ناقل السيستين/الغلوتامات

يوجد الغلوتامات بكميات كبيرة في خلايا الثدييات. يُعدّ الغلوتامات ضروريًا للإشارات الاستثارية بين الخلايا العصبية. يجب أن يكون إطلاقه منظمًا للغاية، نظرًا لوجود كميات كبيرة من الغلوتامات في الشق المشبكي ، ولإطلاقه بسرعة عالية. تُنظَّم آلية الإطلاق هذه في الشق المشبكي جزئيًا من خلال النقل النشط للغلوتامات خارج الخلايا النجمية بواسطة النظام Xc-. كما يلعب هذا الإطلاق دورًا فسيولوجيًا في تنظيم مستقبلات الغلوتامات الأيضية والتحكم في النواقل العصبية الأخرى. ^{[ 11 ]}

لقد ثبت أن مبادل Xc- في شبكية العين الجنينية مسؤول عن 50% من إجمالي امتصاص الغلوتامات، مما يمثل نظامًا مستقلًا عن الصوديوم داخل هذا النسيج. يرتبط النشاط العالي لمبادل Xc- في الشبكية بدور وقائي عصبي، حيث يمكنه امتصاص الغلوتامات الزائدة خارج الخلية وتوفير سلائف لتخليق الجلوتاثيون . ^{[ 14 ]}

السيستين ثنائي يتكون من جزيئين من السيستين وتكوين رابطة ثنائية الكبريتيد . يُعد هذا الحمض الأميني ركيزة مُحدِّدة لمعدل التفاعل في ناقل السيستين/الغلوتامات SLC7A11، وعادةً ما يتم استيراده إلى الخلية. يُستخدم السيستين-158 تحديدًا في تكوين جسر ثنائي الكبريتيد لبنية البروتين في النظام Xc-. ^{[ 10 ]} توجد سموم عصبية، مثل BMAA ، يمكنها منع امتصاص السيستين، مما قد يؤدي إلى انخفاض مستويات الغلوتامات خارج الخلية وزيادة الإجهاد التأكسدي. ^{[ 11 ]}

يمكن تثبيط نظام Xc- بواسطة العديد من الجزيئات الصغيرة. وتؤدي الكميات الزائدة من الركيزة الداخلية ، الغلوتامات ، إلى تثبيط وظيفة نظام Xc-. كما يمكن للجزيئات الصغيرة الاصطناعية ، مثل إيراستين وسلفاسالازين وسورافينيب ، أن تثبط وظيفة نظام Xc- وتحفز موت الخلايا الحديدي . ^{[ 12 ]}

وُجد أن الكوكايين يُسبب انخفاضًا في تبادل السيستين-غلوتامات عبر نظام Xc-، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات الغلوتامات القاعدية خارج المشبك العصبي في النواة المتكئة (NAcc) في أدمغة الفئران التي تعاني من أعراض انسحاب الكوكايين. كما لوحظ في الفئران المنسحبة أن انخفاض تثبيط إطلاق الحويصلات بواسطة مستقبلات mGluR من المجموعة 2 ، والذي يُعزى على الأرجح إلى انخفاض مستويات الغلوتامات خارج المشبك العصبي، يؤدي إلى زيادة في إشارات الغلوتامات المُستحثة بالكوكايين في النواة المتكئة (NAcc). ^{[ 15 ]} ويؤدي حقن السيستين في النواة المتكئة (NAcc) للفئران المنسحبة إلى زيادة في الغلوتامات خارج المشبك العصبي، قريبة من مستويات فئران المجموعة الضابطة، ويمنع زيادة إشارات الغلوتامات المشبكية بعد حقن الكوكايين. تشير هذه النتائج إلى وجود انخفاض في نشاط نظام Xc- في الفئران المنسحبة من الكوكايين. وقد وُجد أيضاً أن الكوكايين يزيد من إشارات الغلوتامات في الشق المشبكي، مما يدعم هذا الاستنتاج بشكل أكبر. ^{[ 15 ]}

يؤدي إعطاء طليعة السيستين ، N-أسيتيل سيستين أو L-2-أوكسوثيازوليدين-4-كربوكسيلات، إلى منع عودة تعاطي الكوكايين لدى الفئران. ^{[ 15 ]} وقد ثبت أن N-أسيتيل سيستين يقلل من سلوك البحث عن النيكوتين والهيروين أيضًا. مع ذلك، لا يُغير N-أسيتيل سيستين من النشوة أو الشعور بالبهجة الناتج عن الكوكايين؛ بل يُسبب فقط انخفاضًا في سلوك البحث عن المخدرات. يعمل N-أسيتيل سيستين عن طريق زيادة مستويات السيستين في الخلايا، مما يؤدي إلى زيادة نشاط نظام Xc-. هذه الزيادة في نشاط نظام Xc- تؤدي إلى زيادة الغلوتامات خارج المشبك العصبي، مما يُحفز مستقبلات mGluR من المجموعة 2 ويُثبط إطلاق الغلوتامات في المشبك العصبي. كما تُؤدي طليعة السيستين إلى زيادة الخصائص المضادة للأكسدة عن طريق زيادة مستويات الجلوتاثيون. تؤدي زيادة مستويات الجلوتاثيون إلى انخفاض سمية الميثامفيتامين والكحول، وتسبب انخفاضًا في تكوّن الأورام بعد التدخين المزمن. ^{[ 15 ]} وقد ثبت أن N-أسيتيل سيستئين يقلل من الرغبة الشديدة في تعاطي الكوكايين والتبغ، بالإضافة إلى سلوكيات قهرية أخرى مثل المقامرة وهوس نتف الشعر . ^{[ 15 ]}

يؤدي تعاطي الكوكايين بشكل متكرر إلى اضطرابات في توازن الغلوتامات، مما يُسبب انخفاضًا في وظيفة ناقلات الغلوتامات المثيرة للنشاط (EAATs). ومن المحتمل أيضًا أن ينتشر الغلوتامات من المشابك العصبية المحيطة ويُحفز مستقبلات خارج المشبك. قد تُساهم كل هذه العوامل في اضطرابات إشارات الغلوتامات المرتبطة بإدمان المخدرات .

يُعتقد أن الفصام قد ينجم عن زيادة أو نقصان في إشارات الغلوتامات، مما يؤدي إلى خلل في الإشارات الاستثارية في منطقة قشرة الفص الجبهي بالدماغ. ^{[ 15 ]} وقد رُبط إطلاق الغلوتامات من الخلايا النجمية بتزامن الخلايا العصبية في الحصين والقشرة الدماغية. قد يؤدي انخفاض نشاط نظام Xc- إلى زيادة الغلوتامات في المشابك العصبية وانخفاضها خارج المشابك. يؤدي إعطاء N-أسيتيل سيستئين إلى زيادة تنشيط مستقبلات NMDA خارج المشابك ، مما يشير إلى أن الغلوتامات المُطلقة من نظام Xc- قد تُسبب تنشيط هذه المستقبلات. قد يُسبب انخفاض نشاط نظام Xc- انخفاضًا في تنشيط مستقبلات NMDA خارج المشابك، إما بسبب انخفاض مستويات الغلوتامات خارج المشابك أو انخفاض مستويات الغلوتاثيون بعد انخفاض نقل السيستين. من جهة أخرى، قد يؤدي انخفاض نشاط نظام Xc- إلى زيادة تنشيط مستقبلات NMDA المشبكية نتيجةً لانخفاض تنشيط مستقبلات mGluR من المجموعة 2. ويؤدي انخفاض إطلاق الغلوتامات غير الحويصلي إلى زيادة التعبير عن مستقبلات الغلوتامات بعد المشبكية، مثل مستقبلات NMDA. وقد يؤثر اضطراب إطلاق الغلوتامات غير الحويصلي على تكوين المشابك العصبية، ويؤدي إلى تغير في إطلاق النواقل العصبية ، بل وقد يُخلّ بالهجرة القشرية أثناء النمو. ويبدو أن كل هذه العوامل مرتبطة بالفصام. ^{[ 15 ]}

ارتبط ارتفاع مستوى التعبير عن مستقبلات الغلوتامات الأيضية من المجموعة الثانية (mGluRs)، والذي قد ينجم عن نقص مزمن في تحفيز هذه المستقبلات، بمرض الفصام. كما لوحظ ارتفاع في مستويات نظام Xc- في جثث مرضى الفصام بعد الوفاة، مما يشير إلى احتمال وجود انخفاض في الوظيفة الكلية لهذه المستقبلات، ما يؤدي إلى زيادة التعبير عنها. ولوحظ أيضًا انخفاض مستوى الغلوتاثيون في قشرة الفص الجبهي لدى مرضى الفصام، مما يدعم استنتاج أن نظام Xc- قد لا يعمل بشكل سليم.

أظهرت التجارب السريرية إمكانات علاجية لمركب N-أسيتيل سيستئين في علاج الفصام. وقد يكون لتغيرات ناقلات الغلوتامات المثيرة للحساسية (EAATs) الناتجة عن اضطرابات في توازن الغلوتامات دورٌ في ذلك أيضاً.

أظهرت دراسة حديثة أن مستويات التعبير الجيني لـ SLC3A2 وSLC7A11 في خلايا الدم البيضاء لدى مرضى الفصام أقل من مستوياتها لدى الأفراد الأصحاء. وتدعم هذه النتيجة فرضية نقص النقل العصبي الغلوتاماتي في مرض الفصام. ^{[ 16 ]}

قد يؤدي إطلاق الغلوتامات من خلال نظام Xc- إلى سمية استثارية ، والتي تبدأ بواسطة مستقبلات NMDA خارج المشبك العصبي ، ويمكن أن تسبب موت الخلايا العصبية. ^{[ 17 ] [ 18 ]} وقد لوحظ أن الغلوتامات المُطلقة من الخلايا الدبقية الصغيرة تؤدي إلى موت الخلايا قليلة التغصن في المزارع الخلوية وفي العصب البصري للفئران. ^{[ 15 ]} ومع ذلك، فإن زيادة نشاط نظام Xc- لها أيضًا تأثير وقائي عن طريق زيادة مستويات الغلوتاثيون . وقد ثبت أن الإجهاد التأكسدي يؤدي إلى زيادة في التعبير عن نظام Xc-، لذلك يجب أن يكون هناك توازن بين التأثيرات الوقائية الإيجابية لزيادة مستويات الغلوتاثيون والتأثيرات السلبية للسمية الاستثارية الناتجة عن زيادة مستويات الغلوتامات خارج المشبك العصبي.

التصلب الجانبي الضموري

لقد ثبت أن التصلب الجانبي الضموري (ALS) يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتغيرات في إشارات الغلوتامات ومستويات الغلوتاثيون؛ كما يوجد مكون نجمي مرتبط بالمرض. تشير كل هذه العوامل إلى أن خللًا في نظام Xc- قد يُسهم في الإصابة بالتصلب الجانبي الضموري. وقد لوحظ أن زيادة التعبير عن Nrf2 ، وهو عامل نسخ لنظام Xc-، يؤدي إلى تأثير وقائي في الفئران التي تعاني من أعراض التصلب الجانبي الضموري. ^{[ 15 ]}

تشير الأدلة إلى أن نظام Xc- قد يكون بمثابة مدخل للسموم العصبية والفيروسات . ^{[ 15 ]} يُعدّ β-N-ميثيل-L-ألانين ( BMAA ) سمًا عصبيًا بيئيًا قادرًا على التأثير في نظام Xc- وتثبيط امتصاص السيستين. يؤدي ذلك إلى انخفاض مستويات الجلوتاثيون وزيادة الإجهاد التأكسدي. كما يمكن نقل BMAA عبر نظام Xc-، مما يؤدي إلى زيادة إطلاق الجلوتامات وزيادة السمية الاستثارية. بالتالي، يمنع BMAA التأثيرات الإيجابية لامتصاص السيستين ويُحدث التأثيرات السلبية لزيادة إطلاق الجلوتامات. ^{[ 15 ]}