حوالي عشر ساعات.

تاريخ

بدأت شركة الأدوية الفرنسية هوكست ماريون روسيل (التي أصبحت فيما بعد سانوفي أفينتيس ) المرحلة الثانية/الثالثة من التجارب السريرية على دواء تيليثروميسين (HMR-3647) في عام 1998. وقد تمت الموافقة على تيليثروميسين من قبل المفوضية الأوروبية في يوليو 2001، وطُرح في الأسواق في أكتوبر 2001. وفي الولايات المتحدة، حصل تيليثروميسين على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 1 أبريل 2004.

الجدل حول السلامة والاحتيال

اشتكى موظفو إدارة الغذاء والدواء الأمريكية علنًا من تجاهل مشاكل السلامة وبعض قضايا سلامة البيانات قبل الموافقة على الدواء، وعقدت لجنة الطاقة والتجارة بمجلس النواب جلسات استماع للنظر في هذه الشكاوى. وسُجنت طبيبة لتزويرها بيانات في الجزء الخاص بها من التجارب السريرية (حوالي 400 مريض من أصل 24000). علاوة على ذلك، بدا أن دواء كيتيك يُسبب مشاكل في الكبد، بما في ذلك "فشل الكبد"، بدرجة أكبر مما هو متوقع من مضاد حيوي شائع الاستخدام. [ 9 ] وعقدت لجنة الطاقة والتجارة بمجلس النواب جلسات استماع. [ 10 ]

كانت الدراسة 3014 تجربة سريرية رئيسية شملت حوالي 24,000 مريض، قدمتها شركة سانوفي-أفينتيس إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للحصول على موافقة على دواء كيتيك. وقد قضت الطبيبة ماريا "آن" كيركمان كامبل، التي عالجت أكبر عدد من المرضى في الدراسة 3014 (حوالي 400 مريض)، عقوبة بالسجن الفيدرالي لمدة 57 شهرًا بعد إقرارها بالذنب في تهمة الاحتيال عبر البريد، وذلك عن طريق الاحتيال على شركة أفينتيس وآخرين. وينص قرار الاتهام على أن كامبل زورت البيانات التي أرسلتها إلى الشركة. [ 11 ] وتُظهر الوثائق، بما في ذلك رسائل البريد الإلكتروني الداخلية لشركة سانوفي-أفينتيس، أن الشركة كانت قلقة بشأن كامبل في وقت مبكر من الدراسة 3014، لكنها لم تُبلغ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إلا بعد أن اكتشف مفتشو الوكالة أنفسهم المشكلة بشكل مستقل. [ 12 ]

في يناير 2006، نُشرت مقالة [ 3 ] في عدد مارس من مجلة حوليات الطب الباطني ، تشير إلى ثلاث حالات إصابة كبدية ناجمة عن الأدوية من المحتمل أن تكون بسبب تيليثروميسين، إحداها أدت إلى عملية زرع كبد والأخرى إلى الوفاة.

في يوليو 2006، ووفقًا لصحيفة نيويورك تايمز ، زعمت رسائل بريد إلكتروني غير منشورة من مسؤول السلامة في إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ديفيد غراهام أن دواء تيليثروميسين لم يثبت أمانه، وأن هناك أدوية أكثر أمانًا متاحة لنفس الاستخدامات، وأن الموافقة عليه كانت خطأً ويجب سحبها فورًا. [ 13 ]

بين بدء تسويق دواء تيليثروميسين في منتصف عام 2004 وسبتمبر 2006، سُجّلت 13 حالة فشل كبدي، من بينها أربع وفيات على الأقل، بالإضافة إلى مشاكل في الرؤية، وفقدان الوعي، والإغماء، وحالات وهن عضلي وبيل قد تكون قاتلة . وذكرت صحيفة التايمز أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كانت تخوض "معركة شرسة" بشأن الموافقة على الدواء، غذّتها التغطية الإعلامية. وعقد كل من السيناتور تشارلز إي. غراسلي (جمهوري من ولاية أيوا، رئيس لجنة المالية في مجلس الشيوخ)، والنائبين إدوارد جيه. ماركي (ديمقراطي من ولاية ماساتشوستس) وهنري إيه. واكسمان (ديمقراطي من ولاية كاليفورنيا) جلسات استماع.

تحذير إدارة الغذاء والدواء

في 12 فبراير 2007، وبعد مناقشة لجنة استشارية وتصويت في ديسمبر 2006، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عن مراجعة لبيانات دواء كيتيك. شملت التغييرات إزالة اثنين من المؤشرات الثلاثة المعتمدة سابقًا: التهاب الجيوب الأنفية البكتيري الحاد، والتفاقم البكتيري الحاد لالتهاب الشعب الهوائية المزمن. وخلصت الإدارة إلى أن موازنة الفوائد والمخاطر لم تعد تدعم الموافقة على الدواء لهذين الاستخدامين. بقي كيتيك متوفرًا في السوق لعلاج الالتهاب الرئوي البكتيري المكتسب من المجتمع ذي الشدة الخفيفة إلى المتوسطة (المكتسب خارج المستشفيات أو مرافق الرعاية طويلة الأجل). إضافةً إلى ذلك، تعاونت إدارة الغذاء والدواء مع الشركة المصنعة لتحديث بيانات المنتج بإضافة " تحذير المربع الأسود "، وهو أقوى أنواع التحذيرات. ينص تحذير كيتيك على أنه لا ينبغي استخدامه لدى مرضى الوهن العضلي الوبيل ، وهو مرض يسبب ضعفًا في العضلات. [ 14 ] عقب هذا القرار، سحبت شركة سانوفي-أفينتيس الدواء من الأسواق في الولايات المتحدة.

النماذج المتاحة

يُعطى دواء تيليثروميسين على شكل أقراص. الجرعة القياسية هي  قرصان بتركيز 400 ملغ يتم تناولهما معًا يوميًا، مع الطعام أو بدونه.

مراجع

  1. ↑ فيشر ج، غانيلين سي آر (2006). اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . جون وايلي وأولاده. ص  499. ISBN 9783527607495.
  2. ↑ بيرترام ج. كاتزونج، سوزان ب. ماسترز، أنتوني ج. تريفور، علم الأدوية الأساسي والسريري، الطبعة الحادية عشرة، ماكجرو هيل 2009 عبر "accessmedicine.com"
  3. 1 2 كلاي كيه دي، هانسون جيه إس، بوب إس دي، ريسميلر آر دبليو، بوردوم بي بي، بانكس بي إم (مارس 2006). "مقال موجز: سمية كبدية حادة للتليثروميسين: ثلاث حالات سريرية ومراجعة للأدبيات" . حوليات الطب الباطني . 144 (6): 415-420 . doi : 10.7326/0003-4819-144-6-200503210-00121 . PMID 16481451 . 
  4. ↑ برينكر أ (ديسمبر 2006). "التسمم الكبدي المرتبط بالتليثروميسين" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 17 مايو 2017. تم الاطلاع عليه في 16 ديسمبر 2019 .
  5. ↑ ماثيوز ، أ. و. (مايو 2006). "الاحتيال والأخطاء تشوه دراسة رئيسية لدواء سانوفي واسع الاستخدام - صحيفة وول ستريت جورنال " .
  6. ↑ بيرتراند د، بيرتراند س، نيفو إي، فرنانديز ب (ديسمبر 2010). "التوصيف الجزيئي للأنشطة غير المستهدفة للتليثروميسين: دور محتمل لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 54 (12): 5399-5402 . doi : 10.1128/aac.00840-10 . PMC 2981250. PMID 20855733 .  
  7. ↑ إيال ز، ماتزوف د، كروبكين م، ويكسلمان إ، بوكنر س، زيمرمان إ، وآخرون . (أكتوبر 2015). "رؤى هيكلية حول الخصائص النوعية للريبوسوم من مسببات الأمراض المكورة العنقودية الذهبية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (43): E5805– E5814 . Bibcode : 2015PNAS..112E5805E . doi : 10.1073/pnas.1517952112 . PMC 4629319. PMID 26464510 .   
  8. ↑ شاينفيلد ن (2004). "تيليثرومايسين: مراجعة موجزة لمضاد حيوي جديد من الكيتوليدات". مجلة الأدوية في الأمراض الجلدية . 3 (4): 409-413 . PMID 15303785 . 
  9. ↑ سبليت إتش، واشتر كيه (مارس 2006). "تم الإبلاغ عن سمية الكبد مع كيتيك". أخبار الطب الباطني .
  10. ↑ «لجنة الطاقة والتجارة بمجلس النواب :: جلسة استماع» . مؤرشف من الأصل بتاريخ 26 أبريل 2007. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 أبريل 2007 . مجلس النواب، لجنة الطاقة والتجارة بمجلس النواب، سعادة جون د. دينجل، رئيس اللجنة الفرعية للرقابة والتحقيقات، "مدى كفاية جهود إدارة الغذاء والدواء لضمان سلامة إمدادات الأدوية"، 13 فبراير 2007.
  11. ↑ بول إل (18 مايو 2006). "إشعار بدء إجراءات عدم الأهلية وفرصة التوضيح (نيدبو)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في 30 سبتمبر 2006.
  12. ↑بيانات ملوثة: تزوير وأخطاء تشوه دراسة رئيسية لدواء سانوفي واسع الاستخدام، ورغم بعض النتائج المزيفة، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على المضاد الحيوي؛ تعاطي طبيب واحد للكوكايين؛ الشركة تدافع عن سلامة الدواء، بقلم آنا وايلد ماثيوز، صحيفة وول ستريت جورنال، 1 مايو 2006
  13. ↑ هاريس ج (19 يوليو 2006). "موافقة مسؤولو السلامة على المضاد الحيوي تثير قلقهم" . نيويورك تايمز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 مايو 2010 .
  14. ↑ " إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تعلن عن تغييرات في ملصق ودواعي استخدام المضاد الحيوي كيتيك" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 14 فبراير 2007.