برومودومين

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

نطاق البرومودومين هو نطاق بروتيني يتكون من حوالي 110 حمض أميني، ويتعرف على بقايا الليسين المؤستلة ، مثل تلك الموجودة على النهايات الأمينية للهستونات . وباعتبارها "قارئة" لأستلة الليسين، فإن نطاقات البرومودومين مسؤولة عن نقل الإشارة التي تحملها بقايا الليسين المؤستلة وترجمتها إلى أنماط ظاهرية طبيعية أو غير طبيعية. [ 2 ] وتكون ألفة هذه النطاقات أعلى في المناطق التي تتواجد فيها مواقع أستلة متعددة متقاربة. وغالبًا ما يكون هذا التعرف شرطًا أساسيًا لارتباط البروتين بالهستون وإعادة تشكيل الكروماتين . ويتخذ النطاق نفسه بنية بروتينية ألفا بالكامل ، وهي عبارة عن حزمة من أربعة حلزونات ألفا، يفصل بين كل منها مناطق حلقية بأطوال متغيرة، تشكل جيبًا كارهًا للماء يتعرف على الليسين المؤستل. [ 1 ] [ 3 ]

اكتشاف

تم تحديد نطاق البرومودومين كنمط بنيوي جديد بواسطة جون دبليو تامكون وزملاؤه الذين درسوا جين براهمة / brm في ذبابة الفاكهة ، وأظهر تشابهًا في التسلسل مع الجينات المشاركة في تنشيط النسخ. [ 4 ] اسم "برومودومين" مشتق من علاقة هذا النطاق بجين براهمة ، ولا علاقة له بعنصر البروم الكيميائي .

البروتينات المحتوية على نطاق برومودومين

يمكن أن تؤدي البروتينات الحاوية على نطاق برومودومين وظائف متنوعة، تتراوح بين نشاط أسيتيل ترانسفيراز الهيستون وإعادة تشكيل الكروماتين، وصولاً إلى الوساطة النسخية والتنشيط المشترك. من بين 43 بروتينًا معروفًا في عام 2015، احتوى 11 منها على نطاقين برومودومين، بينما احتوى بروتين واحد على 6 نطاقات برومودومين. [ 2 ] وقد وُصفت بالتفصيل طرق تحضير البروتينات الحاوية على نطاق برومودومين، وتحليلها الكيميائي الحيوي، وتحديد بنيتها. [ 5 ]

عائلة نطاقات البرومو والطرفية الإضافية (BET)

من الأمثلة المعروفة على عائلة برومودومين عائلة BET (برومودومين والنطاق الطرفي الخارجي). تشمل أفراد هذه العائلة BRD2 و BRD3 و BRD4 و BRDT . [ 6 ]

آخر

However proteins such as ASH1L also contain a bromodomain. Dysfunction of BRD proteins has been linked to diseases such as human squamous cell carcinoma and other forms of cancer.[7]Histone acetyltransferases, including EP300 and PCAF, have bromodomains in addition to acetyl-transferase domains.[8][9][10]

Not considered part of the BET family (yet containing a bromodomain) are BRD7, and BRD9.

Role in human disease

The role of bromodomains in translating a deregulated cell acetylome into disease phenotypes was recently unveiled by the development of small molecule bromodomain inhibitors. This breakthrough discovery highlighted bromodomain-containing proteins as key players in cancer biology, as well as inflammation[11] and remyelination in multiple sclerosis.[2]

Members of the BET family have been implicated as targets in both human cancer[12][13] and multiple sclerosis.[14]BET inhibitors have shown therapeutic effects in multiple preclinical models of cancer and are currently in clinical trials in the United States.[15] Their application in multiple sclerosis is still in the preclinical stage.

Small molecule inhibitors of non-BET bromodomain proteins BRD7 and BRD9 have also been developed.[16][17]

See also

References

  1. 12PDB: 1e6i​; Owen DJ, Ornaghi P, Yang JC, Lowe N, Evans PR, Ballario P, Neuhaus D, Filetici P, Travers AA (November 2000). "The structural basis for the recognition of acetylated histone H4 by the bromodomain of histone acetyltransferase gcn5p". EMBO J. 19 (22): 6141–9. doi:10.1093/emboj/19.22.6141. PMC 305837. PMID 11080160.
  2. 1 2 3 نترانوس، أخيل؛ كاساتشيا، باتريزيا (2016). "مجالات البرومودومين: ترجمة مصطلحات أستلة الليسين إلى إصابة الميالين وإصلاحه" . رسائل علم الأعصاب . 625 : 4-10 . doi : 10.1016/j.neulet.2015.10.015 . PMC 4841751. PMID 26472704 .  
  3. ↑ زينغ إل، تشو إم إم ( فبراير 2002). "برومودومين: نطاق ارتباط أسيتيل-لايسين". رسائل FEBS . 513 (1): 124-128 . doi : 10.1016/S0014-5793(01)03309-9 . PMID 11911891. S2CID 29706103 .  
  4. ↑ تامكون، جيه دبليو، ديورينغ، آر، سكوت، إم بي، كيسينغر، إم، باتاتوتشي، إيه إم، كوفمان، تي سي، كينيسون، جيه إيه (فبراير 1992). "براهمة: منظم لجينات التماثل في ذبابة الفاكهة، يرتبط بنيويًا بمنشط النسخ SNF2/SWI2 في الخميرة". مجلة الخلية . 68 (3): 561-72 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90191-E . PMID 1346755. S2CID 27726226 .  
  5. ↑ رين، سي؛ زينغ، إل؛ تشو، إم إم (2016). "تحضير وتحليل بيوكيميائي وتحديد بنية نطاق البرومودومين، وهو نطاق ارتباط أسيتيل-لايسين". إنزيمات علم التخلق، الجزء أ . طرق في علم الإنزيمات. المجلد 573. الصفحات 321-343 . doi : 10.1016/bs.mie.2016.01.018 . ISBN   9780128053652PMID 27372760​​ 
  6. ↑ تانيغوتشي، ياسوشي (2016-11-07). "عائلة بروتينات برومودومين والنطاق الطرفي الإضافي (BET): التشريح الوظيفي لبروتينات BET المتماثلة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 17 (11): 1849. doi : 10.3390/ijms17111849 . ISSN 1422-0067 . PMC 5133849. PMID 27827996 .   
  7. ^ فيليباكوبولوس ، باناجيس (2012). "التعرف على هيستون والتحليل الهيكلي واسع النطاق لعائلة البرومودومين البشرية" . خلية . 149 (1): 214-231 . دوى : 10.1016/j.cell.2012.02.013 . بمك 3326523 . بميد 22464331 .  
  8. ↑ دالين، سي؛ كارلسون، جيه إي؛ زينغ، إل؛ هي، سي؛ أغاروال، إيه كيه؛ تشو، إم إم؛ تشو، مينغ مينغ (1999). "بنية وربيطة نطاق برومودومين لإنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون". نيتشر . 399 ( 6735): 491-496 . doi : 10.1038/20974 . PMID 10365964. S2CID 1210925 .  
  9. ↑ سانتيلان، د.أ.؛ ثيسلر، س.م.؛ رايان، أ.س.؛ بوبوفيتش، ر.؛ ستيوارت، ت.؛ تشو، م.م.؛ ألكان، س.؛ زيليزنيك-لي، ن.ج. (2006). "تتحكم خصوصية نطاق البرومودومين ونطاق أسيتيل ترانسفيراز الهيستون في النمط الظاهري لسرطان الدم ذي السلالة المختلطة" . أبحاث السرطان . 66 (20): 10032-9 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2597 . PMID 17047066 . 
  10. ^ هاي، دا. فيدوروف، أو. مارتن، س؛ سينجلتون، العاصمة؛ تالانت، سي؛ ويلز، سي؛ بيكود ، س . فيلبوت، م؛ مونتيرو، OP؛ روجرز، سم؛ كونواي، SJ. روني، تي بي؛ تومبر، أ؛ ياب، سي؛ فيليباكوبولوس، ف؛ بوناج، أنا؛ مولر، س. كناب ، س . الأماكن القريبة : برينان، بي (2014). "اكتشاف وتحسين بروابط الجزيئات الصغيرة لبرومودينات CBP/p300" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 136 (26): 9308–19 . دوى : 10.1021 / ja412434f . بمك 4183655 . بميد 24946055 .  
  11. ↑ وانغ، نيان؛ وو، رونليو؛ تانغ، داولين؛ كانغ، روي (19 يناير 2021). "عائلة BET في المناعة والأمراض" . نقل الإشارة والعلاج الموجه . 6 (1): 23. doi : 10.1038/s41392-020-00384-4 . ISSN 2059-3635 . PMC 7813845. PMID 33462181 .   
  12. ↑ جونغ، ماري؛ جيلاتو، كاثي أ؛ فرنانديز-مونتالفان، أموري؛ سيجل، ستيفان؛ هاندلر، برنارد (16-06-2015). "استهداف نطاقات برومودومين BET لعلاج السرطان". علم التخلق . 7 (3): 487-501 . doi : 10.2217/epi.14.91 . PMID 26077433 . 
  13. ↑ دا كوستا، د.؛ أغاثانجيلو، أ.؛ بيري، ت.؛ ويستون، ف.؛ بيترمان، إ.؛ زلاتانو، أ.؛ أولدريف، س.؛ وي، و.؛ ستيوارت، ج. (19 يوليو 2013). "تثبيط بروتينات BET كنهج علاجي منفرد أو مُدمج في سرطان الدم الليمفاوي الحاد الأولي لدى الأطفال من الخلايا البائية السلفية" . مجلة سرطان الدم . 3 (7): e126. doi : 10.1038/bcj.2013.24 . PMC 3730202. PMID 23872705 .  
  14. ↑ غاسياس، مار؛ جيرونا-نافارو، غييرمو؛ بلوتنيكوف، ألكسندر ن.؛ تشانغ، غوانغتاو؛ زينغ، لي؛ كور، جاسبير؛ موي، غريغوري؛ روسينوفا، إيلينا؛ رودريغيز، يوئيل (2014). "التعديل الكيميائي الانتقائي لنسخ الجينات يُعزز تطور سلالة الخلايا الدبقية قليلة التغصن" . الكيمياء والبيولوجيا . 21 (7): 841-854 . doi : 10.1016/j.chembiol.2014.05.009 . ISSN 1074-5521 . PMC 4104156. PMID 24954007 .   
  15. ^ شي جونوي (2014). "آليات النشاط العلاجي لتثبيط برومودومين BET" . الخلية الجزيئية . 54 (5): 728-736 . دوى : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . بمك 4236231 . بميد 24905006 .  
  16. ↑ كلارك، بي جي؛ فييرا، إل سي؛ تالانت، سي؛ فيدوروف، أو؛ سينغلتون، دي سي؛ روجرز، سي إم؛ مونتيرو، أو بي؛ بينيت، جي إم؛ بارونيو، آر؛ مولر، إس؛ دانيلز، دي إل؛ مينديز، جيه؛ كناب، إس؛ برينان، بي إي؛ ديكسون، دي جيه (2015). "LP99 : اكتشاف وتخليق أول مثبط انتقائي لنطاق برومودومين BRD7/9" . Angewandte Chemie International Edition . 54 (21): 6217–21 . doi : 10.1002/anie.201501394 . PMC 4449114. PMID 25864491 .  
  17. ↑ ثيودولو، ن.هـ؛ بامبورو، ب؛ بانيستر، أ.ج؛ بيشر، إ؛ بيت، ر.أ؛ تشي، ك.هـ؛ تشونغ، س.و؛ ديتمان، أ؛ دريوز، ج؛ دروري، د.هـ؛ غوردون، ل؛ غراندي، ب؛ ليفريدج، م؛ ليندون، م؛ ميشون، أ.م؛ مولنار، ج؛ روبسون، س.س؛ تومكينسون، ن.س؛ كوزاريدس، ت؛ برينجا، ر.ك؛ همفريز، ب.ج (2015). "اكتشاف I-BRD9، وهو مسبار كيميائي نشط خلويًا انتقائي لتثبيط البروتين 9 المحتوي على نطاق برومو" . مجلة الكيمياء الطبية . 59 (4): 1425-1439 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00256 . PMC 7354103 . PMID 25856009 .