إنزيم ألدوستيرون سينثاز

إنزيم سينثاز الألدوستيرون ، المعروف أيضاً باسم هيدروكسيلاز الستيرويد 18 ، أو أحادي أوكسيجيناز الكورتيكوستيرون 18، أو P450C18 ، هو إنزيم هيدروكسيلاز ستيرويدي من عائلة السيتوكروم P450، يشارك في التخليق الحيوي للألدوستيرون، وهو هرمون قشري معدني ، بالإضافة إلى ستيرويدات أخرى. يحفز هذا الإنزيم عمليات هيدروكسيل متسلسلة لمجموعة الميثيل الزاوية في الستيرويد عند ذرة الكربون C18 بعد عملية هيدروكسيل أولية عند ذرة الكربون 11β (يمتلك الإنزيم نشاط هيدروكسيلاز الستيرويد 18، بالإضافة إلى نشاط هيدروكسيلاز الستيرويد 11β). ويتم ترميزه بواسطة جين CYP11B2 في الإنسان.

إنزيم سينثاز الألدوستيرون هو بروتين يُعبَّر عنه فقط في المنطقة الكبيبية ^{[ 5 ]} من قشرة الغدة الكظرية ، ويُنظَّم بشكل أساسي بواسطة نظام الرينين-أنجيوتنسين . ^{[ 6 ]} وهو الإنزيم الوحيد القادر على تصنيع الألدوستيرون في الإنسان، ويلعب دورًا هامًا في توازن الكهارل وضغط الدم . ^{[ 7 ]}

يُشفّر إنزيم ألدوستيرون سينثاز على الكروموسوم 8q22 ^{[ 5 ]} بواسطة جين CYP11B2 . ^{[ 5 ]} يحتوي هذا الجين على 9 إكسونات ويمتد على ما يقارب 7000 زوج قاعدي من الحمض النووي. ^{[ 5 ]} يرتبط CYP11B2 ارتباطًا وثيقًا بـ CYP11B1 ، حيث يُظهر الجينان تشابهًا بنسبة 93% ، وكلاهما مُشفّر على نفس الكروموسوم. ^{[ 8 ]} وقد أظهرت الأبحاث أن أيونات الكالسيوم تُنشّط عوامل النسخ في CYP11B2 من خلال تفاعلات مُحدّدة جيدًا في المنطقة المجاورة 5' لـ CYP11B2 . ^{[ 5 ]}

إنزيم ألدوستيرون سينثاز هو أحد أفراد عائلة إنزيمات السيتوكروم P450 الفائقة. ^{[ 9 ]} بروتينات السيتوكروم P450 هي إنزيمات أحادية الأكسجين تحفز العديد من التفاعلات المشاركة في استقلاب الأدوية وتخليق الكوليسترول والستيرويدات والدهون الأخرى .

إنزيم ألدوستيرون سينثاز هو الإنزيم الذي يمتلك نشاط هيدروكسيلاز الستيرويد 18، بالإضافة إلى نشاط هيدروكسيلاز الستيرويد 11 بيتا. ويتمثل نشاط هيدروكسيلاز الستيرويد 18 في تحفيز عمليات الهيدروكسيل المتسلسلة لمجموعة الميثيل الزاوية للستيرويد عند ذرة الكربون رقم 18.

بينما يقوم إنزيم ستيرويد 11β-هيدروكسيلاز (المشفر بواسطة جين CYP11B1 ) بتحفيز الهيدروكسيل في الموضع 11 بيتا فقط (بشكل رئيسي لـ 11-ديوكسي كورتيكوستيرون و11-ديوكسي كورتيزول)، فإن إنزيم ألدوستيرون سينثاز (المشفر بواسطة جين CYP11B2 ) يحفز تخليق الألدوستيرون من ديوكسي كورتيكوستيرون، وهي عملية تتطلب على التوالي الهيدروكسيل في الموضعين 11 بيتا و18 والأكسدة في الموضع 18. ^{[ 10 ]}

يُفترض أن يلعب الهرمون الموجه لقشرة الكظر دورًا في تنظيم إنزيم ألدوستيرون سينثاز، وذلك على الأرجح من خلال تحفيز تخليق 11-ديوكسي كورتيكوستيرون، وهو الركيزة الأولية للعمل الإنزيمي في ألدوستيرون سينثاز. ^{[ 11 ]}

يقوم إنزيم ألدوستيرون سينثاز بتحويل 11-ديوكسي كورتيكوستيرون إلى كورتيكوستيرون ، ثم إلى 18-هيدروكسي كورتيكوستيرون ، وأخيراً إلى ألدوستيرون :

• 
  11-ديوكسي كورتيكوستيرون
• 
  الكورتيكوستيرون
• 
  18-هيدروكسي كورتيكوستيرون
• 
  الألدوستيرون

في عملية الأيض البشري، يعتمد التخليق الحيوي للألدوستيرون بشكل كبير على استقلاب الكوليسترول . يُستقلب الكوليسترول فيما يُعرف بالمسار المبكر لتخليق الألدوستيرون ^{[ 12 ]} ، حيث يُهدرج ليصبح (20R,22R)-ثنائي هيدروكسي كوليسترول، والذي يُستقلب بدوره كطليعة مباشرة للبريجنينولون . بعد ذلك، يمكن للبريجنينولون أن يسلك أحد مسارين: أحدهما يتضمن استقلاب البروجسترون ، والآخر يتضمن التخليق الحيوي للتستوستيرون والإستراديول . يُصنّع الألدوستيرون باتباع مسار استقلاب البروجسترون .

في الحالة المحتملة التي لا يكون فيها إنزيم ألدوستيرون سينثاز نشطًا أيضيًا، يتراكم في الجسم 11-ديوكسي كورتيكوستيرون . وهذا يزيد من احتباس الملح مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم . ^{[ 13 ]}

يُظهر إنزيم سينثاز الألدوستيرون نشاطًا تحفيزيًا مختلفًا أثناء استقلاب ركائزه. ^{[ 7 ]} فيما يلي بعض الركائز، مُصنفة حسب النشاط التحفيزي للإنزيم:

• قوي: ^{[ 7 ] [ 14 ]}
  • 11-ديوكسي ^{كورتيكوستيرون} إلى كورتيكوستيرون ^{[ 15 ]} وألدوستيرون ؛ [ ^{14 ]}
• متوسط: ^{[ 7 ] [ 14 ]}
  • 11-ديوكسي كورتيزول ^إلى 18 -هيدروكسي كورتيزول ^{[ 16 ] [ 17 ]} والكورتيزول ؛ [ ^{14 ]}
• ضعيف: ^{[ 7 ] [ 14 ]}
  • البروجسترون إلى 11β-هيدروكسي بروجسترون ، ^{[ 14 ]}
  • التستوستيرون إلى 18-هيدروكسي تستوستيرون ^{[ 18 ]} و 11β-هيدروكسي تستوستيرون ، ^{[ 14 ]}
  • أندروستنديون (إلى 11β-هيدروكسي أندروستنديون ^{[ 14 ]} و18 -هيدروكسي أندروستنديون )؛
• ضعيف جداً: ^{[ 7 ]}
  • الكورتيكوستيرون ،
  • الكورتيزول إلى 18-هيدروكسي كورتيزول ، ^{[ 19 ]}
  • 18-هيدروكسي-11-ديوكسيكورتيكوستيرون ،
  • 21-هيدروكسي بريغنينولون .

يؤدي نقص إنزيم ألدوستيرون سينثاز النشط أيضيًا إلى نقص إنزيم كورتيكوستيرون ميثيل أوكسيداز من النوع الأول والثاني. يتميز هذا النقص سريريًا بفقدان الأملاح، وفشل النمو، وتأخر النمو. ^{[ 20 ]} تنتج البروتينات غير النشطة عن وراثة متنحية جسدية لجينات CYP11B2 المعيبة ، حيث تُدمر الطفرات الجينية النشاط الإنزيمي لإنزيم ألدوستيرون سينثاز. ^{[ 20 ]} يؤدي نقص نشاط إنزيم ألدوستيرون سينثاز إلى خلل في التخليق الحيوي للألدوستيرون ، بينما يُنتج الكورتيكوستيرون بكميات زائدة في المنطقة الكبيبية في كلا النوعين من نقص إنزيم كورتيكوستيرون ميثيل أوكسيداز. يشترك كلا النوعين في هذا التأثير، إلا أن النوع الأول يُسبب نقصًا عامًا في 18-هيدروكسي كورتيكوستيرون، بينما يُنتج النوع الثاني كميات زائدة منه. ^{[ 20 ]}

يُجرى حاليًا بحثٌ حول تثبيط إنزيم سينثاز الألدوستيرون كعلاجٍ طبي لارتفاع ضغط الدم ، وفشل القلب ، واضطرابات الكلى . ^{[ 21 ]} يؤدي تعطيل النشاط الإنزيمي إلى خفض تركيز الألدوستيرون في البلازما والأنسجة، مما يقلل من التأثيرات المعتمدة وغير المعتمدة على مستقبلات القشرانيات المعدنية في الأوعية الدموية القلبية والكلوية. ^{[ 21 ]} وقد أظهر التثبيط انخفاضًا في تركيز الألدوستيرون في البلازما والبول بنسبة 70-80%، وتصحيحًا سريعًا لنقص بوتاسيوم الدم ، وانخفاضًا معتدلًا في ضغط الدم، وزيادة في نشاط الرينين في البلازما لدى المرضى الذين يتبعون نظامًا غذائيًا منخفض الصوديوم. ^{[ 21 ]} ويركز البحث الطبي الجاري على تصنيع مثبطات الجيل الثاني من سينثاز الألدوستيرون لإنتاج مثبط انتقائي مثالي، حيث ثبت أن مثبط LCl699 الحالي، الذي يُعطى عن طريق الفم، غير انتقائي لسينثاز الألدوستيرون. ^{[ 21 ]}

• LCI699 / أوسيلودروستات
• باكسدروستات
• لوروندروستات
• ديكسفادروستات
• BI-690517 / فيكادروستات
• JX09 / PB6440

• إنزيم تكوين الستيرويد
• نقص الألدوستيرون
• فرط الألدوستيرونية القابل للعلاج بالجلوكوكورتيكويد

• إنزيم ألدوستيرون سينثاز في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• موقع جينوم CPN2 البشري وصفحة تفاصيل جين CPN2 في متصفح جينوم UCSC .
• موقع جينوم CYP11B2 البشري وصفحة تفاصيل جين CYP11B2 في متصفح جينوم UCSC .