UBE3A

إنزيم يوبيكويتين-بروتين ليغاز E3A (UBE3A)، المعروف أيضًا باسم يوبيكويتين-بروتين ليغاز E6AP (E6AP)، هو إنزيم يُشفّر في البشر بواسطة جين UBE3A . يشارك هذا الإنزيم في توجيه البروتينات لتحللها داخل الخلايا .

يقع جين UBE3A على الذراع الطويل (q) للكروموسوم 15 بين الموضعين 11 و 13، من الزوج القاعدي 23,133,488 إلى الزوج القاعدي 23,235,220.

يُعتقد أن إسكات Ube3a على الأليل الأبوي يحدث من خلال جزء Ube3a-ATS من lincRNA يسمى "LNCAT" ^{[ 5 ]} (النسخة غير المشفرة الكبيرة المضادة للمعنى).

تنشط نسختا جين UBE3A في معظم أنسجة الجسم. مع ذلك، في معظم الخلايا العصبية ، تكون النسخة الموروثة من الأم (النسخة الأمومية) هي النشطة عادةً؛ وهذا ما يُعرف بالبصمة الأبوية. تشير أدلة حديثة إلى أن بعض الخلايا الدبقية والخلايا العصبية على الأقل قد تُظهر تعبيرًا ثنائي الأليل لجين UBE3A . ^{[ 6 ] [ 7 ]} لذا، يلزم إجراء المزيد من الدراسات لرسم خريطة كاملة لبصمة UBE3A في البشر والكائنات النموذجية مثل الفئران.

يشفر جين UBE3A إنزيم يوبيكويتين ليغاز E3A (المعروف أيضًا باسم E6AP)، وهو إنزيم متعدد الوظائف يلعب دورًا حاسمًا في استتباب البروتين الخلوي والتطور العصبي. تتمثل وظيفته الأساسية في العمل كإنزيم يوبيكويتين ليغاز E3 ، حيث يربط جزيئات اليوبيكويتين ببروتينات ركيزة محددة، مما يُهيئها للتحلل بواسطة نظام البروتيازوم . ^{[ 8 ] [ 9 ]} تُعد هذه العملية ضرورية لإزالة البروتينات التالفة أو غير الضرورية، والحفاظ على صحة الخلية، وتنظيم توازن تخليق البروتين وتحلله (استتباب البروتين) في المشابك العصبية، وهو أمر حيوي لللدونة المشبكية والتعلم والذاكرة. ^{[ 8 ] [ 10 ]} بالإضافة إلى نشاطه كإنزيم ليغاز، يعمل UBE3A أيضًا كمنشط نسخ مشترك ، مؤثرًا على التعبير عن الجينات المشاركة في الإشارات الهرمونية والوظائف العصبية. ^{[ 9 ]} تجدر الإشارة إلى أنه في الخلايا العصبية، تكون النسخة الأمومية فقط من جين UBE3A نشطة عادةً بسبب البصمة الجينية، وترتبط اضطرابات التعبير عنه باضطرابات النمو العصبي مثل متلازمة أنجلمان واضطرابات طيف التوحد . ^{[ 9 ]} لذلك، يُعدّ التنظيم الدقيق لجين UBE3A أمرًا بالغ الأهمية لنمو الدماغ ووظيفته بشكل طبيعي، حيث يمكن أن يؤدي كل من فقدانه وفرط التعبير عنه إلى تشوهات عصبية وسلوكية كبيرة. ^{[ 10 ]}

تُعدّ الطفرات في جين UBE3A مسؤولة عن بعض حالات متلازمة أنجلمان ومتلازمة برادر-ويلي . وتؤدي معظم هذه الطفرات إلى إنتاج نسخة قصيرة غير طبيعية وغير وظيفية من إنزيم يوبيكويتين بروتين ليغاز E3A. ولأن النسخة الموروثة من الجين من الأب (النسخة الأبوية) تكون عادةً غير نشطة في الدماغ، فإن حدوث طفرة في النسخة الأمومية المتبقية يمنع إنتاج أي جزء من الإنزيم في الدماغ. ومن المرجح أن يكون فقدان وظيفة الإنزيم هذا هو سبب السمات المميزة لهاتين الحالتين. ^{[ 11 ]}

يقع جين UBE3A ضمن المنطقة الكروموسومية البشرية 15q11-13. ويمكن أن تُسبب تشوهات أخرى في هذه المنطقة من الكروموسوم 15 أيضًا تضاعف 15q ووجود كروموسوم 15 متماثل المركز . ^{[ 12 ] [ 13 ]} تشمل هذه التغيرات الكروموسومية حذفًا وإعادة ترتيب ( انتقالات ) للمادة الوراثية، بالإضافة إلى تشوهات أخرى. ومثل الطفرات داخل الجين نفسه، تمنع هذه التغيرات الكروموسومية إنتاج أي إنزيم ليغاز بروتين اليوبيكويتين E3A وظيفي في الدماغ. ^{[ 14 ]}

يرتبط بروتين UBE3A ببروتين E6 لبعض سلالات فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) . يُعزز هذا التفاعل عملية إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين إلى جين كابت الورم p53 ، مما يؤدي إلى تحلله، وبالتالي تمكين الخلايا المصابة من البقاء خالدة. ^{[ 15 ]} سلالات فيروس الورم الحليمي البشري التي تمتلك هذه القدرة تكون أكثر عرضة للتسبب في أنواع السرطان المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري . يُعرف بروتين UBE3A أيضًا باسم E6AP أو البروتين المرتبط بـ E6، وذلك نسبةً إلى هذه الآلية.

ثبت أن UBE3A يتفاعل مع:

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW دخول على متلازمة أنجلمان
• مدخلات OMIM حول متلازمة أنجلمان
• بطاقة جينية