إكس بوكس بي 1
بروتين ربط صندوق إكس 1 ، المعروف أيضًا باسم XBP1 ، هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين XBP1 . [ 5 ] [ 6 ] يقع جين XBP1 على الكروموسوم 22 ، بينما تم تحديد جين كاذب وثيق الصلة به وتحديد موقعه على الكروموسوم 5. [ 7 ] يُعد بروتين XBP1 عامل نسخ يُنظِّم التعبير عن الجينات المهمة لوظيفة الجهاز المناعي السليمة وللاستجابة الخلوية للإجهاد . [ 8 ]
اكتشاف
يُعد البروتين الرابط لـ X-box 1 (XBP1) عامل نسخ يحتوي على نطاق bZIP . وقد تم التعرف عليه لأول مرة من خلال قدرته على الارتباط بـ Xbox، وهو عنصر نسخ محفوظ في محفز مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) DR alpha . [ 6 ]
وظيفة
تنظيم جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية
يُعدّ التعبير عن هذا البروتين ضروريًا لنسخ مجموعة فرعية من جينات التوافق النسيجي الرئيسية من الفئة الثانية . [ 9 ] علاوة على ذلك، يتحد XBP1 مع عوامل نسخ bZIP أخرى مثل c-fos . [ 9 ]
يتم التحكم في التعبير عن XBP1 بواسطة السيتوكين IL-4 والضد IGHM . [ 10 ] بدوره، يتحكم XBP1 في التعبير عن IL-6 الذي يعزز نمو الخلايا البلازمية، وفي الغلوبولينات المناعية في الخلايا اللمفاوية البائية . [ 10 ]
تمايز الخلايا البلازمية
يُعدّ XBP1 ضروريًا أيضًا لتكوين خلايا البلازما (نوع من الخلايا المناعية المُفرزة للأجسام المضادة). [ 10 ] يتطلب هذا التكوين ليس فقط التعبير عن XBP1، بل أيضًا التعبير عن النظير المُعالَج من XBP1s. يُنظّم XBP1 تكوين خلايا البلازما بشكل مستقل عن وظائفه المعروفة في استجابة الإجهاد الشبكي الإندوبلازمي (انظر أدناه). [ 11 ] في غياب التعبير الطبيعي عن XBP1، يُصاب جينان مهمان مرتبطان بتكوين خلايا البلازما، وهما IRF4 وBlimp1، بخلل في التنظيم، وتفشل خلايا البلازما التي تفتقر إلى XBP1 في استعمار مواضعها الدائمة في نخاع العظم، وفي الحفاظ على إفراز الأجسام المضادة. [ 11 ]
تمايز الخلايا الحمضية
يُعدّ XBP1 ضروريًا لتكوين الخلايا الحمضية . وتُظهر الخلايا الحمضية التي تفتقر إلى XBP1 عيوبًا في بروتينات الحبيبات. [ 12 ]
تكوين الأوعية الدموية
يعمل بروتين XBP1 على تنظيم تكاثر الخلايا البطانية عبر مسارات عوامل النمو، [ 13 ] مما يؤدي إلى تكوين الأوعية الدموية . بالإضافة إلى ذلك، يحمي XBP1 الخلايا البطانية من الإجهاد التأكسدي من خلال التفاعل مع HDAC3 . [ 14 ]
تكاثر الفيروس
تم تحديد هذا البروتين أيضًا كعامل نسخ خلوي يرتبط بمعزز في محفز فيروس اللمفاوي التائي البشري 1. [ 15 ] ويبدو أن توليد XBP1s أثناء تمايز خلايا البلازما هو الإشارة لإعادة تنشيط فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي وفيروس إبشتاين بار من حالة الكمون.
استجابة الإجهاد في الشبكة الإندوبلازمية
يُعدّ XBP1 جزءًا من استجابة الإجهاد في الشبكة الإندوبلازمية . وهو المُؤثِّر الرئيسي لفرع IRE1 من استجابة البروتين غير المطوي (UPR) في الخلايا الحيوانية (وهو نظير HAC1 في الخميرة). [ 10 ] [ 16 ] [ 17 ] تُحفِّز الظروف التي تتجاوز قدرة الشبكة الإندوبلازمية إجهادها ، مما يُؤدي إلى استجابة البروتين غير المطوي (UPR). ونتيجةً لذلك، ينفصل GRP78 عن IRE1 لدعم طي البروتين. [ 18 ] يتجمّع IRE1 ويُفعِّل نطاقه الريبونوكليازي من خلال الفسفرة الذاتية . يُحفِّز IRE1 المُنشَّط استئصال إنترون غير تقليدي مُكوَّن من 26 نيوكليوتيدًا من mRNA الخاص بـ XBP1u المُعبَّر عنه في جميع أنحاء الجسم، بطريقة تُشابه آلية تضفير ما قبل tRNA. يؤدي حذف هذا الإنترون إلى تغيير في إطار قراءة تسلسل ترميز XBP1، مما ينتج عنه ترجمة نظير XBP-1s مكون من 376 حمضًا أمينيًا، بوزن 40 كيلو دالتون، بدلًا من نظير XBP1u المكون من 261 حمضًا أمينيًا، بوزن 33 كيلو دالتون. علاوة على ذلك، ترتبط نسبة XBP1u/XBP1s (نسبة XBP1 غير الموصول إلى XBP1 الموصول) بمستوى التعبير عن البروتينات المُعبر عنها، وذلك لتكييف قدرة الشبكة الإندوبلازمية على طي البروتينات وفقًا للاحتياجات المعنية. [ 19 ]
الأهمية السريرية
تؤدي التشوهات في جين XBP1 إلى زيادة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية، مما يزيد من قابلية الإصابة بالعمليات الالتهابية التي قد تساهم في مرض الزهايمر . [ 20 ] وفي القولون ، ارتبطت تشوهات جين XBP1 بمرض كرون . [ 21 ]
تم فحص تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة، C116G، في منطقة المحفز لجين XBP1 بحثًا عن ارتباطات محتملة بالسمات الشخصية ، ولم يُعثر على أي ارتباط. [ 22 ] اقترحت مراجعة نُشرت عام 2023 أن جين XBP1 قد يُساهم في مقاومة الأدوية في سرطان الخلايا الكبدية من خلال آليات تشمل إصلاح تلف الحمض النووي، وإزالة سمية الأدوية، وتثبيط موت الخلايا المبرمج، والتكيف مع البيئة الدقيقة للورم . [ 23 ]
التفاعلات
وقد ثبت أن XBP1 يتفاعل مع مستقبلات هرمون الاستروجين ألفا . [ 24 ]
انظر أيضاً
مراجع
- 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000100219 – Ensembl ، مايو 2017
- 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000020484 – Ensembl ، مايو 2017
- ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ "Entrez Gene: XBP1 X-box binding protein 1" .
- 1 2 Liou HC, Boothby MR, Finn PW, Davidon R, Nabavi N, Zeleznik-Le NJ, et al. (مارس 1990). "عضو جديد من فئة بروتينات سحاب الليوسين يرتبط بمحفز ألفا HLA DR". مجلة ساينس . 247 (4950): 1581-1584 . Bibcode : 1990Sci...247.1581L . doi : 10.1126/science.2321018 . PMID 2321018 .
- ↑ ليو HC، إيدي آر، شوز تي، ليسوسكا-جروسبير بي، جريسيلي سي، دويل سي، وآخرون . (1991). "يتم التعبير عن بروتين ربط الحمض النووي المعزز لـ HLA-DR ألفا في كل مكان ويرسم خرائط للكروموسومات البشرية 22 و 5". علم الوراثة المناعية . 34 (5): 286-292 . دوى : 10.1007 / BF00211992 . بميد 1718857 . S2CID 2939108 .
- ↑ يوشيدا هـ، ناداناكا س، ساتو ر، موري ك (2006). "يُعدّ XBP1 ضروريًا لحماية الخلايا من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية: دليل من خلايا مبيض الهامستر الصيني المُفتقرة لبروتياز الموقع 2" . بنية الخلية ووظيفتها . 31 (2): 117-125 . doi : 10.1247/csf.06016 . PMID 17110785 .
- 1 2 أونو إس جيه، ليو إتش سي، دافيدون آر، سترومينجر جيه إل، جليمشر إل إتش (مايو 1991). "بروتين ربط صندوق X البشري 1 ضروري لنسخ مجموعة فرعية من جينات التوافق النسيجي الرئيسية من الفئة الثانية البشرية، ويشكل ثنائيًا غير متجانس مع c-fos" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 88 (10): 4309-4312 . Bibcode : 1991PNAS...88.4309O . doi : 10.1073 / pnas.88.10.4309 . PMC 51648. PMID 1903538 .
- 1 2 3 4 إيواكوشي إن إن، لي إيه إتش، فالابهاجوسولا بي، أوتيبوبي كيه إل، راجيفسكي كيه، جليمشر إل إتش (أبريل 2003). "يتقاطع تمايز الخلايا البلازمية واستجابة البروتين غير المطوي عند عامل النسخ XBP-1". علم المناعة الطبيعي . 4 (4): 321-329 . doi : 10.1038 / ni907 . PMID 12612580. S2CID 20161577 .
- 1 2 هو سي سي، دوغان إس كيه، ماكجيهي إيه إم، لوف جيه سي، بلوغ إتش إل (يونيو 2009). " ينظم XBP-1 نقل الإشارة، وعوامل النسخ، واستعمار نخاع العظم في الخلايا البائية" . مجلة EMBO . 28 (11): 1624-1636 . doi : 10.1038/emboj.2009.117 . PMC 2684024. PMID 19407814 .
- ↑ بيتيجول إس إي، ليس آر، أدورو إس، لي إيه إتش، سبنسر إل إيه، ويلر بي إف، وآخرون . (أغسطس 2015). "عامل النسخ XBP1 مطلوب بشكل انتقائي لتكوين الحمضات" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 16 (8): 829-837 . doi : 10.1038/ni.3225 . PMC 4577297. PMID 26147683 .
- ↑ زينغ إل، شياو كيو، تشين إم، مارغاريتي إيه، مارتن دي، إيفيتيك إيه، وآخرون (أبريل 2013). "يُعدّ تنشيط عملية ربط XBP1 بواسطة نمو الخلايا البطانية الوعائية في الخلايا البطانية أمرًا بالغ الأهمية لتكوين الأوعية الدموية" . سيركوليشن . 127 (16): 1712-1722 . doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001337 . PMID 23529610 .
- ↑ مارتن د، لي ي، يانغ ج، وانغ ج، مارغاريتي أ، جيانغ ز، وآخرون . (أكتوبر 2014). "بروتين ربط صندوق X غير المقطوع 1 (XBP1) يحمي الخلايا البطانية من الإجهاد التأكسدي من خلال التفاعل مع هيستون دي أسيتيلاز 3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (44): 30625-30634 . doi : 10.1074/jbc.M114.571984 . PMC 4215241. PMID 25190803 .
- ↑ كو إس سي، لي جيه، لاو جيه، غورومورثي إم، نغ آر، لوا إس إتش، وآخرون . (مايو 2008). "XBP-1، بروتين جديد يرتبط ببروتين Tax الخاص بفيروس اللمفاويات التائية البشرية من النوع 1 (HTLV-1)، وينشط النسخ الأساسي والمنشط بواسطة Tax لفيروس HTLV-1" . مجلة علم الفيروسات . 82 (9): 4343-4353 . doi : 10.1128/JVI.02054-07 . PMC 2293026. PMID 18287238 .
- ↑ يوشيدا هـ، ماتسوي ت، ياماموتو أ، أوكادا ت، موري ك (ديسمبر 2001). "يتم تحفيز إنتاج mRNA الخاص بـ XBP1 بواسطة ATF6 ويتم ربطه بواسطة IRE1 استجابةً لإجهاد الشبكة الإندوبلازمية لإنتاج عامل نسخ عالي النشاط". مجلة Cell . 107 (7): 881-891 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00611-0 . PMID 11779464 .
- ↑ كالفون م، زينغ هـ، أورانو ف، تيل جيه إتش، هوبارد إس آر، هاردينغ إتش بي، وآخرون . (يناير 2002). "يربط IRE1 عبء الشبكة الإندوبلازمية بالقدرة الإفرازية عن طريق معالجة mRNA الخاص بـ XBP-1". نيتشر . 415 (6867): 92-96 . doi : 10.1038/415092a . PMID 11780124 .
- ↑ كوفمان، آر. جيه. (مايو 1999). "إشارات الإجهاد من تجويف الشبكة الإندوبلازمية: تنسيق الضوابط النسخية والترجمية للجينات" . الجينات والتطور . 13 (10): 1211-1233 . doi : 10.1101/gad.13.10.1211 . PMID 10346810 .
- ↑ كوبر إل، زيه سي، بودي جيه (أكتوبر 2012). "تطوير نظام اختيار جديد قائم على إجهاد الشبكة الإندوبلازمية لعزل المستنسخات عالية الإنتاجية". التكنولوجيا الحيوية والهندسة الحيوية . 109 (10): 2599-2611 . Bibcode : 2012BiotB.109.2599K . doi : 10.1002/bit.24527 . PMID 22510960. S2CID 25858120 .
- ↑ كاساس-تينتو إس، تشانغ واي، سانشيز-غارسيا جيه، غوميز-فيلازكيز إم، رينكون-ليماس دي إي، فرنانديز-فونيز بي (يونيو 2011). "عامل الإجهاد الشبكي الداخلي XBP1s يمنع السمية العصبية للأميلويد بيتا" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 20 (11): 2144-2160 . doi : 10.1093/hmg/ ddr100 . PMC 3090193. PMID 21389082 .
- ↑ كاسر أ، لي أه، فرانك أ، جليكمان جيه إن، زايسيج س، تيلغ هـ، وآخرون . (سبتمبر 2008). "يربط XBP1 إجهاد الشبكة الإندوبلازمية بالتهاب الأمعاء ويزيد من خطر الإصابة بداء الأمعاء الالتهابي لدى الإنسان" . مجلة Cell . 134 (5): 743-756 . doi : 10.1016/j.cell.2008.07.021 . PMC 2586148. PMID 18775308 .
- ↑ كوسومي، إي.، ماسوي، تي.، كاكيوتشي، سي.، سوزوكي، ك.، أكيموتو، تي.، هاشيموتو، آر.، وآخرون . (ديسمبر 2005). "العلاقة بين النمط الجيني XBP1 وسمات الشخصية المقاسة بواسطة TCI وNEO-FFI". رسائل علم الأعصاب . 391 ( 1-2 ): 7-10 . doi : 10.1016 / j.neulet.2005.08.023 . hdl : 2115/8420 . PMID 16154272. S2CID 505223 .
- ↑ هندي، ز.، أسدي سرابي، ب.، هاي، د.، ووسوغ، م. (2023). XBP1 كهدف جزيئي جديد للتخفيف من مقاومة الأدوية في سرطان الخلايا الكبدية. رأي الخبراء في الأهداف العلاجية ، 27 (12)، 1207-1215. https://doi.org/10.1080/14728222.2023.2293746
- ↑ دينغ إل، يان جيه، تشو جيه، تشونغ إتش، لو كيو، وانغ زد، وآخرون . (سبتمبر 2003). " تنشيط مستقبلات الإستروجين ألفا بواسطة XBP-1 بشكل مستقل عن الربيطة" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 31 (18): 5266-5274 . doi : 10.1093/nar/gkg731 . PMC 203316. PMID 12954762 .
- الجينات الموجودة على الكروموسوم البشري 22
