مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها 20

يُعدّ بروتين دورة انقسام الخلية 20 المتماثل (Cdc20 homolog) منظمًا أساسيًا لانقسام الخلية، ويُشفّر بواسطة جين CDC20 ^{[ 5 ] [ 6 ]} في الإنسان. وحسبما هو معروف حاليًا، فإن أهم وظائفه هي تنشيط مُركّب تعزيز الطور الانفصالي (APC/C)، وهو مُركّب كبير يتكون من 11-13 وحدة فرعية، ويبدأ بفصل الكروماتيدات ودخول الخلية في الطور الانفصالي . يحتوي مُركّب بروتين APC/C ^Cdc20 على هدفين رئيسيين. أولًا، يستهدف بروتين السكيورين لتدميره، مما يُتيح في النهاية تدمير الكوهيسين وبالتالي فصل الكروماتيدات الشقيقة. ثانيًا، يستهدف بروتين السيكلينات في طوري S وM (S/M) لتدميرها، مما يُعطّل كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين (Cdks) في طوري S/M، ويسمح للخلية بالخروج من الانقسام المتساوي . ويلعب بروتين مُرتبط به ارتباطًا وثيقًا، وهو Cdc20homologue-1 (Cdh1)، دورًا مُكمّلًا في دورة الخلية .

يبدو أن بروتين CDC20 يعمل كبروتين تنظيمي يتفاعل مع العديد من البروتينات الأخرى في مراحل متعددة من دورة الخلية. وهو ضروري لعمليتين تعتمدان على الأنيبيبات الدقيقة: حركة النواة قبل الطور الانفصالي، وانفصال الكروموسومات. ^{[ 7 ]}

اكتُشف بروتين CDC20، إلى جانب عدد قليل من بروتينات Cdc الأخرى، في أوائل سبعينيات القرن العشرين عندما قام هارتويل وزملاؤه بإنتاج طفرات في دورة انقسام الخلية في سلالة الخميرة S. cerevisiae ، مما أدى إلى فشلها في إتمام أحداث رئيسية في دورة الخلية. ^{[ 8 ]} وجد هارتويل طفرات لم تدخل طور الانفصال، وبالتالي لم تتمكن من إكمال الانقسام المتساوي؛ ويمكن إرجاع هذا النمط الظاهري إلى جين CDC20. ^{[ 9 ]} ومع ذلك، حتى بعد توضيح الكيمياء الحيوية للبروتين في نهاية المطاف، ظل الدور الجزيئي لبروتين CDC20 غامضًا إلى أن تم اكتشاف مركب APC/C في عام 1995. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

بروتين CDC20 هو بروتين مرتبط بالوحدة الفرعية بيتا من بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات . يحتوي بالقرب من طرفه الكربوكسيلي على سبعة تكرارات WD40 ، وهي عبارة عن أنماط هيكلية قصيرة متعددة تتكون من حوالي 40 حمضًا أمينيًا، وغالبًا ما تلعب دورًا في الارتباط بمجمعات بروتينية أكبر. في حالة CDC20، تترتب هذه التكرارات على شكل مروحة بيتا سباعية الشفرات. يبلغ طول بروتين CDC20 البشري حوالي 499 حمضًا أمينيًا، ويحتوي على أربعة مواقع فسفرة على الأقل بالقرب من طرفه الأميني . بين مواقع الفسفرة هذه، التي تؤدي أدوارًا تنظيمية، توجد منطقة C-box، ومنطقة KEN-box، ونمط التفاعل مع Mad2، ومنطقة Cry-box. تُعد منطقة KEN-box، بالإضافة إلى منطقة Cry-box، من التسلسلات المهمة للتعرف على معقد APC/C ^Cdh1 وتفكيكه (انظر أدناه).

ثبت أن CDC20 يتفاعل مع:

• ANAPC7 ^{[ 12 ] [ 13 ]}
• BUB1B , ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}
• CDC16 ، ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 16 ] [ 19 ]}
• CDC27 , ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 16 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}
• سيكلين A1 ، ^{[ 23 ]}
• FBXO5 ، ^{[ 24 ]}
• HDAC1 ، ^{[ 25 ]}
• HDAC2 ، ^{[ 25 ]} و
• MAD2L1 . ^{[ 13 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

مع ذلك، فإن أهم تفاعل لبروتين CDC20 هو مع مُركَّب تحفيز الطور الانفصالي (APC/C). يُعدّ APC/C إنزيمًا كبيرًا من نوع E3 ubiquitin ligase ، يُحفِّز الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي عن طريق وسم بروتينات مُحدَّدة لتحللها. الهدفان الرئيسيان لـ APC/C هما سيكلينات S/M وبروتين سيكورين. تُنشِّط سيكلينات S/M كينازات السيكلين المعتمدة (Cdks)، التي لها مجموعة واسعة من التأثيرات اللاحقة التي تعمل على توجيه الخلية خلال الانقسام المتساوي. يجب تحلل هذه الكينازات لكي تخرج الخلايا من الانقسام المتساوي. سيكورين هو بروتين يُثبِّط إنزيم سيبريز ، الذي بدوره يُثبِّط بروتين كوهيسين، وهو بروتين يربط الكروماتيدات الشقيقة معًا. لذلك، لكي يتقدم الطور الانفصالي، يجب تثبيط سيكورين حتى يتمكن إنزيم سيبريز من شطر كوهيسين. تعتمد هذه العمليات على كلٍ من مُركَّب APC/C وبروتين CDC20: فعندما تُفسفر إنزيمات Cdks مُركَّب APC/C، يستطيع بروتين CDC20 الارتباط به وتنشيطه، مما يسمح بتحلل إنزيمات Cdks وانشطار الكوهيسين. يعتمد نشاط مُركَّب APC/C على بروتين CDC20 (وبروتين Cdh1)، لأن بروتين CDC20 غالبًا ما يرتبط بركائز مُركَّب APC/C مباشرةً. ^{[ 32 ]} في الواقع، يُعتقد أن بروتين CDC20 وبروتين Cdh1 (انظر أدناه) هما مُستقبلان لنمطي KEN-box وD-box على الركائز. ^{[ 33 ]} مع ذلك، لا تكفي هذه التسلسلات عادةً لعملية اليوبيكويتين والتحلل؛ ولا يزال هناك الكثير مما يجب معرفته حول كيفية ارتباط بروتين CDC20 بركائزه.

ينظم معقد APC/C ^Cdc20 نفسه بحيث يكون موجودًا خلال المراحل المناسبة من دورة الخلية. ولكي يرتبط CDC20 بمعقد APC/C، يجب فسفرة وحدات فرعية محددة من APC/C بواسطة Cdk1 (إلى جانب أنواع أخرى من Cdks). لذلك، عندما يكون نشاط cdk مرتفعًا في الانقسام المتساوي، وتستعد الخلية للدخول في طور الانفصال والخروج من الانقسام المتساوي، يتم تنشيط معقد APC/C ^Cdc20 . وبمجرد تنشيطه، يعزز معقد APC/C ^Cdc20 تحلل Cdks عن طريق تعطيل سيكلينات S/M. يؤدي تحلل Cdk إلى انخفاض معدلات فسفرة APC/C، وبالتالي انخفاض معدلات ارتباط CDC20. وبهذه الطريقة، يُعطل معقد APC/C ^Cdc20 نفسه بنهاية الانقسام المتساوي. ^{[ 34 ]} ومع ذلك، ولأن الخلية لا تدخل دورة الخلية فورًا، لا يمكن إعادة تنشيط Cdks على الفور. تُثبّط آلياتٌ متعددةٌ مختلفةٌ إنزيمات Cdks في المرحلة G1: حيث يتم التعبير عن بروتينات مثبطات Cdk، ويتم تثبيط التعبير الجيني للسيكلين. ومن المهم ذكره أن تراكم السيكلين يُمنع أيضًا بواسطة Cdh1. ^{[ 34 ]}

يؤدي البروتين المتماثل لـ CDC20-1 (Cdh1) دورًا مكملاً لـ CDC20 في تقدم دورة الخلية. خلال فترة نشاط APC/C ^Cdc20 ، يكون Cdh1 مُفسفرًا وغير قادر على الارتباط بـ APC/C. بعد الطور الاستوائي، يتم تعطيل S/M-Cdks بواسطة APC/C ^Cdc20 ، ويمكن لـ Cdh1 أن يبقى في حالة غير مُفسفرة ويرتبط بـ APC/C. هذا يُمكّن APC/C من الاستمرار في تحليل سيكلينات S/M (وبالتالي S/M Cdks) حتى الحاجة إليها مرة أخرى في طور S التالي. كيف يمكن لسيكلينات S/M أن تعود للظهور لتوجيه الخلية إلى الانقسام المتساوي؟ لا يتعرف APC/C ^Cdc20 على سيكلينات G1/S. يرتفع تركيزها خلال طور G1، مما يُنشط G1/S Cdks، التي بدورها تُفسفر Cdh1 وتُزيل تدريجيًا تثبيط سيكلينات S/M. ^{[ 34 ]}

يُعدّ CDC20 جزءًا من نقطة تفتيش تجميع المغزل (SAC) ويخضع لتنظيمها. تضمن هذه النقطة أن الطور الانفصالي لا يبدأ إلا عندما تكون السنتروميرات لجميع الكروماتيدات الشقيقة المصطفة على صفيحة الطور الاستوائي متصلة بشكل صحيح بالأنيبيبات الدقيقة. تبقى نقطة التفتيش نشطة بوجود أي سنترومير غير متصل؛ ولن يبدأ الطور الانفصالي إلا بعد اتصال جميع السنتروميرات. يُعدّ بروتين APC/C ^Cdc20 هدفًا مهمًا لنقطة تفتيش تجميع المغزل، التي تتكون من عدة بروتينات مختلفة، بما في ذلك Mad2 وMad3 (BubR1) وBub3. في الواقع، من المرجح أن تُشكّل هذه البروتينات الثلاثة، بالإضافة إلى CDC20، مُركّب نقطة تفتيش الانقسام (MCC)، الذي يُثبّط بروتين APC/C ^Cdc20 بحيث لا يبدأ الطور الانفصالي قبل الأوان. علاوة على ذلك، يقوم Bub1 بفسفرة CDC20 وبالتالي تثبيطه مباشرةً، بينما في الخميرة، يُحفّز كل من Mad2 وMad3، عند ارتباطهما بـ CDC20، عملية اليوبيكويتين الذاتي له. ^{[ 35 ]}

غالباً ما يرتفع مستوى بروتين CDC20 في الأنسجة السرطانية لأنواع متعددة من السرطان. ويرتبط هذا البروتين بشراسة سرطان الثدي، حيث ترتبط المستويات المرتفعة منه بنتائج أسوأ. كما تم الإبلاغ عن فرط التعبير عن CDC20 في سرطانات الرئة والمعدة والبنكرياس. بالنسبة لسرطانات المعدة والبنكرياس، ترتبط المستويات المرتفعة منه بحجم الورم ، والدرجة النسيجية (شذوذ الخلايا)، وانتشار النقائل إلى العقد اللمفاوية . أما في سرطان القولون والمستقيم وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، فيرتبط CDC20 بمرحلة السرطان ، ولذلك تم اقتراحه كعلامة حيوية للمساعدة في التنبؤ بمآل المرضى المصابين بهذين النوعين من السرطان. ^{[ 36 ]}

• موقع جينوم CDC20 البشري وصفحة تفاصيل جين CDC20 في متصفح جينوم UCSC .