أتازانافير

أتازانافير ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري رياتاز وغيره، هو دواء مضاد للفيروسات القهقرية يُستخدم لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز . ^{[ 2 ]} يُوصى عمومًا باستخدامه مع أدوية أخرى مضادة للفيروسات القهقرية. ^{[ 2 ]} يمكن استخدامه للوقاية بعد التعرض لوخزة إبرة أو أي تعرض محتمل آخر. ^{[ 2 ]} يُؤخذ عن طريق الفم . ^{[ 2 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الصداع ، والغثيان ، واصفرار الجلد ، وآلام البطن ، والأرق ، والحمى . ^{[ 2 ]} أما الآثار الجانبية الخطيرة فتشمل طفحًا جلديًا مثل الحمامى متعددة الأشكال وارتفاع نسبة السكر في الدم . ^{[ 2 ]} ويبدو أن دواء أتازانافير آمن للاستخدام أثناء الحمل . ^{[ 2 ]} وهو ينتمي إلى فئة مثبطات البروتياز ، ويعمل عن طريق تثبيط بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية . ^{[ 2 ]}

تمت الموافقة على استخدام أتازانافير طبيًا في الولايات المتحدة عام ٢٠٠٣. ^{[ ٢ ]} ويُدرج مزيج أتازانافير/ريتونافير ضمن قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ ٨ ]} ويتوفر أتازانافير كدواء جنيس . ^{[ ٩ ]}

يُستخدم دواء أتازانافير في علاج فيروس نقص المناعة البشرية. وقد تم تقييم فعالية أتازانافير في عدد من التجارب المصممة جيدًا على البالغين الذين لم يتلقوا العلاج المضاد للفيروسات القهقرية من قبل والذين سبق لهم تلقيه. ^{[ 10 ]}

يتميز أتازانافير عن مثبطات البروتياز الأخرى بتأثيره الأقل على مستوى الدهون في الدم، ويبدو أنه أقل عرضة للتسبب في ضمور الدهون . قد توجد مقاومة متقاطعة مع مثبطات بروتياز أخرى. ^{[ 2 ]} عند تعزيزه بريتونافير، يصبح مكافئًا في فعاليته للوبينافير لاستخدامه في العلاج الإنقاذي للأشخاص الذين يعانون من درجة معينة من مقاومة الأدوية، على الرغم من أن تعزيزه بريتونافير يقلل من المزايا الأيضية لأتازانافير.

يُمنع استخدام أتازانافير لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من فرط الحساسية (مثل متلازمة ستيفنز جونسون ، أو الحمامى متعددة الأشكال ، أو الطفح الجلدي السام ). كما يُمنع إعطاء أتازانافير مع ألفوزوسين ، أو ريفامبين ، أو إيرينوتيكان ، أو لوراسيدون ، أو بيموزيد ، أو تريازولام ، أو ميدازولام المُعطى عن طريق الفم ، أو مشتقات الإرغوت ، أو سيسابريد ، أو نبتة سانت جون ، أو لوفاستاتين ، أو سيمفاستاتين ، أو سيلدينافيل ، أو إندينافير ، أو نيفيرابين . ^{[ 12 ]}

يثبط دواء أتازانافير إنزيم ناقل غلوكورونيل UDP (UGT) 1A1 ، مما يؤثر على عملية الغلوكورونيد الكبدية وإخراج البيليروبين. ^{[ 13 ]} ولذلك، قد لا يُوصف أتازانافير للمرضى الذين يعانون من نقص في إنزيم UGT1A1 (مثل المصابين بمتلازمة جيلبرت أو متلازمة كريغلر-نجار ) لتجنب احتمال الإصابة باليرقان. ^{[ 13 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة: الغثيان ، واليرقان ، والطفح الجلدي ، والصداع ، وآلام البطن ، والقيء ، والأرق ، وأعراض عصبية طرفية، والدوخة ، وآلام العضلات ، والإسهال ، والاكتئاب ، والحمى . [ ^{12 ] عادةً} ما ترتفع مستويات البيليروبين في الدم دون ظهور أعراض مع استخدام أتازانافير، ولكن قد يؤدي ذلك أحيانًا إلى الإصابة باليرقان.

يرتبط دواء أتازانافير بالموقع النشط لبروتياز فيروس نقص المناعة البشرية، ويمنعه من تحويل الشكل الأولي للبروتينات الفيروسية إلى الآلية الفعالة للفيروس. ^{[ 14 ]} إذا لم يعمل إنزيم بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية، فلن يكون الفيروس معديًا، ولن يتم إنتاج أي فيروسات ناضجة. ^{[ 15 ] [ 16 ]} صُمم دواء أزاببتيد ليكون نظيرًا لسلسلة الببتيد التي يقوم بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية بتحويلها عادةً إلى بروتينات فيروسية نشطة. وبشكل أكثر تحديدًا، يُعد أتازانافير نظيرًا بنيويًا للحالة الانتقالية التي يتم خلالها كسر الرابطة بين الفينيل ألانين والبرولين . ^{[ 17 ] [ 18 ]} لا يمتلك البشر أي إنزيمات تكسر الروابط بين الفينيل ألانين والبرولين ، لذا لن يستهدف هذا الدواء الإنزيمات البشرية.

تم الإبلاغ في الأصل عن طريقتين لتخليق الأتازانافير. ^{[ 19 ] [ 20 ]} فيما يلي إحداهما.

يؤدي تكثيف بارا-بروموبنزالدهيد [1122-91-4] ( 1 ) مع الميثانول إلى تكوين أسيتال ثنائي ميثيل 4-بروموبنزالدهيد [24856-58-4] ( 2 ). ويؤدي تفاعل غرينيارد مع الكاشف الناتج من 2-بروموبيريدين [109-04-6] إلى اقتران مماثل لتفاعل أولمان. ويُسمى الناتج من هذه الخطوة 2-(4-ثنائي ميثوكسي ميثيل فينيل)بيريدين [1033125-49-3]. بعد تحلل الأسيتال، يُسمى الناتج 4-(2-بيريديل)بنزالدهيد [127406-56-8] ( 3 ). ويؤدي التكثيف مع كاربازات ثالثي بوتيل [127406-56-8] إلى تكوين الهيدرازون المقابل (PC29940792). يؤدي اختزال مجموعة الآزو FG إلى تكوين الهيدرازين [198904-85-7] ( 4 ). ويؤدي هذا التفاعل مع (2S,3S)-1,2-إيبوكسي-3-(بوك-أمينو)-4-فينيل بيوتان [98737-29-2] ( 5 ) إلى تكوين PC98076738 ( 6 ). وبإزالة مجموعتي الحماية Boc باستخدام حمض، نحصل على المركب قبل الأخير، وهو (2R,3S)-3-أمينو-1-[أمينو-[(4-بيريدين-2-يل فينيل)ميثيل]أمينو]-4-فينيل بيوتان-2-أول، PC98008965 ( 7 ). وتتطلب الخطوة الأخيرة تكوين رابطة أميد مزدوجة باستخدام مكافئين من ميثيل N-[(2S)-1-كلورو-3,3-ثنائي ميثيل-1-أوكسوبوتان-2-يل]كاربامات ( 8 ). وبهذا يكتمل تركيب الأتازانافير ( 9 ).