الإشارات الذاتية

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة
نموذج للإشارات الذاتية.

الإشارات الذاتية هي شكل من أشكال الإشارات الخلوية ، حيث تفرز الخلية هرمونًا أو ناقلًا كيميائيًا (يُسمى العامل الذاتي) يرتبط بمستقبلات ذاتية على سطحها، مما يؤدي إلى تغييرات فيها. [ 1 ] ويمكن مقارنة ذلك بالإشارات المجاورة ، أو الإشارات الداخلية ، أو الإشارات الهرمونية التقليدية .

أمثلة

ومن الأمثلة على العوامل ذاتية الإفراز السيتوكين إنترلوكين-1 في الخلايا الوحيدة . فعندما يُنتَج إنترلوكين-1 استجابةً لمحفزات خارجية، فإنه يستطيع الارتباط بمستقبلات سطح الخلية نفسها التي أنتجته.

يحدث مثال آخر في الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة ، أي عندما تُحفز الخلية التائية على النضوج عن طريق الارتباط بمركب ببتيد- MHC على خلية عارضة للمستضدات ، وعن طريق الإشارة التحفيزية المساعدة B7 : CD28 . عند التنشيط، تُستبدل مستقبلات IL-2 "منخفضة الألفة" بمستقبلات IL-2 "عالية الألفة" تتكون من سلاسل α وβ وγ. ثم تُطلق الخلية IL-2، الذي يرتبط بمستقبلاته الجديدة، مما يُسبب التحفيز الذاتي، وفي النهاية تكوين مجموعة أحادية النسيلة من الخلايا التائية. يمكن لهذه الخلايا التائية بعد ذلك أن تؤدي وظائف فعالة مثل تنشيط البلاعم ، وتنشيط الخلايا البائية ، والسمية الخلوية بوساطة الخلايا .

سرطان

يُعدّ تطور الأورام عملية معقدة تتطلب انقسام الخلايا ونموها وبقائها. ومن بين الأساليب التي تستخدمها الأورام لتعزيز نموها وبقائها، الإنتاج الذاتي لعوامل النمو والبقاء. وتلعب الإشارات الذاتية دورًا حاسمًا في تنشيط السرطان، وكذلك في توفير إشارات نمو مستدامة للأورام.

في مسار Wnt

في الوضع الطبيعي، يؤدي مسار إشارات Wnt إلى استقرار β-catenin من خلال تعطيل مُركّب بروتيني يحتوي على مثبطات الأورام APC و Axin . يُحفّز هذا المُركّب عادةً فسفرة β-catenin ، مما يؤدي إلى تحلّله. وقد رُبط خلل تنظيم مسار إشارات Wnt الذاتي، عبر طفرات في APC وAxin، بتنشيط أنواع مختلفة من السرطان البشري . [ 2 ] [ 3 ] تُؤدي التغييرات الجينية التي تُفضي إلى خلل تنظيم مسار Wnt الذاتي إلى تنشيط مُستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ومسارات أخرى، مما يُساهم بدوره في تكاثر الخلايا السرطانية. في سرطان القولون والمستقيم ، على سبيل المثال، تُعزّز الطفرات في APC أو Axin أو β-catenin استقرار β-catenin ونسخ الجينات التي تُشفّر البروتينات المرتبطة بالسرطان . علاوة على ذلك، في سرطان الثدي لدى الإنسان ، يؤدي التدخل في مسار إشارات Wnt المختل إلى تقليل تكاثر الخلايا السرطانية وبقائها. تشير هذه النتائج إلى أن التدخل في إشارات Wnt على مستوى الربيطة والمستقبل قد يحسن من فعالية علاجات السرطان. [ 3 ]

IL-6

الإنترلوكين 6 (IL-6) هو سيتوكين مهم للعديد من جوانب البيولوجيا الخلوية ، بما في ذلك الاستجابات المناعية ، وبقاء الخلية ، والاستماتة ، والتكاثر . [ 4 ] وقد أوضحت العديد من الدراسات أهمية إشارات الإنترلوكين 6 الذاتية في سرطانات الرئة والثدي. على سبيل المثال، وجدت إحدى المجموعات البحثية ارتباطًا إيجابيًا بين STAT3 المُفسفر بالتيروزين (pSTAT3) المُنشط باستمرار، والذي وُجد في 50% من سرطانات الرئة الغدية، والإنترلوكين 6. وكشفت دراسة لاحقة أن مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) الطافر قد يُنشط مسار STAT3 السرطاني عبر زيادة إشارات الإنترلوكين 6 الذاتية. [ 5 ]

وبالمثل، يحدث فرط التعبير عن HER2 في حوالي ربع حالات سرطان الثدي، ويرتبط بتشخيص سيئ. كشفت أبحاث حديثة أن إفراز IL-6 الناتج عن فرط التعبير عن HER2 يُنشّط STAT3 ويُغيّر التعبير الجيني، مما يؤدي إلى حلقة ذاتية الإفراز لتعبير IL-6/STAT3. اعتمدت نماذج الفئران والبشر الحية لسرطانات الثدي التي تُفرط في التعبير عن HER2 بشكلٍ حاسم على مسار إشارات HER2–IL-6–STAT3 هذا. [ 6 ] ووجد فريق آخر أن ارتفاع مستويات IL-6 في الدم يرتبط بنتائج سيئة في أورام سرطان الثدي. أظهرت أبحاثهم أن إشارات IL-6 ذاتية الإفراز تُحفّز الخصائص الخبيثة في الكريات الثديية التي تُعبّر عن Notch-3. [ 7 ]

IL-7

تُظهر دراسة كيف يمكن أن يساهم الإنتاج الذاتي للسيتوكين IL-7، الذي يتوسطه سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية (T-ALL)، في التطور السرطاني لسرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية، وتقدم رؤى جديدة حول انتشار سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية. [ 8 ]

VEGF

يُعد عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) عاملاً آخر يشارك في الإشارات الذاتية للسرطان . يُنتَج VEGF بواسطة خلايا السرطان، ويعمل من خلال الإشارات المجاورة على خلايا بطانة الأوعية الدموية ، ومن خلال الإشارات الذاتية على خلايا السرطان. [ 9 ] تُشير الأدلة إلى أن VEGF الذاتي يُشارك في جانبين رئيسيين من السرطان الغازي: البقاء والانتشار. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن تطور الورم ينتقي الخلايا التي تعتمد على VEGF، مما يُشكك في الاعتقاد السائد بأن دور VEGF في السرطان يقتصر على تكوين الأوعية الدموية . بدلاً من ذلك، يُشير هذا البحث إلى أن العلاجات المُستهدفة لمستقبلات VEGF قد تُضعف بقاء السرطان وانتشاره، فضلاً عن تكوين الأوعية الدموية. [ 9 ] [ 10 ]

تعزيز انتشار السرطان

يُعدّ الانتشار السرطاني سببًا رئيسيًا للوفيات الناجمة عن السرطان، ولا تزال الاستراتيجيات اللازمة لمنع أو إيقاف هذا الانتشار محدودة. أظهرت إحدى الدراسات أن إشارات مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGFR) الذاتية تلعب دورًا أساسيًا في الحفاظ على التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) في المختبر، وهو ما يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالانتشار السرطاني في الجسم الحي. بيّن الباحثون أن القدرة على الانتشار السرطاني للخلايا الظهارية الثديية السرطانية تتطلب حلقة إشارات ذاتية لعامل نمو الصفائح الدموية/مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGF/PDGFR)، وأن تعاون إشارات PDGFR الذاتية مع الخلايا السرطانية ضروري للبقاء على قيد الحياة أثناء التحول الظهاري-الميزانشيمي. كما تُساهم إشارات PDGFR الذاتية في الحفاظ على التحول الظهاري-الميزانشيمي، ربما من خلال تنشيط STAT1 ومسارات أخرى متميزة. بالإضافة إلى ذلك، ارتبط التعبير عن PDGFRα و-β بالسلوك الغازي في سرطانات الثدي البشرية. [ 11 ] يشير هذا إلى المسارات العديدة التي يمكن من خلالها للإشارات الذاتية تنظيم عمليات الانتشار السرطاني في الورم.

تطوير الأهداف العلاجية

كشفت المعرفة المتزايدة حول آلية الإشارات الذاتية في تطور السرطان عن مناهج علاجية جديدة. فعلى سبيل المثال، قد تُشكّل إشارات Wnt الذاتية هدفًا علاجيًا جديدًا باستخدام مضادات Wnt أو جزيئات أخرى تُعيق تفاعلات الربيطة - المستقبل في مسار Wnt. [ 2 ] [ 3 ] إضافةً إلى ذلك، يُشير إنتاج VEGF-A وتفعيل VEGFR-2 على سطح خلايا سرطان الثدي إلى وجود حلقة إشارات ذاتية مميزة تُمكّن خلايا سرطان الثدي من تعزيز نموها وبقائها عن طريق فسفرة وتفعيل VEGFR-2. تُعدّ هذه الحلقة الذاتية مثالًا آخر على هدف علاجي واعد . [ 9 ]

في سرطانات الثدي التي تُظهر فرطًا في التعبير عن HER2، يمكن استهداف مسار الإشارات HER2–IL-6–STAT3 لتطوير استراتيجيات علاجية جديدة. [ 6 ] كما أظهرت مثبطات كيناز HER2، مثل لاباتينيب، فعالية سريرية في سرطانات الثدي التي تُظهر فرطًا في التعبير عن HER2 عن طريق تعطيل حلقة التغذية الراجعة الذاتية التي يتوسطها نيورغولين-1 (NRG1). [ 12 ]

في حالة إشارات مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGFR)، يُعد الإفراط في التعبير عن مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية السائد السلبي أو استخدام دواء السرطان STI571 من الأساليب التي يجري استكشافها للتدخل العلاجي في انتشار السرطان في الفئران. [ 11 ]

بالإضافة إلى ذلك، يمكن تطوير أدوية تُفعّل الإشارات الذاتية في الخلايا السرطانية، والتي لا تحدث عادةً. على سبيل المثال، أظهرت دراسة أن جزيئًا صغيرًا يُحاكي بروتين Smac /Diablo، والذي يُعاكس تثبيط الاستماتة الخلوية، يُعزز الاستماتة الخلوية الناتجة عن الأدوية الكيميائية عبر عامل نخر الورم ألفا (TNFα) المُفرز ذاتيًا . واستجابةً لإشارات TNFα الذاتية، يُحفز مُحاكي Smac تكوين مُركب مُنشط للكاسبيز-8 يعتمد على RIPK1، مما يؤدي إلى الاستماتة الخلوية. [ 13 ]

دورها في مقاومة الأدوية

أشارت دراسات حديثة إلى قدرة الخلايا السرطانية المقاومة للأدوية على اكتساب إشارات تحفيز الانقسام من حلقات ذاتية الإفراز تم إهمالها سابقًا، مما يتسبب في تكرار الورم.

على سبيل المثال، على الرغم من الانتشار الواسع لمستقبلات عامل نمو البشرة (EGFRs) وروابط عائلة عامل نمو البشرة في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، فقد أظهرت مثبطات التيروزين كيناز الخاصة بـ EGFR، مثل جيفيتينيب، نجاحًا علاجيًا محدودًا. يُعتقد أن هذه المقاومة ناتجة عن نشاط مسارات إشارات النمو الذاتية، المتميزة عن EGFR، في خلايا NSCLC. كشف تحليل التعبير الجيني عن انتشار عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) ومستقبلاتها في سلالات خلايا NSCLC، ووجد أن FGF2 وFGF9 ومستقبلاتهما تشكل حلقة ذاتية لعامل النمو، نشطة في مجموعة فرعية من سلالات خلايا NSCLC المقاومة لجيفيتينيب. [ 14 ]

في سرطان الثدي، يُعد اكتساب مقاومة التاموكسيفين مشكلة علاجية رئيسية أخرى. وقد أظهرت الدراسات أن فسفرة STAT3 وزيادة التعبير عن RANTES تتزايدان استجابةً للتاموكسيفين في خلايا سرطان الثدي البشري. وفي دراسة حديثة، أوضحت إحدى المجموعات البحثية أن STAT3 وRANTES يُسهمان في الحفاظ على مقاومة الدواء عن طريق زيادة الإشارات المضادة للاستماتة وتثبيط انقسام الكاسبيز . تشير آليات الإشارات الذاتية لـ STAT3-RANTES هذه إلى استراتيجية جديدة لإدارة المرضى المصابين بأورام مقاومة للتاموكسيفين. [ 15 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ بانديت ، نيكيتا ك. (2007). مقدمة في العلوم الصيدلانية . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 238. ISBN  978-0-7817-4478-2.
  2. 1 2 بافيكو، آنا؛ ليو، غويتشونغ؛ غولدين، لوبا؛ هاريس، فيولين؛ آرونسون، ستيوارت أ. (2004). "آلية ذاتية الإفراز لتفعيل مسار Wnt التكويني في خلايا السرطان البشري" . خلية السرطان . 6 (5): 497-506 . doi : 10.1016/j.ccr.2004.09.032 . PMID 15542433 . 
  3. شلانج، توماس؛ ماتسودا، يوتاكا؛ لينارد، سوزان؛ هوبر، ألكسندر؛ هاينز، نانسي إي (2007). " تساهم إشارات WNT الذاتية في تكاثر خلايا سرطان الثدي عبر مسار WNT الكلاسيكي وتنشيط EGFR" . أبحاث سرطان الثدي . 9 ( 5 ): R63. doi : 10.1186/bcr1769 . PMC 2242658. PMID 17897439 .  
  4. ↑ غريفينيكوف، سيرجي؛ كارين، مايكل (2008). "إشارات إنترلوكين-6 الذاتية: حدث رئيسي في تكوين الأورام؟" . خلية السرطان . 13 (1): 7-9 . doi : 10.1016/j.ccr.2007.12.020 . PMID 18167335 . 
  5. ↑ غاو، سيزي بول؛ مارك، كيفن جي؛ ليزلي، كينيث؛ باو، ويليام؛ موتوئي، نوريكو؛ جيرالد، ويليام إل؛ ترافيس، ويليام دي؛ بورنمان، ويليام؛ فيتش، دارين؛ كلاركسون، بايرد؛ برومبيرغ، جاكلين إف. (2007). "الطفرات في نطاق كيناز مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) تُحفز تنشيط STAT3 عبر إنتاج IL-6 في سرطانات غدية رئوية بشرية" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (12): 3846-56 . doi : 10.1172/JCI31871 . PMC 2096430. PMID 18060032 .  
  6. هارتمان ، زاكاري سي؛ يانغ، شياو يي؛ غلاس، أوليفر؛ لي، غانغجون؛ أوسادا، تاكويا؛ ديف، سانديب إس؛ مورس، مايكل إيه؛ كلاي، تيموثي إم؛ لايرلي، هربرت كيم (2011). " يؤدي فرط التعبير عن HER2 إلى إطلاق حلقة إشارات ذاتية الإفراز IL-6 المحفزة للالتهاب ، والتي تُعد حاسمة لتكوين الأورام" . أبحاث السرطان . 71 (13): 4380-91 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-0308 . PMC 3129398. PMID 21518778 .  
  7. ^ سانسوني، باسكوال. ستورسي، جيانلوكا؛ تافولاري، سيمونا؛ غوارنييري، تيزيانا؛ جيوفانيني، كاتيا؛ تافوريلي، ماريو؛ سيكاريللي، كلاوديو؛ سانتيني، دوناتيلا؛ باتيريني، باولا؛ ماركو، كينيث ب. شيكو، باسكوالي؛ بونافي، ماسيميليانو (2007). "يؤدي IL-6 إلى ظهور سمات خبيثة في الغلاف الثديي من سرطان الثدي الأقنوي البشري والغدة الثديية الطبيعية" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (12): 3988–4002 . دوى : 10.1172/JCI32533 . بمك 2096439 . بميد 18060036 .  
  8. ^ Buffière A، Uzan B، Aucagne R، Hermetet F، Mas M، Nassurdine S، Aznague A، Carmignac V، Tournier B، Bouchot O، Ballerini P، Barata JT، Bastie JN، Delva L، Pflumio F، Quéré R (نوفمبر 2019). “سرطان الدم الليمفاوي الحاد في الخلايا التائية يعرض إنتاجًا استبداديًا لـ Interleukin-7”. الجين الورمي . 38 (1): 7357-7365 . دوى : 10.1038 / s41388-019-0921-4 . بميد 31417180 . S2CID 199668368 .  
  9. 1 2 3 ويغاند، ميلاني؛ هانتل، بيا؛ كريينبيرغ، رولف؛ والتنبرغر، يوهانس (2005). "إشارات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية الذاتية في سرطان الثدي. أدلة من خطوط الخلايا ومزارع سرطان الثدي الأولية في المختبر". تكوين الأوعية الدموية . 8 (3): 197-204 . doi : 10.1007/s10456-005-9010-0 . PMID 16328160. S2CID 25711624 .  
  10. ↑ ميركوريو، آرثر م؛ باتشيلدر، روبن إي؛ بيتس، ريتشارد سي؛ تشونغ، جون (2004). "الإشارات الذاتية في السرطان: عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) والبروتين المتكامل α6β4". ندوات في بيولوجيا السرطان . 14 (2): 115-122 . doi : 10.1016/j.semcancer.2003.09.016 . PMID 15018895 . 
  11. 1 2 جيشلينجر، م.؛ سومر، أ.؛ موريجل، ر.؛ سيثر، ب.؛ كراوت، ن.؛ كابوديتشي، ب.؛ دونوفان، م.؛ كوردون-كاردو، س .؛ بيوج، هـ.؛ جرونرت، س. (2006). "إشارات PDGFR الذاتية تعزز انتشار سرطان الثدي" . مجلة التحقيقات السريرية . 116 (6): 1561-1570 . doi : 10.1172/JCI24652 . PMC 1469776. PMID 16741576 .  
  12. ↑ ويلسون، تيموثي ر.؛ لي، ديانا ي.؛ بيري، ليان؛ شيمز، ديفيد س.؛ سيتلمان، جيف (2011). "الإشارات الذاتية التي يتوسطها نيورغولين-1 تكمن وراء حساسية مجموعة فرعية من السرطانات البشرية لمثبطات كيناز HER2" . خلية السرطان . 20 (2): 158-172 . doi : 10.1016/j.ccr.2011.07.011 . PMID 21840482 . 
  13. ↑ بيترسن، شون ل.؛ وانغ، لاي؛ يالتشين-تشين، أسليغول؛ لي، لين؛ بيتون، مايكل؛ مينا، جون؛ حران، باتريك؛ وانغ، شياودونغ (2007). "إشارات TNFα الذاتية تجعل خلايا السرطان البشري عرضة للاستماتة الخلوية المحفزة بواسطة محاكيات Smac" . خلية السرطان . 12 (5): 445-56 . doi : 10.1016/j.ccr.2007.08.029 . PMC 3431210. PMID 17996648 .  
  14. ↑ ماريك، ليندسي؛ وير، كاثرين إي؛ فريتشه، أليكسا؛ هيركول، بولا؛ هيلتون، والاس آر؛ سميث، جينيفر إي؛ ماكديرموت، لي إيه؛ كولدرين، كريستوفر دي؛ نيمينوف، رافائيل إيه؛ ميريك، دي تي؛ هيلفريش، بي إيه؛ بن جونيور، بي إيه؛ هيزلي، إل إي (2008). "عامل نمو الخلايا الليفية (FGF) وإشارات التغذية الراجعة الذاتية بوساطة مستقبلات FGF في خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا" . علم الأدوية الجزيئي . 75 (1): 196-207 . doi : 10.1124/mol.108.049544 . PMC 2669785. PMID 18849352 .  
  15. ↑ يي، إيون هي؛ لي، تشانغ سيوك؛ لي، جين كو؛ لي، يونغ جو؛ شين، مين كيونغ؛ تشو، تشونغ هيون؛ كانغ، كيون ووك؛ لي، جونغ وون؛ هان، وونشيك؛ نوه، د.-ي.؛ كيم، ي.-ن.؛ تشو، إ.-هـ.؛ يي، س.-ك. (2012). "إشارات STAT3-RANTES الذاتية ضرورية لمقاومة التاموكسيفين في خلايا سرطان الثدي البشري" . أبحاث السرطان الجزيئية . 11 (1): 31-42 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-12-0217 . PMID 23074171 .