التغذية الراجعة الزمنية

في علم الأحياء الجزيئي والخلوي ، تُعدّ التغذية الراجعة الزمنية ، والتي تُعرف أيضًا بالتغذية الراجعة المترابطة أو المتشابكة، نمطًا تنظيميًا بيولوجيًا تتشابك فيه حلقات التغذية الراجعة الإيجابية السريعة والبطيئة لتكوين مفاتيح "الكل أو لا شيء". ينتج عن هذا التشابك أوقات تنشيط وتعطيل منفصلة وقابلة للتعديل. يُعتقد أن هذا النوع من التغذية الراجعة مهم في العمليات الخلوية التي يكون فيها قرار "الكل أو لا شيء" استجابة ضرورية لمدخلات محددة. ومن الأمثلة على أنظمة التغذية الراجعة الإيجابية المتعددة السريعة والبطيئة المترابطة: محفز الانقسام الخلوي ، والاستقطاب في الخميرة المتبرعمة، ونقل إشارة الكالسيوم في الثدييات ، وإشارات مستقبل عامل نمو البشرة، وتنشيط الصفائح الدموية ، ونضج بويضات الضفدع الأفريقي . ^{[ 1 ]}

في الأنظمة البيولوجية، تُعدّ التغذية الراجعة الزمنية نمطًا شائعًا في نقل الإشارات ، يسمح للأنظمة بتحويل المدخلات المتدرجة إلى مخرجات رقمية حاسمة، إما كلية أو معدومة. ينتج عن نظام ذي حلقات تغذية راجعة سريعة وبطيئة مترابطة مفتاحًا زمنيًا مزدوجًا، قابلًا للاستحثاث بسرعة ومقاومًا للتشويش أثناء التحفيز. في المقابل، تكون حلقة واحدة سريعة أو بطيئة مسؤولة بشكل منفصل عن سرعة التبديل واستقرار المفاتيح. أظهرت دراسات المحاكاة الحاسوبية أن ربط حلقتين من النوع نفسه لا يُحقق أي ميزة إجمالية على وجود حلقة واحدة، ومع ذلك، يعمل المفتاح ذو الحلقتين في نظام أحادي الاستقرار. يمكن لكل من الحلقات المفردة والمزدوجة أن تتصرف كمفتاح ثنائي الاستقرار. ^{[ 1 ]} تم إنتاج العديد من النماذج الحاسوبية لتوضيح استجابات مفاتيح حلقات التغذية الراجعة الموجبة المفردة والمزدوجة للمؤثرات. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

ينظم عامل النسخ NF-κB العديد من الجينات التي تؤدي أدوارًا أساسية في الإشارات الخلوية، والاستجابات للضغوط، ونمو الخلايا، وموتها المبرمج . وقد تم نمذجة التحكم الزمني لتنشيط NF-κB من خلال تحلل وتخليق نظائره المثبطة ، I-κBα وI-κBβ وI-ε، باستخدام النمذجة الحاسوبية. وأشارت النمذجة إلى أن I-κBα يُحدث تغذية راجعة سلبية قوية تؤدي إلى إيقاف سريع لاستجابة NF-κB. من ناحية أخرى، تبين أن الجهد التذبذبي واستقرار NF-κB أثناء التحفيزات الطويلة يتأثران سلبًا بـ I-κBβ وI-κBε. ^{[ 4 ]}

تخضع عملية نمو وتطور أعضاء الأطراف لنظام إشارات قوي ذاتي التنظيم، يعتمد على آليات تغذية راجعة مترابطة بدلاً من إشارات مورفوجينية مستقلة. ركزت الدراسات على تكوين براعم الأطراف على محور محدد منها. ^{[ 5 ]} ومع ذلك، لوحظ منذ فترة طويلة أن منطقة النشاط الاستقطابي (ZPA) تتطلب الحفاظ على الحافة الأديمية الظاهرة القمية (AER). يشير اعتماد ZPA على الحافة الأديمية الظاهرة القمية (ARE) إلى وجود صلة بينهما. لوحظت ثلاث مراحل خلال التفاعل بين ARE وZPA. تتضمن مرحلة البدء التعبير عن جين Grem1 في حلقة بدء سريعة (زمن الحلقة حوالي ساعتين) نتيجة لزيادة التعبير بواسطة BMP4 . يتم تنشيط إشارات Shh بشكل مستقل عن GREM1 وAER-FGFs. تتضمن مرحلة الانتشار التحكم في التطور البعيد أثناء نمو برعم الطرف . وأخيرًا، ينتهي نظام الإشارات نتيجة لتوسع الفجوة بين إشارات ZPA-SHH ونطاق التعبير عن Grem1. ^{[ 5 ]} في تشكيل أطراف الفئران، يتم تنظيم نمو الأطراف عن طريق ربط وحدة GREM1 السريعة بحلقة التغذية الراجعة الأبطأ SSH/FGF بين الخلايا الظهارية والخلايا اللحمية المتوسطة. ^{[ 6 ]}

تعتمد الإيقاعات اليومية ، التي تنظم وظائف الجسم وسلوكه، على نظام من آليات التغذية الراجعة المترابطة. في الثدييات، تُحفز هذه العملية بواسطة النواة فوق التصالبية (SCN) في منطقة ما تحت المهاد ، والتي تتكون من حلقتي التغذية الراجعة السلبية Per-Cry و Clock-Bmal . لا يمكن أن تبدأ عملية نسخ جيني الفترة ( Per ) والكريبتوكروم ( Cry ) حتى يتحد بروتينا CLOCK و BMAL1 ويرتبطا بعنصر E-box ، وهي عملية يبدأها بروتين ربط CREB (CPB) . بمجرد ارتباطهما بعناصر E-box لجيني per و cry ، يتم إنتاج نسخ mRNA بنجاح ، ويتم تصنيع بروتيني PER و CRY. بعد ذلك، يتحد بروتينا PER و CRY ويكبحان نسخ جين Rev-Erb ، الذي بدوره يكبح نسخ جين Bmal . يؤدي تثبيط BMAL في الجسم الحي إلى منع التنشيط العابر لـ Per-Cry ، وبالتالي إكمال الدورة في ما يزيد قليلاً عن 24 ساعة. ^{[ 7 ]}