ثابسجارجين

الثابسيكارجين مثبط غير تنافسي لإنزيم ATPase للكالسيوم في الشبكة الساركوبلازمية / الإندوبلازمية ( SERCA ). ^{[ 1 ]} يُصنف الثابسيكارجين بنيويًا ضمن مجموعة الجوايانوليدات ، ويُستخلص من نبات ^ثابسيا جارجانيكا . ^{[ 2 ]} وهو مُحفز للأورام في خلايا الثدييات. ^{[ 3 ]}

يرفع الثابسيكارجين تركيز الكالسيوم داخل الخلايا (السيتوبلازمي) عن طريق منع قدرة الخلية على ضخ الكالسيوم إلى الشبكة الساركوبلازمية والشبكة الإندوبلازمية. يمكن أن يؤدي استنفاد مخازن الكالسيوم إلى تنشيط قنوات الكالسيوم في غشاء البلازما ، مما يسمح بتدفق الكالسيوم إلى السيتوبلازم. يؤدي استنفاد مخازن الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية إلى إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وتنشيط استجابة البروتين غير المطوي . ^{[ 4 ]} يمكن أن يؤدي إجهاد الشبكة الإندوبلازمية غير المُعالج إلى موت الخلية بشكل تراكمي. ^{[ 5 ] [ 6 ]} يمكن أن يحمي استنفاد المخازن لفترة طويلة من موت الخلايا الحديدي عن طريق إعادة تشكيل الفوسفوليبيدات المُصنّعة في الشبكة الإندوبلازمية. ^{[ 7 ]}

يؤدي العلاج بالثابسيكارجين وما ينتج عنه من استنزاف الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية إلى تثبيط الالتهام الذاتي بشكل مستقل عن استجابة البروتين غير المطوي. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

يُعد الثابسيكارجين مفيدًا في التجارب التي تدرس تأثيرات زيادة تركيزات الكالسيوم في السيتوبلازم ونقص الكالسيوم في الشبكة الإندوبلازمية.

لم يُكشف بعد عن آلية التخليق الحيوي الكاملة للثابسيكارجين. تبدأ إحدى آليات التخليق الحيوي المقترحة بفارنيسيل بيروفوسفات . تُسيطر إنزيمات سينثاز الجيرماكرين ب على الخطوة الأولى . في الخطوة الثانية، يُنشط الموضع C(8) بسهولة لأكسدة الأليل نظرًا لموقع الرابطة المزدوجة. الخطوة التالية هي إضافة مجموعة الأسيلوكسي بواسطة أسيتيل ترانسفيراز P450، وهو تفاعل معروف لتخليق ثنائي التربين، تاكسول . في الخطوة الثالثة، تتشكل حلقة اللاكتون بواسطة إنزيم السيتوكروم P450 باستخدام NADP ⁺ . بوجود مجموعة البوتيلوكسي على C(8)، ينتج عن التكوين حلقة اللاكتون 6،12 فقط . الخطوة الرابعة هي أكسدة إيبوكسية تُحفز الخطوة الأخيرة من تكوين قاعدة الجوايانوليد. في الخطوة الخامسة، يقوم إنزيم P450 بإغلاق بنية الجوايانوليد 5 + 7. يُعد إغلاق الحلقة مهمًا، لأنه يتم عبر عملية إيبوكسدة 1،10 للحفاظ على الرابطة المزدوجة 4،5 اللازمة في الثابسيكارجين. لا يُعرف ما إذا كانت التعديلات الثانوية على الجوايانوليد تحدث قبل أو بعد تكوين الثابسيكارجين، ولكن يجب أخذ ذلك في الاعتبار عند توضيح عملية التخليق الحيوي الحقيقية. تجدر الإشارة أيضًا إلى أن العديد من هذه الإنزيمات هي من نوع P450، لذا من المرجح أن يكون الأكسجين و NADPH ضروريين لهذا التخليق الحيوي، بالإضافة إلى عوامل مساعدة أخرى مثل ^Mg²⁺ و ^Mn²⁺ . ^{[ 10 ]}

نظراً لأن تثبيط إنزيم SERCA آلية عمل تُستخدم لاستهداف الأورام الصلبة، فقد حظي الثابسيكارجين باهتمام بحثي. ويخضع دواء ميبساجارجين، وهو طليعة دواء للثابسيكارجين ، حالياً لتجارب سريرية لعلاج الورم الأرومي الدبقي . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

وقد استقطب النشاط البيولوجي أيضاً أبحاثاً حول التخليق المختبري للثابسيكارجين. وحتى الآن، تم الإبلاغ عن ثلاث طرق تخليق متميزة: إحداها من قبل ستيفن ف. لي ، ^{[ 15 ]} والثانية من قبل فيل باران ، ^{[ 16 ]} والثالثة من قبل ب. أندرو إيفانز . ^{[ 17 ]}

أظهرت الدراسات قبل السريرية أن التأثيرات الأخرى للثابسيكارجين تشمل تثبيط نشاط مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية في الخلايا العصبية للضفيرة تحت المخاطية للأمعاء الدقيقة للخنزير الغيني ^{[ 18 ]} والعقدة العنقية العلوية للفئران . ^{[ 19 ]}

تشير الدراسات المختبرية في جامعة نوتنغهام، باستخدام مزارع الخلايا في المختبر ، إلى إمكانية استخدامه كمضاد فيروسي واسع النطاق، مع نشاط ضد فيروس كوفيد-19 (SARS-CoV-2)، وهو فيروس نزلة برد شائعة، والفيروس المخلوي التنفسي (RSV)، وفيروس الإنفلونزا A. ^{[ 20 ]}

• EBC-46

<15.Dey. S.; Bajaj, S. O "دواء ثابسيكارجين الواعد المضاد للسرطان: منظور نحو التخليق الكلي" Synthetic communication 2018, 48(1), 1-13/>

• دانكن جي، وورمستون آي إم، ليو سي إس، ماركانتونيو جي إم، ديفيز بي دي (سبتمبر 1997). "العدسات داخل العين المغلفة بالثابسيكارجين تثبط نمو خلايا عدسة العين البشرية". نات . ميد . 3 (9): 1026-1028 . doi : 10.1038/nm0997-1026 . PMID 9288732. S2CID 6772670 .  
• إيباراكي ن (سبتمبر 1997). "مستقبل أكثر إشراقًا لجراحة الساد" . نات. ميد . 3 (9): 958-60 . doi : 10.1038/nm0997-958 . PMID 9288718 .