موت الخلايا الحديدي

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة

موت الخلايا الحديدي (المعروف أيضًا باسم الأكسيتوسيز ) هو نوع من موت الخلايا المبرمج يعتمد على الحديد ويتسم بتراكم بيروكسيدات الدهون . يختلف موت الخلايا الحديدي بيوكيميائيًا وجينيًا ومورفولوجيًا عن أشكال موت الخلايا المنظم الأخرى مثل الاستماتة والنخر المبرمج . [ 1 ] يمكن أن يبدأ موت الخلايا الحديدي نتيجة فشل دفاعات مضادات الأكسدة المعتمدة على الجلوتاثيون ، مما يؤدي إلى بيروكسدة الدهون غير المنضبطة وموت الخلية في نهاية المطاف. [ 2 ] يمكن لمضادات الأكسدة المحبة للدهون [ 3 ] ومخلبات الحديد [ 1 ] منع موت الخلايا الحديدي.

حدد الباحثون أدوارًا يمكن أن يُسهم بها موت الخلايا الحديدي في المجال الطبي، مثل تطوير علاجات السرطان. [ 4 ] يلعب تنشيط موت الخلايا الحديدي دورًا تنظيميًا في نمو الخلايا السرطانية في جسم الإنسان. مع ذلك، قد تُحيد الآثار الإيجابية لموت الخلايا الحديدي نتيجةً لتعطيله المسارات الأيضية واختلال التوازن الداخلي في جسم الإنسان. [ 5 ] ولأن موت الخلايا الحديدي هو شكل من أشكال موت الخلايا المنظم، [ 6 ] فإن بعض الجزيئات التي تنظمه تشارك في مسارات أيضية تنظم استهلاك السيستين، وحالة الجلوتاثيون، ووظيفة فوسفات ثنائي نيوكليوتيد الأدينين والنيكوتيناميد (NADP)، وبيروكسيد الدهون، وتوازن الحديد. [ 5 ]

تاريخ

في عام ١٩٨٩، أظهرت دراسة أجراها فريقا جوزيف تي. كويل ورونالد شناار على خط خلوي عصبي أن التعرض المفرط للجلوتامات أو انخفاض السيستين يؤدي إلى انخفاض مستويات الجلوتاثيون، وتراكم البيروكسيدات داخل الخلايا، وسمية خلوية. [ ٧ ] [ ٨ ] وفي وقت لاحق، لاحظت دراسة أجرتها باميلا ماهر وديفيد شوبرت اختلاف عملية موت الخلايا هذه عن الاستماتة، واصفين إياها بسمية الجلوتامات التأكسدية أو الأكسدة. [ ٩ ] [ ١٠ ] [ ١١ ] وفي عام ٢٠١٢، وصفت دراسة أجراها برنت ستوكويل وسكوت ديكسون اعتماد عملية موت الخلايا هذه على الحديد، وصاغا مصطلح موت الخلايا الحديدي. [ ١ ] ويُعتقد الآن أن الأكسدة وموت الخلايا الحديدي هما نفس آلية موت الخلايا. [ ١٢ ] [ ١٣ ]

كانت الدراسات المبكرة الأخرى المتعلقة بالعلاقة بين الحديد وبيروكسيد الدهون، [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] ونقص السيستين وموت الخلايا التأكسدي، [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] ونشاط وأهمية بيروكسيداز الجلوتاثيون 4 (GPX4)، [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] وتحديد الجزيئات الصغيرة التي تحفز موت الخلايا الحديدي [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] مفتاحًا للتوصيف النهائي لموت الخلايا الحديدي.

الآلية

السمة المميزة لموت الخلايا الحديدي هي تراكم الفوسفوليبيدات المتضررة بالأكسدة، أي بيروكسيدات الدهون ، اعتمادًا على الحديد . يُعدّ تفاعل فينتون عبر الحديد أساسيًا لتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية، ويمكن استغلال هذه الخاصية عن طريق عزل الحديد في الليزوزومات. [ 32 ] تنشأ أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تُحفّز موت الخلايا الحديدي من ثلاثة مصادر رئيسية: تفاعل فينتون المعتمد على الحديد، والفسفرة التأكسدية في الميتوكوندريا، وعائلة إنزيمات NADPH أوكسيداز (NOX). تنقل عائلة NOX، بما في ذلك NOX1 وNOX2 (CYBB) وNOX4، الإلكترونات عبر غشاء البلازما لإنتاج الأكسيد الفائق وأنواع الأكسجين التفاعلية اللاحقة. يوفر مسار فوسفات البنتوز NADPH، الذي يعمل كمتبرع أساسي للإلكترونات لـ GPX4 وFSP1/AIFM2 وNOX وPOR - مما يعني أن ارتفاع نسبة NADPH داخل الخلايا يرتبط بزيادة مقاومة موت الخلايا الحديدي. [ 33 ]

يُعدّ دمج الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFAs) في الفوسفوليبيدات الغشائية شرطًا أساسيًا لحدوث موت الخلايا الحديدي (ferroptosis). ويتحكم إنزيمان رئيسيان في هذه العملية: إنزيم أسيل-CoA سينثيتاز طويل السلسلة 4 (ACSL4) الذي يُنشّط الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة مثل حمض الأراكيدونيك وحمض الأدرينيك، وإنزيم ليسوفوسفاتيديل كولين أسيل ترانسفيراز 3 (LPCAT3) الذي يُدمج هذه الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة المُنشّطة في الطبقة الثنائية للفوسفوليبيدات. وتتنافس الأحماض الدهنية الأحادية غير المشبعة (MUFAs)، بما في ذلك حمض الأوليك وحمض البالميتوليك، مع الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة على الاندماج في الغشاء، وتُثبّط موت الخلايا الحديدي نظرًا لانخفاض قابليتها للأكسدة. [ 34 ]

يعتمد توفير الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة اللازمة لعملية موت الخلايا الحديدي أيضًا على تحلل الجلوتامين، أي امتصاص الجلوتامين عبر ناقلات الغشاء SLC38A1 وSLC1A5، وتحويله إلى ألفا-كيتوجلوتارات، ثم هدمه في الميتوكوندريا لإنتاج أسيتيل-CoA اللازم لتخليق الأحماض الدهنية. تُنظَّم هذه العملية بواسطة بروتين كيناز المنشط بالأدينوزين أحادي الفوسفات (AMPK)، الذي يؤدي دورًا مزدوجًا في موت الخلايا الحديدي من خلال فسفرة كلٍّ من بيكلين-1 أو أسيتيل-CoA كربوكسيلاز. في ظروف الإجهاد، يمكن لقطرات الدهون أيضًا إطلاق أحماض دهنية حرة، مما يزيد من بيروكسدة الدهون.

ثبت أن موت الخلايا الحديدي (ferroptosis) يشمل عضيات خلوية محددة، [ 35 ] بما في ذلك البيروكسيسومات، [ 36 ] والميتوكوندريا، [ 37 ] والشبكة الإندوبلازمية، [ 38 ] والليزوزومات. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] وقد دار جدل في الأوساط العلمية حول مكان بدء موت الخلايا الحديدي في الخلية، وتشير الأبحاث الحالية إلى الليزوزوم، [ 41 ] حيث تكون البيئة الكيميائية (الحديد، ودرجة الحموضة، وبيروكسيد الهيدروجين) مواتية. يمكن أن يحدث أكسدة الفوسفوليبيدات عندما تنتزع الجذور الحرة الإلكترونات من جزيء دهني (عادةً ما يؤثر ذلك على الأحماض الدهنية غير المشبعة)، مما يعزز أكسدتها.

تتمثل الآلية الخلوية الأساسية للحماية من موت الخلايا الحديدي في بروتين السيلينو GPX4، وهو بيروكسيداز يعتمد على الجلوتاثيون، ويحول بيروكسيدات الدهون إلى كحولات دهنية غير سامة. [ 42 ] [ 43 ] ويكمل فيتامين ألفا توكوفيرول، وهو فيتامين وفير قابل للذوبان في الدهون ، عمل GPX4 من خلال عمله كمضاد للأكسدة يحاصر جذور بيروكسيل الدهون، وهي النوع الرئيسي المُسبب لتلف الأغشية في موت الخلايا الحديدي والذي لا يستطيع GPX4 اختزاله. [ 44 ] [ 45 ] ومؤخرًا، اكتشف مختبران بشكل مستقل مسارًا وقائيًا ثانيًا موازيًا يعتمد على الإنزيم، ويتضمن إنزيم الأكسدة والاختزال FSP1 (المعروف أيضًا باسم AIFM2 ). [ 46 ] [ 47 ] يقوم إنزيم FSP1 باختزال الإنزيم المساعد Q10 ( CoQ10 ) غير الميتوكوندري ، مُنتجًا بذلك مضاد أكسدة قويًا محبًا للدهون، يُثبط انتشار بيروكسيدات الدهون. [ 46 ] [ 47 ] كما يُختزل فيتامين K بواسطة FSP1 إلى نوع من الهيدروكينون، الذي يعمل أيضًا كمضاد أكسدة يحاصر الجذور الحرة، ومثبطًا لموت الخلايا الحديدي. [ 48 ] في العام نفسه، اكتُشفت آلية مماثلة لعامل مساعد يعمل كمضاد أكسدة قابل للانتشار، وذلك بالنسبة للتتراهيدروبايوبترين (BH4 ) ، وهو ناتج إنزيم GTP سيكلوهيدرولاز 1 (GCH1) المُحدد لمعدل التفاعل . [ 49 ] [ 50 ] وُجد أن هيدروبيرسلفيدات تُثبط موت الخلايا الحديدي من خلال عملها كمضادات أكسدة داخلية تحاصر الجذور الحرة. [ 51 ] [ 52 ]

خلايا سرطان البروستاتا البشرية التي تخضع لعملية موت الخلايا الحديدي

يمكن أن يؤدي استبدال الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة الطبيعية (PUFA) بالأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة المُدَوتَرة (dPUFA)، التي تحتوي على الديوتيريوم بدلاً من ذرات الهيدروجين ثنائية الأليل، إلى منع موت الخلايا الناجم عن الإيراستين أو RSL3. [ 53 ] وتُثبِّط هذه الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة المُدَوتَرة بشكل فعال موت الخلايا الحديدي والعديد من الأمراض التنكسية المزمنة المرتبطة به. [ 54 ]

استُخدم التصوير الحي للخلايا لمراقبة التغيرات المورفولوجية التي تطرأ على الخلايا أثناء موت الخلايا الحديدي. في البداية، تنقبض الخلية ثم تبدأ بالانتفاخ. ويُلاحظ تجمع الدهون حول النواة مباشرةً قبل حدوث موت الخلايا الحديدي. بعد اكتمال العملية، تُعاد توزيع قطرات الدهون في جميع أنحاء الخلية (انظر الصورة المتحركة على الجانب الأيمن).

علم الأحياء

تم توصيف موت الخلايا الحديدي (Ferroptosis) مبدئيًا في خطوط الخلايا البشرية، ومنذ ذلك الحين وُجد أنه يحدث في ثدييات أخرى ( الفئران )، [ 55 ] والطيور ( الدجاج )، [ 56 ] والديدان ( C. elegans )، [ 57 ] [ 58 ] والنباتات ( Arabidopsis thaliana ، [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] وTriticum aestivum L. ، [ 62 ] وغيرها). [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] كما تم إثبات موت الخلايا الحديدي في نماذج خلايا سرطان الكلاب . [ 67 ] وقد أُجريت دراسات محدودة على كائنات نموذجية أخرى مثل ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster ). [ 68 ] [ 69 ] وتم تحديد عناصر مرتبطة بمكونات مسار موت الخلايا الحديدي في العتائق والبكتيريا والفطريات، على الرغم من أنه من غير الواضح مدى حدوث موت الخلايا الحديدي في هذه الكائنات. [ 70 ] [ 71 ] قد تكشف المزيد من الدراسات في هذا المجال عن أصل قديم لظاهرة موت الخلايا الحديدي.

على عكس أشكال موت الخلايا الأخرى، ثبت أن موت الخلايا الحديدي ينتشر بين الخلايا بطريقة موجية. [ 7 ] [ 8 ] ويُعزز هذا الانتشار إفراز الجالاكتين-13 أثناء موت الخلايا الحديدي. وعلى المستوى الآلي، يرتبط الجالاكتين-13 بـ CD44 ، مما يثبط تموضع SLC7A11 على غشاء الخلية بوساطة CD44. [ 9 ]

قيد التطوير

خلال التطور الجنيني، تموت العديد من الخلايا عبر الاستماتة الخلوية ومسارات موت الخلايا الأخرى لأغراض متنوعة، تشمل تشكيل الأنسجة، والتحكم في أعداد الخلايا، ومراقبة جودتها. [ 72 ] [ 73 ] في عام 2024، وُجد أن موت الخلايا الحديدي (ferroptosis) يلعب دورًا في الوظائف الفسيولوجية الطبيعية خلال التطور الجنيني وإعادة تشكيل العضلات، حيث ينتشر على شكل موجات بطول ملليمترات عبر أطراف الطيور النامية. [ 56 ] ولا يزال يتعين تحديد الإشارة الدقيقة المحفزة لموت الخلايا الحديدي التي تنتقل بين الخلايا، وكيفية تحديد نطاق هذه الموجات.

في الخلايا الجذعية البالغة

برز موت الخلايا الحديدي (ferroptosis) كعاملٍ مُنظِّمٍ هامٍ للحفاظ على الخلايا الجذعية البالغة وتجديد الأنسجة. في الخلايا الجذعية المكونة للدم البشرية (HSCs)، يُؤدي انخفاض معدل تخليق البروتين بشكلٍ طبيعي إلى زيادة قابلية الخلايا للتأثر بموت الخلايا الحديدي؛ حيث لا يتم إنتاج عوامل وقائية رئيسية مثل GPX4 وSLC7A11 والفيريتين بشكلٍ كافٍ ، ويؤدي تثبيط موت الخلايا الحديدي إلى استعادة الحفاظ على الخلايا الجذعية المكونة للدم بشكلٍ كامل حتى دون استعادة معدلات تخليق البروتين. [ 74 ] في الخلايا الجذعية العضلية (MuSCs)، يُؤدي الالتهاب المزمن المرتبط بالعمر إلى تآكلٍ جينيٍّ لعلامة الهيستون H4K20me1 عن طريق تثبيط إنزيم ميثيل ترانسفيراز Kmt5a . يُؤدي هذا إلى إسكات التعبير الجيني للجينات المضادة لموت الخلايا الحديدي، بما في ذلك Gpx4 و Ftl1 و Gclc ، مما ينتج عنه تراكم الحديد داخل الخلايا، وتأكسد الدهون، وموت الخلايا الجذعية العضلية عن طريق موت الخلايا الحديدي. يؤدي استنزاف مخزون الخلايا الجذعية العضلية الناتج إلى إعاقة تجدد العضلات ويساهم في ضمور العضلات المرتبط بالتقدم في السن . [ 75 ] وقد ثبت أن التثبيط الدوائي طويل الأمد للالتهاب الجهازي أو استعادة محور Kmt5a–H4K20me1 يمنع موت الخلايا الجذعية العضلية الحديدي ويحسن القدرة التجديدية في أنسجة العضلات المتقدمة في السن. [ 75 ]

الأهمية العلاجية

بدء موت الخلايا الحديدي عن طريق تثبيط نظام Xc- لنشاط GPX4

أدت الاكتشافات الأساسية التي كشفت عن بيولوجيا موت الخلايا الحديدي، والدراسات التطبيقية التي أظهرت أهميته في علاج الأمراض، إلى تحفيز الجهود المبذولة لتطوير علاجات تُعدِّل هذه العملية. فعلى سبيل المثال، تستكشف شركتا كوجين ثيرابيوتكس وبي تي سي ثيرابيوتكس تعديل موت الخلايا الحديدي لعلاج السرطان وترنح فريدريك . [ 67 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] وقد ثبت تورط موت الخلايا الحديدي في مجموعة من الأمراض المختلفة، بما في ذلك السرطان، وإصابة نقص التروية/إعادة التروية، والالتهاب ، والتنكس العصبي ، وإصابة الكلى. [ 79 ]

شيخوخة

برز استهداف موت الخلايا الحديدي كاستراتيجية للتخفيف من تدهور الأنسجة المرتبط بالتقدم في السن. وقد تم تحديد الالتهاب الجهازي المزمن منخفض الدرجة ( الالتهاب المرتبط بالشيخوخة )، وهو سمة مميزة للشيخوخة، كمحفز رئيسي لموت الخلايا الحديدي في مجموعات الخلايا الجذعية العضلية . في الفئران، يؤدي تناول مركب بينداريت المضاد للالتهابات لفترة طويلة ، بدءًا من منتصف العمر، إلى كبح الالتهاب المرتبط بالشيخوخة ومنع التآكل اللاجيني لمحور Kmt5a–H4K20me1 في الخلايا الجذعية العضلية. وهذا يحافظ على التعبير عن إنزيم GPX4 المضاد للأكسدة ، مما يحمي مجموعة الخلايا الجذعية العضلية من بيروكسدة الدهون المعتمدة على الحديد ويحافظ على القدرة التجديدية أثناء الشيخوخة. [ 75 ] على نطاق أوسع، فإن تثبيط موت الخلايا الحديدي - من خلال مضادات الأكسدة التي تحبس الجذور الحرة مثل فيروستاتين-1 وليبروكستاتين -1 ، أو من خلال استخلاب الحديد - يطيل العمر ويحسن الصحة في الكائنات الحية النموذجية مثل دودة Caenorhabditis elegans . [ 80 ] في سياق التهاب المفاصل العظمي ، تبين أن البلاعم الهرمة في العضلات الهيكلية تعزز موت الخلايا الحديدي في الألياف العضلية من خلال زيادة الحديد وتعطيل التخليق الحيوي للإنزيم المساعد Q10 ، مما يساهم في ضمور العضلات حول المفصل؛ ويخفف العلاج بالإنزيم المساعد Q10 من هذه العملية. [ 81 ]

سرطان

تم استكشاف موت الخلايا الحديدي كاستراتيجية لقتل الخلايا السرطانية بشكل انتقائي. [ 82 ]

وقد ثبت تورط موت الخلايا الحديدي في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك:

يُفترض أن هذه الأنواع من السرطان شديدة الحساسية لتحفيز موت الخلايا الحديدي. كما لوحظ أن ارتفاع مستويات الحديد يحفز موت الخلايا الحديدي في أنواع معينة من السرطان، مثل سرطان الثدي. [ 4 ] وقد أظهرت خلايا سرطان الثدي قابلية للتأثر بموت الخلايا الحديدي عند استخدام مزيج من السيراميسين واللاباتينيب . كما أظهرت هذه الخلايا دورة التهام ذاتي مستقلة عن نشاط موت الخلايا الحديدي، مما يشير إلى إمكانية التحكم في شكلي موت الخلايا المختلفين لتنشيطهما في أوقات محددة بعد العلاج. [ 83 ] علاوة على ذلك، قد تقوم البكتيريا الموجودة داخل الورم بجمع الحديد عن طريق إنتاج السديروفورات الحديدية، التي تحمي خلايا الورم بشكل غير مباشر من موت الخلايا الحديدي، مما يؤكد الحاجة إلى محفزات موت الخلايا الحديدي (الثيوستريبتون) لعلاج السرطان. [ 84 ]

في سياقات مختلفة، ترتبط مقاومة علاج السرطان بحالة الخلايا المتوسطة . [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] وقد وجدت دراستان أُجريتا عام 2017 أن هذه الخلايا السرطانية، في حالة مقاومة الأدوية الناتجة عن العلاج، تُظهر اعتمادًا أكبر على إنزيم GPX4 لكبح موت الخلايا الحديدي. ونتيجةً لذلك، يُمثل تثبيط إنزيم GPX4 استراتيجية علاجية محتملة للتخفيف من مقاومة الأدوية المكتسبة. [ 88 ] [ 89 ]

التنكس العصبي

تحفيز التنكس العصبي عن طريق موت الخلايا الحديدي

تتغير الروابط العصبية باستمرار داخل الجهاز العصبي. تُحفظ الروابط المشبكية الأكثر استخدامًا سليمة وتُعزز، بينما تتعرض الروابط المشبكية الأقل استخدامًا للتدهور. يرتبط ارتفاع مستويات فقدان الروابط المشبكية وتدهور الخلايا العصبية بأمراض التنكس العصبي. [ 90 ] ومؤخرًا، رُبط موت الخلايا الحديدي بأمراض دماغية متنوعة، [ 91 ] ولا سيما مرض الزهايمر ، والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، ومرض باركنسون . [ 92 ] تُظهر دراستان جديدتان أن موت الخلايا الحديدي يُساهم في موت الخلايا العصبية بعد النزيف الدماغي. [ 93 ] [ 94 ] تُطلق الخلايا العصبية التي تتدهور من خلال موت الخلايا الحديدي نواتج أيضية دهنية من داخل جسم الخلية. تُعد هذه النواتج الأيضية الدهنية ضارة بالخلايا العصبية المحيطة، مما يُسبب التهابًا في الدماغ. يُعد الالتهاب سمة مرضية لمرض الزهايمر والنزيف الدماغي.

أشارت دراسات حديثة إلى أن موت الخلايا الحديدي (ferroptosis) يُسهم في موت الخلايا العصبية بعد إصابات الدماغ الرضية. [ 95 ] كما تُظهر إصابات الدماغ بنقص الأكسجين لدى المرضى الذين خضعوا للإنعاش أدلةً استرجاعية على حدوث موت الخلايا الحديدي. [ 96 ] بالإضافة إلى ذلك، توجد أدلة على أن بروتين البريون والبريونات الممرضة PrP Sc تُسهم في حساسية الدماغ لموت الخلايا الحديدي، وهي حالةٌ تتفاقم بفعل التعبير عن RAC3. [ 97 ]

إصابة الكلى الحادة

يحدث موت الخلايا الحديدي أثناء إصابة الكلى الحادة في نماذج خلوية وحيوانية مختلفة. [ 55 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] يؤدي نقص إنزيمات تثبيط موت الخلايا الحديدي، مثل GPX4 وFSP1، إلى زيادة حساسية الكلى لموت الخلايا الحديدي الأنبوبي أثناء إصابة الكلى بنقص التروية وإعادة التروية، وبالتالي قد يكون تثبيط موت الخلايا الحديدي ذا فائدة علاجية. [ 100 ] ومع ذلك، قد تكون هذه الإمكانية العلاجية محدودة لدى النساء قبل انقطاع الطمث بسبب التأثيرات المضادة لموت الخلايا الحديدي لهرمون الإستروجين . [ 102 ]

أثناء العلاج الكيميائي، يُساهم موت الخلايا الحديدي في الإصابة الكلوية الحادة. [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] وقد طُوّرت كواشف لتصوير موت الخلايا الحديدي لمراقبة الإصابة الكلوية الحادة الناجمة عن أدوية السرطان في نماذج الفئران. [ 106 ]

علم المناعة

يُعتقد أن موت الخلايا الحديدي (Ferroptosis) له دور في العديد من العمليات المناعية، بما في ذلك المناعة المكتسبة والمناعة الفطرية، وفي أمراض مثل العدوى وأمراض المناعة الذاتية. [ 107 ] [ 79 ] [ 108 ] [ 109 ]

الذئبة الحمامية الجهازية

الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) مرض مناعي ذاتي مزمن. [ 110 ] أشارت الدراسات إلى دور موت العدلات ( NETosis ) في الذئبة الحمامية الجهازية. [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] يُعد موت العدلات الحديدي شائعًا لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية، ويُحفز بواسطة الأجسام المضادة الذاتية والإنترفيرون ألفا (IFN-α)، اللذان يثبطان التعبير عن GPX4 عبر الكابت النسخي CREMα. وقد تمكن تثبيط موت العدلات الحديدي من تحسين تطور مرض الذئبة الحمامية الجهازية في نموذج الفأر MRL/ lpr المصاب بالذئبة الحمامية الجهازية. [ 114 ]

أمراض الأمعاء الالتهابية

توجد علاقة جينية بين إنزيم GPX4 وداء كرون . [ 115 ] وقد وجدت دراسة لاحقة أن الخلايا الظهارية المعوية الدقيقة (IECs) من عينات مرضى داء كرون تُظهر انخفاضًا في التعبير عن إنزيم GPX4 ونشاطه، بالإضافة إلى بيروكسدة الدهون. [ 116 ] كما وجدت الدراسة نفسها أن الدهون الغذائية في الأنظمة الغذائية الغربية، مثل حمض الأراكيدونيك ، يمكن أن تُحفز التهابًا معويًا يُشبه داء كرون في نموذج الفئران. [ 116 ]

المؤشرات الحيوية

تم الإبلاغ عن البروتين الرابط للأحماض الدهنية 5 (FABP5) كعلامة حيوية مستقرة لموت الخلايا الحديدي في التحليلات المرضية الاسترجاعية. [ 96 ]

جزيئات صغيرة معدلة لعملية موت الخلايا الحديدي

هياكل جزيئات صغيرة محفزة لموت الخلايا الحديدي (إيراستين، IKE، RSL3، ML162)

المحفزات

تم تحديد العديد من المركبات الشائعة الاستخدام في دراسات موت الخلايا الحديدي بما في ذلك إيراستين ، [ 29 ] RSL3 ( RAS- selective lethal )، [ 31 ] ML162، وML210 [من مستودع الجزيئات الصغيرة للمكتبات الجزيئية للمعاهد الوطنية للصحة (NIH-MLSMR)] [ 117 ] في البداية في عمليات فحص المركبات التي يمكنها قتل خلايا RAS السرطانية المتحولة بشكل انتقائي .

أشارت الدراسات الأولية إلى أن بروتيني VDAC2 وVDAC3 في الميتوكوندريا هما هدفان للإيراستين، [ 30 ] إلا أنه تبين لاحقًا أن الهدف الآلي للإيراستين هو نظام ناقل السيستين/الجلوتامات xc− . [ 1 ] يثبط الإيراستين نظام xc− ، مما يخفض مستويات الجلوتاثيون (GSH) داخل الخلايا. [ 1 ] ونتيجة لذلك، يعجز إنزيم GPX4 المعتمد على الجلوتاثيون عن إزالة سمية أنواع بيروكسيد الدهون، مما يؤدي إلى موت الخلايا الحديدي. وقد تم تحضير مشتقات من الإيراستين لتحسين الذوبان في الماء، والفعالية، والاستقرار الأيضي، ويُعد إيراستين كيتون الإيميدازول (IKE) الأكثر دراسة. [ 42 ] [ 118 ] [ 119 ]

يحتوي كل من RSL3 وML162 على جزيئات كلوروأسيتاميد قادرة على التفاعل تساهميًا مع البقايا المحبة للنواة. يستطيع كل من RSL3 وML162 الارتباط بإنزيم GPX4 وتثبيط نشاطه الإنزيمي أو تحطيمه في فحوصات تعتمد على المستخلصات الخلوية، [ 89 ] [ 42 ] [ 120 ] على الرغم من أنه وُجد أن RSL3 وML162 لا يثبطان GPX4 النقي في المختبر ، ويستهدفان بروتينات سيلينية أخرى مثل مختزلة الثيوريدوكسين 1 (TXNRD1) . [ 121 ] مع ذلك، لا تُحفز مثبطات TXNRD1 الأخرى موت الخلايا الحديدي، مما يشير إلى أن تثبيط TXNRD1 غير كافٍ لتحفيز موت الخلايا الحديدي. [ 121 ] وقد أشير أيضاً إلى أن نشاط RSL3 المثبط لـ GPX4 يتم تنظيمه بواسطة عوامل أخرى مثل 14-3-3ε [ 122 ] أو من خلال استهداف واسع النطاق للبروتينات السيلينية. [ 123 ]

يحتوي المركب ML210 على مجموعة نيتروإيزوكسازول تعمل ككاشف إلكتروفيلي من أكسيد النيتريل المقنّع. وبالتحديد، في سياق الخلايا والمستخلصات الخلوية، يخضع ML210 لتحلل مائي لفتح الحلقة، يليه تكثيف عكسي شبيه بتفاعل كلايسن، ثم ترطيب لإغلاق الحلقة، مما ينتج عنه فيوروكسان غير مستقر. ومن خلال عملية تماكب لفتح الحلقة، ينتج عن هذا الفيوروكسان أكسيد نيتريل يتفاعل بشكل انتقائي مع بقايا السيلينوسيستين رقم 46 من GPX4. [ 124 ]

آلية تنشيط الدواء الأولي ML210 (مقتبس من PMID 32231343) [ 124 ]
هياكل مثبطات GCL (BSO، KOJ-1، KOJ-2)

يؤدي استنزاف الجلوتاثيون (GSH) عن طريق تثبيط عملية تصنيعه، قبل GPX4، إلى تحفيز موت الخلايا الحديدي (ferroptosis). وقد أظهرت دراسات أجرتها شركتا Kojin Therapeutics و Ono Pharmaceutical أن تثبيط إنزيم غلوتامات-سيستين ليغاز (GCL)، وهو الإنزيم المحدد لمعدل تصنيع GSH، يحفز موت الخلايا الحديدي في خطوط الخلايا السرطانية. [ 78 ] [ 125 ] كما يثبط GCL موت الخلايا الحديدي عبر آليات مستقلة عن GSH، مثل الحد من تراكم الغلوتامات. [ 126 ] وقد شاع استخدام مركب بوتيونين سلفوكسيمين (BSO) كأداة لتثبيط GCL، على الرغم من فعاليته المنخفضة نسبيًا. [ 42 ] [ 78 ] [ 89 ] وبناءً على ذلك، تم الإبلاغ عن نظائر تُظهر فعالية وخصائص دوائية محسّنة، يمكن استخدامها في الدراسات الحيوية. [ 78 ] [ 125 ]

هياكل مثبطات FSP1 (iFSP1، viFSP1، FSEN1، icFSP1)

لا يكفي تثبيط FSP1 عمومًا لتحفيز موت الخلايا الحديدي، ولكن تم استكشاف مثبطات FSP1 مثل iFSP1 (الذي يستهدف موقع ارتباط CoQ 10 ) وviFSP1 (مثبط متعدد الاستخدامات لـ FSP1؛ يستهدف جيب ارتباط NAD(P)H) كمحسسات لموت الخلايا الحديدي. [ 47 ] [ 127 ] [ 128 ] [ 129 ] لا يمكن استخدام iFSP1 في نماذج القوارض، على الرغم من أن viFSP1 مستقل عن النوع. [ 128 ] FSEN1 هو مثبط غير تنافسي لـ FSP1 يرتبط بمركب FSP1–NADH–CoQ. [ 127 ] لا تثبط مركبات 3-فينيل كوينازولين (الممثلة بـ icFSP1) النشاط الإنزيمي لـ FSP1 تنافسيًا، بل تحفز انفصال طور FSP1 متبوعًا بتحفيز موت الخلايا الحديدي. [ 130 ] والجدير بالذكر أن نشاط FSP1 يمكن أن يعوض عن فقدان GPX4 ويكبح موت الخلايا الحديدي في سياقات معينة. [ 46 ]

المثبطات

يمكن تثبيط موت الخلايا الحديدي بواسطة مضادات الأكسدة المحبة للدهون التي تحبس الجذور الحرة، مثل فيروستاتين-1، [ 1 ] [ 3 ] وليبروكستاتين-1، [ 3 ] وفيتامين هـ . [ 30 ] كما أن استخلاب الحديد بواسطة عوامل مثل ديسفيريوكسامين ميسيلات (DFO) يمنع بيروكسدة الدهون ويثبط موت الخلايا الحديدي. [ 31 ] [ 131 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 ديكسون إس جيه، ليمبرغ كيه إم، لامبريشت إم آر، سكوتة آر، زايتسيف إي إم، غليسون سي إي، وآخرون  . (مايو 2012). "الفروببتوز: شكل من أشكال موت الخلايا غير الاستماتية المعتمد على الحديد" . مجلة الخلية . 149 (5): 1060-1072 . doi : 10.1016/j.cell.2012.03.042 . PMC 3367386. PMID 22632970 .  
  2. ↑ كاو جيه واي، ديكسون إس جيه (يونيو 2016). " آليات موت الخلايا الحديدي" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 73 ( 11-12 ): 2195-2209 . doi : 10.1007/s00018-016-2194-1 . PMC 4887533. PMID 27048822 .  
  3. زيلكا ، أو . ، شاه، ر.، لي، ب.، فريدمان أنجيلي، ج. ب.، غريسر، م.، كونراد، م.، وآخرون . (مارس 2017). "حول آلية الحماية الخلوية بواسطة فيروستاتين-1 وليبروكستاتين-1 ودور بيروكسيد الدهون في موت الخلايا الحديدي" . مجلة ACS Central Science . 3 (3): 232-243 . Bibcode : 2017ACSCS...3..232Z . doi : 10.1021/acscentsci.7b00028 . PMC 5364454. PMID 28386601 .   
  4. 1 2 لو ب، تشين إكس بي، يينغ إم دي، هي كيو جيه، كاو جيه، يانغ بي (12 يناير 2018). " دور موت الخلايا الحديدي في تطور السرطان والاستجابة للعلاج" . فرونتيرز إن فارماكولوجي . 8 992. doi : 10.3389/fphar.2017.00992 . PMC 5770584. PMID 29375387 .  
  5. 1 2 هاو إس، ليانغ بي، هوانغ كيو، دونغ إس، وو زد، هي دبليو، وآخرون . (أبريل 2018). " الشبكات الأيضية في موت الخلايا الحديدي" . رسائل علم الأورام . 15 (4): 5405-5411 . doi : 10.3892/ol.2018.8066 . PMC 5844144. PMID 29556292 .   
  6. ↑ نيرمالا جي جي، لوبوس إم (أبريل 2020). " آليات موت الخلايا في حقيقيات النوى". علم الأحياء الخلوي وعلم السموم . 36 (2): 145-164 . doi : 10.1007/s10565-019-09496-2 . PMID 31820165. S2CID 254369328 .  
  7. 1 2 مورفي تي إتش، مياموتو إم، ساستر إيه، شناار آر إل، كويل جيه تي (يونيو 1989). "سمية الغلوتامات في سلالة من الخلايا العصبية تتضمن تثبيط نقل السيستين مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي". نيرون . 2 (6): 1547-1558 . doi : 10.1016/0896-6273(89)90043-3 . PMID 2576375 . 
  8. 1 2 مورفي تي إتش، شناار آر إل، كويل جيه تي (أبريل 1990). "الخلايا العصبية القشرية غير الناضجة حساسة بشكل فريد لسمية الغلوتامات عن طريق تثبيط امتصاص السيستين" . مجلة FASEB . 4 (6): 1624-1633 . doi : 10.1096/fasebj.4.6.2180770 . PMID 2180770 . 
  9. 1 2 شوبرت د، بياشيكي د (أكتوبر 2001). " قد تكون سمية الغلوتامات التأكسدية أحد مكونات سلسلة سمية الإثارة" . مجلة علم الأعصاب . 21 (19): 7455-7462 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.21-19-07455.2001 . PMC 6762876. PMID 11567035 .  
  10. ↑ تان إس، شوبرت دي، ماهر بي (ديسمبر 2001). "الأكسيتوسيس: شكل جديد من أشكال الموت الخلوي المبرمج". المواضيع الحالية في الكيمياء الطبية . 1 (6): 497-506 . doi : 10.2174/1568026013394741 . PMID 11895126 . 
  11. ↑ تان إس، وود إم، ماهر بي (يوليو 1998). "يحفز الإجهاد التأكسدي شكلاً من أشكال الموت الخلوي المبرمج بخصائص كل من الاستماتة والنخر في الخلايا العصبية". مجلة الكيمياء العصبية . 71 (1): 95-105 . doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.71010095.x . PMID 9648855 . 
  12. ↑ ليفيرينز ج، أتيس ج، ميثنر أ، كونراد م، ماهر ب (2018). "الأكسيتوسيس/الفروببتوزيس - أدوار (متجددة) لموت الخلايا غير المبرمج المعتمد على الإجهاد التأكسدي في أمراض الجهاز العصبي المركزي" . فرونتيرز إن نيوروساينس . 12 214. doi : 10.3389/fnins.2018.00214 . PMC 5920049. PMID 29731704 .  
  13. ↑ ماهر ب، كورايس أ، شوبرت د (ديسمبر 2020). "استخدام مسار الأكسيتوسيس/الفروببتوز لفهم وعلاج الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالتقدم في السن" . بيولوجيا الخلية الكيميائية . 27 (12): 1456-1471 . doi : 10.1016/j.chembiol.2020.10.010 . PMC 7749085. PMID 33176157 .  
  14. ↑ غوتيريدج، ج. م. (يوليو 1984). "بيروكسدة الدهون الناتجة عن جذور الهيدروكسيل المعتمدة على الأكسيد الفائق باستخدام الحديد المعقد وبيروكسيد الهيدروجين" . رسائل FEBS . 172 (2): 245-249 . Bibcode : 1984FEBSL.172..245G . doi : 10.1016/0014-5793(84)81134-5 . PMID 6086389. S2CID 22040840 .  
  15. ↑ مينوتي جي، أوست إس دي (يناير 1987). "ضرورة وجود الحديد (III) لبدء بيروكسدة الدهون بواسطة الحديد (II) وبيروكسيد الهيدروجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 262 (3): 1098-1104 . Bibcode : 1987JBiCh.262.1098M . doi : 10.1016/S0021-9258(19)75755-X . PMID 3027077 . 
  16. ↑ براوغلر، جيه إم، ودنكان، إل إيه، وتشيس، آر إل (أغسطس 1986). "دور الحديد في بيروكسدة الدهون. أهمية نسب الحديديك إلى الحديدوز في بدء التفاعل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 261 (22): 10282-10289 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)67521-0 . PMID 3015924 . 
  17. ↑ مينوتي جي، أوست إس دي (1987). "دور الحديد في بدء بيروكسدة الدهون". كيمياء وفيزياء الدهون . 44 ( 2-4 ): 191-208 . doi : 10.1016/0009-3084(87)90050-8 . PMID 2822270 . 
  18. ↑ مينوتي، ج. (1993). "مصادر ودور الحديد في بيروكسدة الدهون". البحوث الكيميائية في علم السموم . 6 (2): 134-146 . doi : 10.1021/tx00032a001 . PMID 8477003 . 
  19. ↑ إيجل، هـ. (سبتمبر 1955). "الاحتياجات الغذائية للخلايا الثديية في زراعة الأنسجة". مجلة ساينس . 122 (3168): 501-514 . Bibcode : 1955Sci...122..501E . doi : 10.1126/science.122.3168.501 . PMID 13255879 . 
  20. ↑ إيجل إتش، بيز كيه إيه، أوياما في آي (مايو 1961). "التخليق الحيوي للسيستين في مزارع الخلايا البشرية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 236 (5): 1425-1428 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)64190-0 . PMID 13725478 . 
  21. ↑ يونيزاوا م، باك س أ، غان إكس، روزنبرغ ب أ، فولبي ج ج (أغسطس 1996). "يؤدي نقص السيستين إلى موت الخلايا الدبقية قليلة التغصن: الإنقاذ بواسطة كاسحات الجذور الحرة وعامل دبقي قابل للانتشار". مجلة الكيمياء العصبية . 67 (2): 566-573 . doi : 10.1046/j.1471-4159.1996.67020566.x . PMID 8764581 . 
  22. ↑ راتان آر آر، مورفي تي إتش، بارابان جيه إم (يوليو 1994). "مثبطات تخليق الجزيئات الكبيرة تمنع موت الخلايا المبرمج الناجم عن الإجهاد التأكسدي في الخلايا العصبية القشرية الجنينية عن طريق تحويل السيستين من تخليق البروتين إلى الجلوتاثيون" . مجلة علم الأعصاب . 14 (7): 4385-4392 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.14-07-04385.1994 . PMC 6577015. PMID 8027786 .  
  23. ↑ باناي إس، تسوكيدا إتش، أوكومورا إتش (فبراير 1977). "تأثير مضادات الأكسدة على الخلايا الليفية البشرية ثنائية الصبغيات المزروعة والمعرضة لوسط خالٍ من السيستين". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 74 (4): 1582-1588 . رمز Bibcode : 1977BBRC...74.1582B . doi : 10.1016/0006-291x(77)90623-4 . PMID 843380 . 
  24. ↑ أورسيني ف، مايورينو م، فالينتي م، فيري ل، غريغولين س (فبراير 1982). "تنقية بروتين من كبد الخنزير يحمي الليبوسومات والأغشية الحيوية من التحلل التأكسدي ويُظهر نشاط بيروكسيداز الجلوتاثيون على هيدروبيروكسيدات الفوسفاتيديل كولين". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 710 (2): 197-211 . doi : 10.1016/0005-2760(82)90150-3 . PMID 7066358 . 
  25. ↑ أورسيني ف، مايورينو م، غريغولين س (مارس 1985). "إنزيم السيلينو بيروكسيداز الفوسفوليبيد غلوتاثيون بيروكسيداز". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - مواضيع عامة . 839 (1): 62-70 . Bibcode : 1985BBAcG.839...62U . doi : 10.1016/0304-4165(85)90182-5 . PMID 3978121 . 
  26. ↑ يانت إل جيه، ران كيو، راو إل، فان ريمن إتش، شيباتاني تي، بيلتر جيه جي، وآخرون . (فبراير 2003). "بروتين السيلينيوم GPX4 ضروري لنمو الفئران ويحميها من أضرار الإشعاع والإجهاد التأكسدي". بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 34 (4): 496-502 . doi : 10.1016/S0891-5849(02)01360-6 . PMID 12566075 .  
  27. ↑ سيلر أ، شنايدر م، فورستر هـ، روث س، ويرث إي ك، كولمسي س، وآخرون . (سبتمبر 2008). "إنزيم غلوتاثيون بيروكسيداز 4 يستشعر الإجهاد التأكسدي ويترجمه إلى موت خلوي يعتمد على إنزيم 12/15-ليب أوكسيجيناز ويتوسطه عامل تحفيز موت الخلايا المبرمج (AIF)" . أيض الخلية . 8 (3): 237-248 . doi : 10.1016/j.cmet.2008.07.005 . PMID 18762024 .  
  28. ↑ مانس إيه إم، سيلر إيه، بوسيلو في، مايورينو إم، كونراد إم (يوليو 2011). "طفرة السيستين في إنزيم GPx4 لدى الثدييات تُنقذ الخلايا من الموت الناجم عن تعطيل الإنزيم السيليني الطبيعي" . مجلة FASEB . 25 (7): 2135-2144 . doi : 10.1096/fj.10-177147 . PMID 21402720 . 
  29. 1 2 دولما إس، ليسنيك إس إل، هان دبليو سي، ستوكويل بي آر (مارس 2003). "تحديد عوامل مضادة للأورام انتقائية للنمط الجيني باستخدام الفحص الكيميائي القاتل التركيبي في خلايا ورمية بشرية مُهندسة" . خلية السرطان . 3 (3): 285-296 . doi : 10.1016/s1535-6108(03)00050-3 . PMID 12676586 . 
  30. 1 2 3 ياغودا ن، فون ريشنبرغ م، زاغانجور إي، باور إيه جيه، يانغ دبليو إس، فريدمان دي جيه، وآخرون . (يونيو 2007). " موت الخلايا التأكسدي المعتمد على RAS-RAF-MEK والذي يشمل قنوات الأنيونات المعتمدة على الجهد" . نيتشر . 447 (7146): 864-868 . Bibcode : 2007Natur.447..865Y . doi : 10.1038/nature05859 . PMC 3047570. PMID 17568748 .   
  31. 1 2 3 يانغ دبليو إس، ستوكويل بي آر (مارس 2008). "الفحص التركيبي القاتل يحدد مركبات تنشط موت الخلايا غير المبرمج المعتمد على الحديد في الخلايا السرطانية الحاملة لجين RAS المسرطن" . الكيمياء والبيولوجيا . 15 (3): 234-245 . doi : 10.1016/j.chembiol.2008.02.010 . PMC 2683762. PMID 18355723 .  
  32. ↑ ماي تي تي، حماي أ، هينزش أ، كانيك تي، مولر إس، ويسينسكي ج، وآخرون . (أكتوبر 2017). "يقتل سالينوميسين الخلايا الجذعية السرطانية عن طريق عزل الحديد في الليزوزومات" . كيمياء الطبيعة . 9 (10): 1025-1033 . Bibcode : 2017NatCh...9.1025M . doi : 10.1038/nchem.2778 . PMC 5890907. PMID 28937680 .   
  33. ↑ تانغ، د.، وكرويمر، ج. (2020). موت الخلايا الحديدي. علم الأحياء الحالي ، 30 (21)، R1292–R1297. https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.09.068
  34. ↑ تانغ، د.، وكرويمر، ج. (2020). موت الخلايا الحديدي. علم الأحياء الحالي ، 30 (21)، R1292–R1297. https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.09.068
  35. ↑ تشين إكس، كانغ آر، كرومر جي، تانغ دي (أكتوبر 2021). "التنظيم الخاص بالعضيات لعملية موت الخلايا الحديدي" . موت الخلايا والتمايز . 28 (10): 2843-2856 . doi : 10.1038/s41418-021-00859-z . ISSN 1476-5403 . PMC 8481335. PMID 34465893 .   
  36. ↑ زو واي، هنري دبليو إس، ريك إي إل، غراهام إي تي، فادنيس في في، ماريتش بي، وآخرون . (سبتمبر 2020). "مرونة دهون الإيثر تعزز قابلية الخلايا للموت الحديدي وتجنبه" . نيتشر . 585 (7826): 603-608 . Bibcode : 2020Natur.585..603Z . doi : 10.1038/s41586-020-2732-8 . ISSN 1476-4687 . PMC 8051864. PMID 32939090 .    
  37. ↑ غاو إم، يي جي، تشو جي، مينيكس آم، مونيان بي، طومسون سي بي، وآخرون . (2019-01-17). "دور الميتوكوندريا في مرض الفيروبتوزس" . الخلية الجزيئية . 73 (2): 354-363.e3. دوى : 10.1016/j.molcel.2018.10.042 . ردمك 1097-2765 . بمك 6338496 . بميد 30581146 .    
  38. ↑ ديكسون إس جيه، باتيل دي إن، ويلش إم، سكوتة آر، لي إي دي، هايانو إم، وآخرون . (2014-05-20). فان دير دونك دبليو (محرر). "التثبيط الدوائي لتبادل السيستين-الغلوتامات يحفز إجهاد الشبكة الإندوبلازمية وموت الخلايا الحديدي" . إي لايف . 3 e02523. رمز Bibcode : 2014eLife...302523D . doi : 10.7554/eLife.02523 . ISSN 2050-084X . PMC 4054777. PMID 24844246 .    
  39. ↑ ماي تي تي، حماي أ، هينزش أ، كانيك تي، مولر إس، ويسينسكي ج، وآخرون . (أكتوبر 2017). "يقتل سالينوميسين الخلايا الجذعية السرطانية عن طريق عزل الحديد في الليزوزومات" . كيمياء الطبيعة . 9 (10): 1025-1033 . Bibcode : 2017NatCh...9.1025M . doi : 10.1038/nchem.2778 . ISSN 1755-4349 . PMC 5890907. PMID 28937680 .    
  40. ↑ توري إس، شينتوكو آر، كوبوتا سي، ياغاشي إم، توري آر، ساساكي إم، وآخرون . (2016/03/10). "دور أساسي للليسوسومات الوظيفية في الإصابة بالخلايا السرطانية" . مجلة الكيمياء الحيوية . 473 (6): 769-777 . دوى : 10.1042 / BJ20150658 . ISSN 0264-6021 . بميد 26759376 .   
  41. 1 2 كانيك تي، بارون إل، مولر إس، كارمونا إيه، كولومبو إل، فيرسيني إيه، وآخرون . (2025-05-07). "تنشيط الحديد الليزوزومي يؤدي إلى الإصابة بالسرطان" . طبيعة . 642 (8067): 492–500 . بيب كود : 2025Natur.642..492C . دوى : 10.1038/s41586-025-08974-4 . ردمك 1476-4687 . بمك 12158755 . بميد 40335696 .    
  42. 1 2 3 4 يانغ دبليو إس، سري راماراتنام آر، ويلش إم إي، شيمادا كيه، سكوتة آر، فيسواناثان في إس، وآخرون . (يناير 2014). "تنظيم موت الخلايا السرطانية الحديدي بواسطة GPX4" . الخلية . 156 ( 1-2 ): 317-331 . doi : 10.1016/ j.cell.2013.12.010 . PMC 4076414. PMID 24439385 .   
  43. ↑ إنجولد، آي.، بيرندت، سي.، شميت، إس.، دول، إس.، بوشمان، جي.، بوداي، ك.، وآخرون . (يناير 2018). "استخدام السيلينيوم بواسطة GPX4 ضروري لمنع موت الخلايا الحديدي الناجم عن الهيدروبروكسيد". مجلة Cell . 172 (3): 409–422.e21. Bibcode : 2018Cell..172..409I . doi : 10.1016/j.cell.2017.11.048 . hdl : 11577/3255195 . PMID 29290465 .  
  44. ↑ نيكي إي (2014-01-08). "دور فيتامين هـ ككاسح للجذور الحرة البيروكسيلية القابلة للذوبان في الدهون: أدلة مخبرية وحيوانية" . بيولوجيا الطب والجذور الحرة . مضادات الأكسدة. 66 : 3-12 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.022 . ISSN 0891-5849 . 
  45. ↑ هو كيو، تشانغ واي، لو إتش، أو زد، ليو جيه، دوان دبليو، وآخرون . (2021-07-15). "يعمل GPX4 وفيتامين E معًا على حماية الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا السلفية من بيروكسدة الدهون وموت الخلايا الحديدي" . موت الخلايا والمرض . 12 (7): 706. doi : 10.1038/s41419-021-04008-9 . ISSN 2041-4889 . PMC 8282880 .   
  46. 1 2 3 بيرسوكر ك، هندريكس جيه إم، لي زد، ماجتانغ إل، فورد بي، تانغ بي إتش، وآخرون . (نوفمبر 2019). "إنزيم الأكسدة والاختزال CoQ FSP1 يعمل بالتوازي مع GPX4 لتثبيط موت الخلايا الحديدي" . نيتشر . 575 (7784): 688-692 . Bibcode : 2019Natur.575..688B . doi : 10.1038/ s41586-019-1705-2 . PMC 6883167. PMID 31634900 .   
  47. 1 2 3 دول إس، فريتاس إف بي، شاه آر، ألدروفاندي إم، دا سيلفا إم سي، إنجولد آي، وآخرون . (نوفمبر 2019). "FSP1 عبارة عن مثبط لمرض الحديدي المستقل عن الجلوتاثيون" . طبيعة . 575 (7784): 693–698 . بيب كود : 2019Natur.575..693D . دوى : 10.1038/s41586-019-1707-0 . اتش دي ال : 10044/1/75345 . بميد 31634899 . S2CID 204833583 .   
  48. ↑ ميشيما إي، إيتو جيه، وو زد، ناكامورا تي، وحيدة إيه، دول إس، وآخرون . (أغسطس 2022). "دورة فيتامين ك غير التقليدية مثبط قوي لموت الخلايا الحديدي" . نيتشر . 608 (7924): 778-783 . Bibcode : 2022Natur.608..778M . doi : 10.1038/ s41586-022-05022-3 . PMC 9402432. PMID 35922516 .   
  49. ↑ كرافت، ف. أ.، بيزجيان، س. ت.، فايفر، س.، رينجلستيتر، ل.، مولر، س.، زاندكاريمي، ف.، وآخرون . (يناير 2020). "إنزيم سيكلوهيدرولاز GTP 1/تتراهيدروبايوبترين يُعاكس موت الخلايا الحديدي من خلال إعادة تشكيل الدهون" . مجلة ACS Central Science . 6 (1): 41-53 . Bibcode : 2020ACSCS...6...41K . doi : 10.1021/acscentsci.9b01063 . PMC 6978838. PMID 31989025 .   
  50. ↑ سولا م، ويبر ر.أ، زيلكا أ، الوسيم ح، لا ك، ين ف، وآخرون . (ديسمبر 2020). "المحددات الأيضية لحساسية الخلايا السرطانية لمحفزات موت الخلايا الحديدي الكلاسيكية" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 16 (12): 1351-1360 . doi : 10.1038/s41589-020-0613-y . PMC 8299533. PMID 32778843 .   
  51. ↑ بارايو يو، شيلينغ دي، عيد إم، خافيير دا سيلفا تي إن، شليكر إل، ميتريسكا إن، وآخرون . (15 سبتمبر 2022). "تُثبِّط مركبات الهيدروبيرسلفيد بيروكسدة الدهون وموت الخلايا الحديدي عن طريق إزالة الجذور الحرة" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 19 (1): 28-37 . doi : 10.1038/s41589-022-01145-w . ISSN 1552-4469 . PMC 7613997 .   
  52. ↑ وو ز، خوداد ف س، شوفان ج ب، رودريغيز د، توسكانو ج ب، برات د أ (31 أغسطس 2022). "تُثبِّط مركبات هيدروبيرسلفيد بيروكسدة الدهون وتحمي الخلايا من موت الخلايا الحديدي" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 144 (34): 15825-15837 . doi : 10.1021/jacs.2c06804 . ISSN 0002-7863 . 
  53. ↑ بارتولاتشي سي، أندرياني سي، الجمال واي، سكاليوني بي بي (2021). "ينظم استقلاب الدهون الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا الحديدي في السرطانات التي يحركها جين RAS: منظور حول تطور السرطان وعلاجه" . فرونتيرز إن موليكولار بيوساينسز . 8 706650. doi : 10.3389/fmolb.2021.706650 . PMC 8415548. PMID 34485382 .  
  54. ↑ جيانغ إكس، ستوكويل بي آر، كونراد إم (أبريل 2021). "موت الخلايا الحديدي: الآليات، والبيولوجيا، ودوره في المرض" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 22 (4): 266-282 . doi : 10.1038/s41580-020-00324-8 . PMC 8142022. PMID 33495651 .  
  55. 1 2 فريدمان أنجيلي جيه بي، شنايدر إم، برونيث بي، تيورينا واي واي، تيورين في إيه، هاموند في جيه، وآخرون . (ديسمبر 2014). "تعطيل منظم موت الخلايا الحديدي Gpx4 يُحفز الفشل الكلوي الحاد في الفئران" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 16 (12): 1180-1191 . doi : 10.1038/ncb3064 . PMC 4894846. PMID 25402683 .   
  56. 1 2 كو إتش كيه، وو سي سي، لي واي سي، تشين إس إتش (يوليو 2024). "ظهور موت الخلايا على نطاق واسع من خلال موجات تحفيز موت الخلايا الحديدي" . مجلة نيتشر . 631 (8021): 654-662 . Bibcode : 2024Natur.631..654C . doi : 10.1038/s41586-024-07623-6 . PMC 11639682. PMID 38987590 .  
  57. ↑ جينكينز، إن إل، جيمس، إس إيه، سليم، إيه، سوماردي، إف، سبيد، تي بي، كونراد، إم، وآخرون (يوليو 2020). تايلر، جيه، وغروبر، جيه تي (محرران). "تغيرات الحديدوز والجلوتاثيون تعزز موت الخلايا الحديدي والوهن في دودة Caenorhabditis elegans المسنة " . eLife . 9 e56580. doi : 10.7554/eLife.56580 . PMC 7373428. PMID 32690135 .   
  58. ^ بيريز ما، ماجتانونج إل، ديكسون إس جيه، واتس جيه إل (أغسطس 2020). "الدهون الغذائية تحفز مرض التصلب الحديدي في Caenorhabditiselegans وخلايا السرطان البشرية" . الخلية التنموية . 54 (4): 447-454.e4. دوى : 10.1016/j.devcel.2020.06.019 . بمك 7483868 . بميد 32652074 .  
  59. ↑ ديستيفانو إيه إم، مارتن إم في، قرطبة جيه بي، بيليدو إيه إم، دي إيبوليتو إس، كولمان إس إل، وآخرون . (فبراير 2017). "الإجهاد الحراري يحفز موت الخلايا الشبيه بالفروببتوز في النباتات" . مجلة بيولوجيا الخلية . 216 (2): 463-476 . doi : 10.1083 / jcb.201605110 . PMC 5294777. PMID 28100685 .   
  60. ↑ لي جيه، تشين إس، هوانغ جيه، تشين إتش، تشين زد، وين واي (يوليو 2021). "هدف جديد في عدو قديم: مبيد الأعشاب ( R )-دايكلوربروب يحفز موتًا شبيهًا بالموت الحديدي في النباتات". مجلة الكيمياء الزراعية والغذائية . 69 (27): 7554-7564 . Bibcode : 2021JAFC...69.7554L . doi : 10.1021/acs.jafc.1c02102 . PMID 34196530 . 
  61. ↑ سونغ وآخرون (2021). "تحليلات تطورية ووظيفية تُظهر حماية محفوظة من موت الخلايا الحديدي بواسطة إنزيمات GPX في نبات الأرابيدوبسيس في خلايا الثدييات" . مجلة FASEB . 35 (6): e21550. doi : 10.1096/fj.202000856R . ISSN 1530-6860 . PMC 12315940. PMID 33960023 .    
  62. ↑ كاليبانديان إس، باول جيه، كاروناكاران إيه، ستيلر جيه، أدكينز إس، كيج يو، وآخرون . (فبراير 2023). "تحليل النسخ الجيني لجذور القمح التي تُفرط في التعبير عن عامل الصدمة الحرارية C2a يكشف عن موت خلوي شبيه بالموت الحديدي في مرحلة التعافي من الإجهاد الحراري " . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (4): 3099. doi : 10.3390/ijms24043099 . PMC 9967677. PMID 36834507 .   
  63. ↑ تشنغ ي، تشانغ هـ، تشو و، لي كيو، مينغ ر، يانغ ك، وآخرون . (ديسمبر 2022). "يعزز موت الخلايا الحديدي المُحفز بواسطة عامل المكافحة الحيوية Pythium oligandrum مقاومة فول الصويا لـ Phytophthora sojae". علم الأحياء الدقيقة البيئية . 24 (12): 6267-6278 . Bibcode : 2022EnvMi..24.6267C . doi : 10.1111/1462-2920.16248 . PMID 36250814 .  
  64. ↑ نغوين إن كيه، وانغ جيه، ليو دي، هوانغ بي كيه، جوا إن إس (2022). "بروتين تخزين الحديد في الأرز، الفيريتين 2 (OsFER2)، ينظم بشكل إيجابي موت الخلايا الحديدي والاستجابات الدفاعية ضد فطر Magnaporthe oryzae " . مجلة Frontiers in Plant Science . 13 1019669. Bibcode : 2022FrPS...1319669N . doi : 10.3389/fpls.2022.1019669 . PMC 9639352. PMID 36352872 .  
  65. ↑ تشين واي، وانغ جيه، نغوين إن كيه، هوانغ بي كيه، جوا إن إس (سبتمبر 2022). "بروتين OsNLP2 الشبيه ببروتين NIN ينظم سلبًا موت الخلايا الحديدي والاستجابات المناعية لفطر Magnaporthe oryzae في الأرز" . مضادات الأكسدة . 11 (9): 1795. doi : 10.3390/antiox11091795 . PMC 9495739. PMID 36139868 .  
  66. ↑ هاجديناك، ب.، تشوبور، أ.، سزاركا، أ. (2019). "الدور المحتمل للأكرولين في موت الخلايا الشبيه بالفروببتوز في النباتات" . PLOS ONE . 14 (12) e0227278. Bibcode : 2019PLoSO..1427278H . doi : 10.1371/journal.pone.0227278 . PMC 6936820. PMID 31887216 .  
  67. 1 2 تشاتيرجي ب، شينغ ج، فورست ل، ديف ك، تشو كيو، لاباربيرا دي في، وآخرون . (أبريل 2024). "التحقق من صحة موت الخلايا الحديدي في خلايا سرطان الكلاب لتمكين علم الأورام المقارن والطب الانتقالي". bioRxiv 10.1101/2024.04.28.591561 .  
  68. ↑ أغوستيني ف، بوباكو ل، تشاكرابارتي س، بيساجليا م (يناير 2023). "تعزيز سمية ألفا-سينوكلين في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) بوجود الحديد: دلالات على مرض باركنسون" . مضادات الأكسدة . 12 (2): 261. doi : 10.3390/antiox12020261 . PMC 9952566. PMID 36829820 .  
  69. ↑ وانغ واي كيو، تشانغ إس واي، وو كيو، غو واي جيه، جيا إل، تسوي واي إم، وآخرون (2016). "الدور الوقائي للفيريتين الميتوكوندري في موت الخلايا الحديدي الناجم عن الإيراستين" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب الشيخوخي . 8 : 308. doi : 10.3389/fnagi.2016.00308 . PMC 5167726. PMID 28066232 .   
  70. ↑ كونراد م، كاجان ف.إ، باير هـ، باجنوسات ج.س، هيد ب، ترابر م.ج، وآخرون . (مايو 2018). "تنظيم بيروكسدة الدهون وموت الخلايا الحديدي في أنواع مختلفة" . الجينات والتطور . 32 ( 9-10 ): 602-619 . doi : 10.1101/gad.314674.118 . PMC 6004068. PMID 29802123 .   
  71. ↑ أغيليرا أ، بيردون ف، بارتولي س، ستيلهارت س، أليغري م، باير هـ، وآخرون . (فبراير 2022). "موت الخلايا الحديدي المعتمد على الحديد هو شكل من أشكال موت الخلايا المنظم في البكتيريا الزرقاء" . مجلة بيولوجيا الخلية . 221 (2) e201911005. Bibcode : 2022JCeBi.22111005A . doi : 10.1083/ jcb.201911005 . PMC 8624678. PMID 34817556 .   
  72. ↑ ساوندرز، جيه دبليو (نوفمبر 1966). "الموت في الأنظمة الجنينية". مجلة ساينس . 154 (3749): 604-612 . Bibcode : 1966Sci...154..604S . doi : 10.1126/science.154.3749.604 . PMID 5332319 . 
  73. ↑ غوس ب، شاهام س (يوليو 2020). "موت الخلايا في نمو الحيوانات" . التطور . 147 (14) dev191882. doi : 10.1242/dev.191882 . PMC 7390631. PMID 32709690 .  
  74. ↑ تشاو جيه، جيا واي، محمود دي، ديك إيه إيه، جانفافر إس، كليش سي بي، وآخرون (2023). "قابلية الخلايا الجذعية المكونة للدم البشرية للتأثر بالموت الحديدي" . مجلة Cell . 186 (4): 732–747.e16. doi : 10.1016/j.cell.2023.01.020 . PMC 9978939. PMID 36803603 .   
  75. 1 2 3 بلانك آر إس، شاه إن، هاشمر إس، سلامة إن إيه، مينغ إف دبليو، موسائي إيه، وآخرون (2025). "التآكل اللاجيني لـ H4K20me1 الناجم عن الالتهاب يحفز موت الخلايا الجذعية المبرمج المرتبط بالحديد" . مجلة Nature Aging . 5 : 1491-1509 . doi : 10.1038/s43587-025-00902-5 . PMC 12350153 .  
  76. ↑ "خط أنابيبنا" . مؤرشف من الأصل في 9 يونيو 2021.
  77. ↑ "علمنا: موت الخلايا الحديدي والالتهاب - استهداف الإجهاد التأكسدي ومسارات الالتهاب لعلاج أمراض الجهاز العصبي المركزي" .
  78. 1 2 3 4 إيتون جيه كيه، تشاتيرجي بي، فورست إل، باساك إس، باتيل إيه إم، سويت واي واي، وآخرون . (30-04-2024). "إنزيم غلوتامات-سيستين ليغاز (GCL) هدف لتحفيز موت الخلايا الحديدي في السرطان". bioRxiv 10.1101/2024.04.28.591552 .  
  79. 1 2 بيرندت سي، ألبورزينيا إتش، أمين في إس، أيتون إس، بارايو يو، بارتيلت إيه، وآخرون . (سبتمبر 2024). " موت الخلايا الحديدي في الصحة والمرض" . بيولوجيا الأكسدة والاختزال . 75 103211. doi : 10.1016/j.redox.2024.103211 . PMC 11253697. PMID 38908072 .   
  80. ↑ جينكينز، إن إل، جيمس، إس إيه، سليم، إيه، سوماردي، إف، سبيد، تي بي، كونراد، إم، وآخرون . (2020). "تغيرات الحديدوز والجلوتاثيون تعزز موت الخلايا الحديدي والوهن في دودة Caenorhabditis elegans المسنة" . eLife . 9 e56580. doi : 10.7554/eLife.56580 . PMC 7373428. PMID 32690135 .   
  81. ↑ شيانغ و، تشانغ ت، لي ب، لي س، تشانغ ب (2025). "تحفز الخلايا البلعمية الهرمة موت الخلايا الحديدي في العضلات الهيكلية وتسرع ضمور العضلات المرتبط بهشاشة العظام" . مجلة نيتشر إيجينج . 5 (7): 1295-1316 . doi : 10.1038/s43587-025-00907-0 . PMC 12270917 . {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  82. ↑ لي جي، تشوانغ إل، غان بي (يوليو 2022). "استهداف موت الخلايا الحديدي كنقطة ضعف في السرطان" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 22 (7): 381-396 . doi : 10.1038/s41568-022-00459-0 . PMC 10243716. PMID 35338310 .  
  83. ↑ ما إس، ديلشنايدر آر إف، هينسون إي إس، شياو دبليو، شوكيت تي آر، بلانكشتاين إيه آر، وآخرون (2017). "يحدث موت الخلايا الناجم عن موت الخلايا الحديدي والالتهام الذاتي بشكل مستقل بعد العلاج بالسيراميسين واللاباتينيب في خلايا سرطان الثدي" . PLOS ONE . 12 (8) e0182921. Bibcode : 2017PLoSO..1282921M . doi : 10.1371/journal.pone.0182921 . PMC 5565111. PMID 28827805 .   
  84. ↑ يونغ واي دبليو، ما واي، دينغ واي، خوو بي إل، تشوا إس إل (أكتوبر 2024). "يحفز حامل الحديد البكتيري بقاء الورم ومقاومة موت الخلايا الحديدي في نموذج زراعة مشتركة للغشاء الحيوي والورم الكروي" . العلوم المتقدمة . 11 (39) e2404467. Bibcode : 2024AdvSc..1104467Y . doi : 10.1002/advs.202404467 . PMC 11496991. PMID 39135304 .  
  85. ↑ Zheng X, Carstens JL, Kim J, Scheible M, Kaye J, Sugimoto H, et al. (نوفمبر 2015). "التحول الظهاري-الميزانشيمي غير ضروري للانتشار النقيل ولكنه يحفز مقاومة العلاج الكيميائي في سرطان البنكرياس" . Nature . 527 (7579): 525–530 . Bibcode : 2015Natur.527..525Z . doi : 10.1038 / nature16064 . PMC 4849281. PMID 26560028 .   
  86. ↑ فيشر كيه آر، دورانس إيه، لي إس، شينغ جيه، لي إف، وونغ إس تي، وآخرون . (نوفمبر 2015). "التحول الظهاري-الميزانشيمي ليس ضروريًا لانتقال السرطان إلى الرئة ولكنه يساهم في مقاومة العلاج الكيميائي" . مجلة نيتشر . 527 (7579): 472-476 . Bibcode : 2015Natur.527..472F . doi : 10.1038/nature15748 . PMC 4662610. PMID 26560033 .   
  87. ↑ شيبو تي، واينبرغ آر إيه (أكتوبر 2017). "التحول الظهاري-الميزانشيمي، والخلايا الجذعية السرطانية، ومقاومة الأدوية: الرابط الآلي والآثار السريرية" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم الأورام السريري . 14 (10): 611-629 . doi : 10.1038/nrclinonc.2017.44 . PMC 5720366. PMID 28397828 .  
  88. ↑ هانغاور إم جيه، فيسواناثان في إس، رايان إم جيه، بول دي، إيتون جيه كيه، ماتوف إيه، وآخرون . (نوفمبر 2017). " الخلايا السرطانية المستمرة المقاومة للأدوية معرضة لتثبيط GPX4" . نيتشر . 551 (7679): 247-250 . Bibcode : 2017Natur.551..247H . doi : 10.1038/nature24297 . PMC 5933935. PMID 29088702 .   
  89. 1 2 3 فيسواناثان، في إس، وريان، إم جيه، ودروف، إتش دي، وجيل، إس، وإيشهوف، أو إم، وسيشور-لودلو، بي، وآخرون . (يوليو 2017). "اعتماد حالة مقاومة العلاج في الخلايا السرطانية على مسار بيروكسيداز الدهون" . مجلة نيتشر . 547 (7664): 453-457 . Bibcode : 2017Natur.547..453V . doi : 10.1038/nature23007 . PMC 5667900. PMID 28678785 .   
  90. ↑ هامبرايت، دبليو إس، فونسيكا، آر إس، تشين، إل، نا، آر، ران، كيو (أغسطس 2017). " استئصال منظم موت الخلايا الحديدي، بيروكسيداز الجلوتاثيون 4، في خلايا الدماغ الأمامي يعزز الضعف الإدراكي والتنكس العصبي" . بيولوجيا الأكسدة والاختزال . 12 : 8-17 . doi : 10.1016/j.redox.2017.01.021 . PMC 5312549. PMID 28212525 .  
  91. ↑ ويلاند أ، وانغ ي، وو و، لان إكس، هان إكس، لي كيو، وآخرون . (يوليو 2019). "موت الخلايا الحديدي ودوره في أمراض الدماغ المتنوعة" . علم الأحياء العصبية الجزيئية . 56 (7): 4880-4893 . doi : 10.1007/ s12035-018-1403-3 . PMC 6506411. PMID 30406908 .   
  92. ↑ رايان إس كيه، أوغالدي سي إل، رولاند إيه إس، سكيدمور جيه، ديفوس دي، هاموند تي آر (أكتوبر 2023). "التثبيط العلاجي لموت الخلايا الحديدي في الأمراض التنكسية العصبية" . اتجاهات في العلوم الدوائية . 44 (10): 674-688 . doi : 10.1016/j.tips.2023.07.007 . PMID 37657967 . 
  93. ^ لي كيو، هان إكس، لان إكس، جاو واي، وان جي، دورهام إف، وآخرون . (أبريل 2017). "تثبيط التصلب العصبي المتعدد يحمي الدماغ النزفي" . JCI انسايت . 2 (7) هـ90777. دوى : 10.1172/jci.insight.90777 . بمك 5374066 . بميد 28405617 .   
  94. ↑ لي كيو، ويلاند إيه، تشين إكس، لان إكس، هان إكس، دورهام إف، وآخرون . (يوليو 2018). "الخصائص البنيوية الدقيقة لموت الخلايا العصبية وإصابة المادة البيضاء في أنسجة دماغ الفئران بعد النزف الدماغي: تعايش موت الخلايا الحديدي، والالتهام الذاتي، والنخر" . فرونتيرز إن نيورولوجي . 9 581. doi : 10.3389/fneur.2018.00581 . PMC 6056664. PMID 30065697 .   
  95. ↑ تشين د، وانغ ج، لي أ، وانغ ت ج، تشين إكس، وانغ ج (أبريل 2021). "إصابات الدماغ الرضية: السمات فوق البنيوية في موت الخلايا العصبية الحديدي، وتنشيط الخلايا الدبقية واستقطابها، وانهيار الحاجز الدموي الدماغي" . الخلايا . 10 (5): 1009. doi : 10.3390/cells10051009 . PMC 8146242. PMID 33923370 .  
  96. 1 2 بينغ هـ، شين س، فايفر س، مولر س، ميرل-فام ج، هاوك إس إم، وآخرون . (23-04-2024). "بروتين ربط الأحماض الدهنية 5 هو مؤشر حيوي وظيفي وعلامة على موت الخلايا الحديدي في نقص الأكسجة الدماغية" . موت الخلايا والمرض . 15 (4): 286. doi : 10.1038/s41419-024-06681-y . ISSN 2041-4889 . PMC 11039673. PMID 38653992 .    
  97. ↑ بينغ هـ، فايفر س، فارينسكي ب، تشيو م، سرينارك س، جين إكس، وآخرون . (25-06-2025). "يُسهّل RAC3 موت الخلايا الحديدي المُستحث بالبريون" . نيتشر كوميونيكيشنز . 16 (1): 5385. Bibcode : 2025NatCo..16.5385P . doi : 10.1038/ s41467-025-60793-3 . ISSN 2041-1723 . PMC 12198409. PMID 40562790 .    
  98. ↑ سكوتة ر، ديكسون إس جيه، وانغ جيه، دان دي إي، أورمان إم، شيمادا كيه، وآخرون . (مارس 2014). "الفيروستاتينات تثبط تلف الدهون التأكسدي وموت الخلايا في نماذج مرضية متنوعة" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 136 (12): 4551-4556 . Bibcode : 2014JAChS.136.4551S . doi : 10.1021 / ja411006a . PMC 3985476. PMID 24592866 .   
  99. ↑ لينكرمان أ، سكوتة ر، هيمركوس ن، مولاي إس آر، ديويتز س، دي زين ف، وآخرون . (نوفمبر 2014). "موت خلايا الأنابيب الكلوية المتزامن يتضمن موت الخلايا الحديدي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (47): 16836-16841 . Bibcode : 2014PNAS..11116836L . doi : 10.1073/pnas.1415518111 . PMC 4250130. PMID 25385600 .   
  100. 1 2 تونوس دبليو، ماير سي، شتاينباخ سي، بيلافجيني إيه، فون ماسنهاوزن إيه، غونزاليس إن زد، وآخرون . (يوليو 2021). "خلل في أنظمة مراقبة موت الخلايا الحديدي الرئيسية يزيد من حساسية الفئران للنخر الأنبوبي أثناء إصابة الكلى الحادة" . نيتشر كوميونيكيشنز . 12 (1) 4402. Bibcode : 2021NatCo..12.4402T . doi : 10.1038/ s41467-021-24712-6 . PMC 8292346. PMID 34285231 .   
  101. ↑ وانغ ي، تشانغ م، بي ر، سو ي، كوان ف، لين ي، وآخرون . (مايو 2022). "نقص ACSL4 يوفر حماية ضد إصابة الكلى الحادة الناتجة عن موت الخلايا الحديدي" . بيولوجيا الأكسدة والاختزال . 51 102262. doi : 10.1016/j.redox.2022.102262 . PMC 8857079. PMID 35180475 .   
  102. ^ تونوس دبليو، ماريمونتي إف، جافالي إس، شليخت إم إن، جيمباردت إف، بيلافجيني أ، وآخرون . (2025-08-13). "وظائف استراديول المتعددة تمنع الإصابة بمرض التصلب الحديدي وإصابة الكلى الحادة" . طبيعة . 645 (8082): 1011–1019 . بيب كود : 2025Natur.645.1011T . دوى : 10.1038/s41586-025-09389-x . ردمك 1476-4687 . بمك 12460175 . بميد 40804518 .    
  103. ^ تادوكورو تي، إيكيدا إم، إيدي تي، ديغوتشي إتش، إيكيدا إس، أوكابي ك، وآخرون . (مايو 2020). "يلعب التصلب الحديدي المعتمد على الميتوكوندريا دورًا محوريًا في تسمم القلب بالدوكسوروبيسين" . JCI انسايت . 5 (9) e132747: e132747، 132747. دوى : 10.1172/jci.insight.132747 . بمك 7253028 . بميد 32376803 .   
  104. ↑ ميشيما إي، ساتو إي، إيتو جيه، يامادا كي آي، سوزوكي سي، أويكاوا واي، وآخرون . (فبراير 2020). "أدوية مُعاد استخدامها كعوامل مضادة للحديد تُثبط تلف الأعضاء، بما في ذلك إصابة الكلى الحادة، من خلال عملها ككاسحات لجذور بيروكسيل الدهون" . مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 31 (2): 280-296 . doi : 10.1681/ASN.2019060570 . PMC 7003311. PMID 31767624 .   
  105. ↑ إيكيدا واي، هامانو إتش، هورينوتشي واي، مياموتو إل، هيراياما تي، ناغاساوا إتش، وآخرون . (سبتمبر 2021). "دور موت الخلايا الحديدي في السمية الكلوية الحادة الناجمة عن السيسبلاتين في الفئران". مجلة العناصر النزرة في الطب وعلم الأحياء . 67 126798. Bibcode : 2021JTEMB..6726798I . doi : 10.1016/j.jtemb.2021.126798 . PMID 34087581 .  
  106. ↑ زينغ ف، نيجياتي س، ليو ي، يانغ كيو، ليو إكس، تشانغ كيو، وآخرون . (مارس 2023). "التصوير بالرنين المغناطيسي لموت الخلايا الحديدي للكشف المبكر عن إصابات القلب/الكلى الحادة الناجمة عن أدوية السرطان" . مجلة ساينس أدفانسز . 9 (10) eadd8539. Bibcode : 2023SciA....9D8539Z . doi : 10.1126/sciadv.add8539 . PMC 9995079. PMID 36888714 .   
  107. ↑ غافالي س، ماريمونتي ف، لينكرمان أ (2024-03-21). "تجارة الكوليسترول: الحياة أو الموت بسبب الصدأ" . نقل الإشارة والعلاج الموجه . 9 (1) 71. doi : 10.1038/ s41392-024-01802-7 . ISSN 2059-3635 . PMC 10957935. PMID 38514620 .   
  108. ↑ وانغ ب، لو ي كيو (10 مايو 2022). "موت الخلايا الحديدي: عامل حاسم في دورة حياة الخلايا المناعية" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 13 877634. ​​doi : 10.3389/fimmu.2022.877634 . ​​PMC 9127082. PMID 35619718 .  
  109. ↑ تشين إكس، كانغ آر، كرومر جي، تانغ دي (يونيو 2021). "موت الخلايا الحديدي في العدوى والالتهاب والمناعة" . مجلة الطب التجريبي . 218 (6) e20210518. doi : 10.1084/jem.20210518 . PMC 8126980. PMID 33978684 .  
  110. ↑ كاول أ، غوردون س، كرو إم كيه، توما ز، أورويتز إم بي، فان فولنهوفن ر، وآخرون . (يونيو 2016). "الذئبة الحمامية الجهازية". مراجعات الطبيعة. أساسيات الأمراض . 2 (1) 16039. doi : 10.1038/nrdp.2016.39 . PMID 27306639 .  
  111. ↑ لاندي ر، غانغولي د، فاكينيتي ف، فراسكا ل، كونراد س، غريغوريو ج، وآخرون (مارس 2011). " تنشط العدلات الخلايا المتغصنة البلازمية عن طريق إطلاق معقدات الحمض النووي الذاتي والببتيد في الذئبة الحمامية الجهازية" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 3 (73): 73ra19. doi : 10.1126/scitranslmed.3001180 . PMC 3399524. PMID 21389263 .   
  112. ↑ غارسيا-رومو جي إس، كايلي إس، فيغا بي، كونولي جيه، ألانتاز إف، شو زد، وآخرون (مارس 2011). "الخلايا المتعادلة الشبكية هي محفزات رئيسية لإنتاج الإنترفيرون من النوع الأول في الذئبة الحمامية الجهازية لدى الأطفال" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 3 ( 73): 73ra20. doi : 10.1126/scitranslmed.3001201 . PMC 3143837. PMID 21389264 .   
  113. ↑ لود سي، بلانكو إل بي، بورمالك إم إم، كارمونا-ريفيرا سي، دي رافين إس إس، سميث سي كيه، وآخرون (فبراير 2016). "الفخاخ خارج الخلوية للعدلات الغنية بالحمض النووي للميتوكوندريا المؤكسد محفزة للإنترفيرون وتساهم في مرض شبيه بالذئبة" . مجلة نيتشر الطبية . 22 (2): 146-153 . doi : 10.1038/nm.4027 . PMC 4742415. PMID 26779811 .   
  114. ↑ لي ب، جيانغ م، لي ك، لي هـ، تشو ي، شياو ش، وآخرون . (سبتمبر 2021). "موت الخلايا المتعادلة الحديدي المنظم بواسطة بيروكسيداز الجلوتاثيون 4 يحفز المناعة الذاتية الجهازية" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 22 (9): 1107-1117 . doi : 10.1038/s41590-021-00993-3 . PMC 8609402. PMID 34385713 .   
  115. ↑ جوستينز إل، ريبك إس، ويرسما آر كيه، دوير آر إتش، ماكغفرن دي بي، هوي كيه واي، وآخرون . (نوفمبر 2012). "تفاعلات المضيف والميكروبات شكلت البنية الجينية لمرض التهاب الأمعاء" . نيتشر . 491 (7422): 119-124 . Bibcode : 2012Natur.491..119 . doi : 10.1038/ nature11582 . PMC 3491803. PMID 23128233 .   
  116. 1 2 ماير إل، غرابهر إف، شفارتزلر جيه، رايتماير آي، سومر إف، غيماخر تي، وآخرون . (أبريل 2020). "الدهون الغذائية تغذي التهاب الأمعاء المقيد بـ GPX4 والذي يشبه داء كرون" . نيتشر كوميونيكيشنز . 11 (1) 1775. Bibcode : 2020NatCo..11.1775M . doi : 10.1038/s41467-020-15646-6 . PMC 7156516. PMID 32286299 .   
  117. ↑ ويور إم، بيتكر جيه إيه، لويس تي إيه، شيمادا كيه، يانغ دبليو إس، ماكفرسون إل، وآخرون . (فبراير 2012). "تطوير مجسات جزيئية صغيرة تقتل بشكل انتقائي الخلايا المحفزة للتعبير عن RAS الطافر" . رسائل الكيمياء الحيوية والطبية العضوية . 22 (4): 1822-1826 . doi : 10.1016/j.bmcl.2011.09.047 . PMC 3528973. PMID 22297109 .   
  118. ↑ لاراوفي إم إتش، يانغ دبليو إس، جيانغ إي، توماس إيه جي، سلاشر بي إس، ستوكويل بي آر (نوفمبر 2015). "دمج الكيتونات المستقرة أيضيًا في جزيء صغير لزيادة الفعالية والذوبان في الماء" . رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 25 (21): 4787-4792 . doi : 10.1016/j.bmcl.2015.07.018 . PMC 4653046. PMID 26231156 .  
  119. ↑ تشانغ واي، تان إتش، دانيلز جيه دي، زاندكاريمي إف، ليو إتش، براون إل إم، وآخرون . (مايو 2019). "إيميدازول كيتون إيراستين يحفز موت الخلايا الحديدي ويبطئ نمو الورم في نموذج سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران" . بيولوجيا الخلية الكيميائية . 26 (5): 623-633.e9. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.01.008 . PMC 6525071. PMID 30799221 .   
  120. ↑ ليو هـ، فوروهار ف، لين أ ج، وانغ كيو، بوليكرونيدو ف، سوني ر ك، وآخرون . (ديسمبر 2022). " مثبطات جزيئية صغيرة مُعدِّلة لـ GPX4" . بيولوجيا الخلية الكيميائية . 29 (12): 1680-1693.e9. doi : 10.1016/j.chembiol.2022.11.003 . PMC 9772252. PMID 36423641 .   
  121. 1 2 شيف دي إم، هوانغ سي، شولزِن كي سي، جينتشيفا آر، رونزيتي إم إتش، تشينغ كيو، وآخرون (يونيو 2023). "المركبان المحفزان لموت الخلايا الحديدي RSL3 وML162 ليسا مثبطين مباشرين لـ GPX4 بل لـ TXNRD1" . بيولوجيا الأكسدة والاختزال . 62 102703. doi : 10.1016/j.redox.2023.102703 . PMC 10149367. PMID 37087975 .   
  122. ↑ فوكوفيتش إيه إم، بوسيلو ترافين في، بوردين إل، كوزا جي، ميوتو جي، روسيتو إم، وآخرون . (فبراير 2020). "تعطيل إنزيم غلوتاثيون بيروكسيداز GPx4 بواسطة جزيء RSL3 المحفز لموت الخلايا الحديدي يتطلب البروتين المحول 14-3-3ε". رسائل FEBS . 594 (4): 611-624 . doi : 10.1002/1873-3468.13631 . hdl : 11577/3310112 . PMID 31581313 .  
  123. ↑ دي أنجيلو إس إل، تشاو إل، دزيتشيارز إس، شين إم، سولانكي إس، باليا إيه، وآخرون . (أغسطس 2024). "إعادة توصيف RSL3 تكشف أن السيلينوبروتيوم هدف دوائي في سرطان القولون والمستقيم". bioRxiv 10.1101/2024.03.29.587381 .  
  124. 1 2 إيتون جيه كيه، فورست إل، روبيرتو آر إيه، موسماير دي، هيلبمان إيه، رايان إم جيه، وآخرون . (مايو 2020). " الاستهداف التساهمي الانتقائي لـ GPX4 باستخدام إلكتروفيلات أكسيد النيتريل المقنعة" . مجلة نيتشر للكيمياء الحيوية . 16 (5): 497-506 . doi : 10.1038/s41589-020-0501-5 . PMC 7251976. PMID 32231343 .   
  125. 1 2 WO2023085367A1 ,岡田, 拓也; 梅村، 周平&犬飼، 隆之وآخرون، "مثبط Gcl"، الصادر بتاريخ 19-05-2023 
  126. ^ كانغ YP، موكابي-ماسياس أ، جيانغ سي، فالزون أ، برييتو-فاريغوا إن، ستون إي، وآخرون . (2020-12-22). "نشاط ليغاز الغلوتامات-السيستين غير القانوني يحمي من الإصابة بمرض الحديد" . استقلاب الخلية . 33 (1): 174-189.هـ7. دوى : 10.1016/j.cmet.2020.12.007 . بمك 7839835 . بميد 33357455 .   
  127. 1 2 هندريكس جيه إم، دوبرافسكي سي إي، ويري إي، لي زد، روبرتس إم إيه، ديول كيه كيه، وآخرون . (سبتمبر 2023). "تحديد مثبطات FSP1 المتنوعة بنيويًا والتي تزيد من حساسية الخلايا السرطانية للموت الحديدي" . بيولوجيا الخلية الكيميائية . 30 (9): 1090-1103.e7. doi : 10.1016/j.chembiol.2023.04.007 . PMC 10524360. PMID 37178691 .   
  128. 1 2 ناكامورا تي، ميشيما إي، يامادا إن، موراو إيه إس، ترومباخ دي، دول إس، وآخرون . (نوفمبر 2023). "الفحوصات الكيميائية والوراثية المتكاملة تكشف آليات FSP1 لتنظيم موت الخلايا الحديدي" . مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 30 (11): 1806-1815 . doi : 10.1038/s41594-023-01136-y . PMC 10643123. PMID 37957306 .   
  129. ↑ يوشيوكا هـ، كاوامورا ت، موروي م، كوندوه ي، هوندا ك، كاواتاني م، وآخرون . (فبراير 2022). "تحديد جزيء صغير يعزز موت الخلايا الحديدي عن طريق تثبيط بروتين مثبط موت الخلايا الحديدي 1 (FSP1)". مجلة ACS للكيمياء الحيوية . 17 (2): 483-491 . doi : 10.1021/acschembio.2c00028 . PMID 35128925 .  
  130. ↑ ناكامورا تي، هيب سي، سانتوس دياس موراو إيه، بورغريف جيه، ألدروفاندي إم، هينكلمان بي، وآخرون . (يوليو 2023). "انفصال طور FSP1 يعزز موت الخلايا الحديدي" . نيتشر . 619 (7969): 371-377 . Bibcode : 2023Natur.619..371N . doi : 10.1038/ s41586-023-06255-6 . PMC 10338336. PMID 37380771 .   
  131. ↑ تشو هـ، سين ج، هونغ س، وانغ هـ، وين ي، هي كيو، وآخرون . (يونيو 2023). "استهداف موت الخلايا الحديدي بوساطة الحديد غير المستقر يوفر استراتيجية علاجية محتملة لإصابة الكلى الحادة الناجمة عن انحلال الربيدات". مجلة ACS للكيمياء الحيوية . 18 (6): 1294-1304 . doi : 10.1021/acschembio.2c00914 . PMID 37172039 .