كلوفارابين

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

كلوفارابين هو مضاد استقلابي من فئة نيوكليوزيدات البيورين ، يُسوّق في الولايات المتحدة وكندا تحت اسم كلولا . أما في أوروبا وأستراليا/نيوزيلندا، فيُسوّق تحت اسم إيفولترا . وهو معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL) الناكس أو المقاوم للعلاج لدى الأطفال بعد فشل نوعين آخرين على الأقل من العلاج. وقد أُجريت بعض الدراسات لتقييم فعاليته في حالات ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) وابيضاض الدم النخاعي الأحادي اليفعي (JMML). وتُجرى حاليًا تجارب سريرية لتقييم فعاليته في علاج أنواع أخرى من السرطان.

موافقة

تمت الموافقة على دواء كلولار من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 28 ديسمبر 2004. (بموجب لوائح الموافقة المعجلة التي تتطلب إجراء المزيد من الدراسات السريرية.)

تأثيرات جانبية

  • متلازمة تحلل الورم (TLS). يقضي دواء كلوفارابين بسرعة على خلايا سرطان الدم في الدم، وقد يتفاعل الجسم مع هذا التأثير. تشمل الأعراض ارتفاع مستوى البوتاسيوم في الدم، وارتفاع مستوى حمض اليوريك في الدم، وارتفاع مستوى الفوسفات في الدم. تُعد متلازمة تحلل الورم حالة خطيرة للغاية، وقد تؤدي إلى الوفاة إذا لم تُعالج فورًا.
  • متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS): تشمل الأعراض التنفس السريع، وسرعة ضربات القلب، وانخفاض ضغط الدم، ووجود سوائل في الرئتين.
  • مشاكل نخاع العظم (تثبيط). قد يمنع دواء كلوفارابين نخاع العظم من إنتاج كميات كافية من خلايا الدم الحمراء والبيضاء والصفائح الدموية . تشمل الآثار الجانبية الخطيرة التي قد تحدث نتيجة تثبيط نخاع العظم: العدوى الشديدة ( تسمم الدم )، والنزيف، وفقر الدم .
  • الآثار على الحمل والرضاعة الطبيعية . يجب على الفتيات والنساء تجنب الحمل أو الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج، فقد يضر ذلك بالطفل.
  • الجفاف وانخفاض ضغط الدم . قد يُسبب دواء كلوفارابين القيء والإسهال ، مما قد يؤدي إلى انخفاض سوائل الجسم (الجفاف). تشمل علامات وأعراض الجفاف الدوخة، والدوار، ونوبات الإغماء، أو انخفاض التبول .
  • تشمل الآثار الجانبية الأخرى الأكثر شيوعًا مشاكل في المعدة (بما في ذلك القيء والإسهال والغثيان ) ، وتأثيرات على خلايا الدم (بما في ذلك انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء، وانخفاض عدد خلايا الدم البيضاء، وانخفاض عدد الصفائح الدموية، والحمى ، والعدوى). كما يمكن أن يسبب الكلوفارابين تسرع القلب ، وقد يؤثر على الكبد والكلى .

موانع الاستخدام

  • الحمل أو الحمل المخطط له
  • الرضاعة الطبيعية
  • مشاكل الكبد
  • مشاكل الكلى

التفاعلات الدوائية

  • الأدوية السامة للكلى
  • الأدوية السامة للكبد

توصيل

  • عن طريق التسريب الوريدي .
  • الجرعة عبارة عن حقن وريدي لمدة ساعتين (52  ملغم/م 2 ) يومياً لمدة خمسة أيام. وتتكرر الدورة كل أسبوعين إلى ستة أسابيع.
  • إجراء فحوصات دم دورية لمراقبة خلايا الدم ووظائف الكلى والكبد.

علم الأحياء

الكلوفارابين هو نظير نيوكليوزيد بيوريني من الجيل الثاني، مصمم للتغلب على القيود البيولوجية الملاحظة مع الأرا-أ والفلودارابين. أدى وجود ذرة فلور في الموضع 2'(S) في الكلوفارابين إلى زيادة ملحوظة في استقرار الرابطة الجليكوسيدية في المحلول الحمضي ومقاومتها للتحلل الفسفوري مقارنةً بالفلودارابين. [ 3 ] كما أن استبدال الكلور في الموضع 2 من قاعدة الأدينين يمنع إنتاج نظير 2-فلورو أدينين، وهو طليعة لمركب 2-فلورو-أدينوزين-5'-ثلاثي الفوسفات السام، ويمنع نزع الأمين من القاعدة مقارنةً بالأرا-أ. [ 4 ]

يمكن إعطاء الكلوفارابين عن طريق الحقن الوريدي أو الفموي. يدخل الكلوفارابين إلى الخلايا عبر قنوات hENT1 وhENT2 وhCNT2، حيث يُفسفر بواسطة إنزيم ديوكسي سيتيدين كيناز لإنتاج كلوفارابين-5'-أحادي الفوسفات. تُعد خطوة كلوفارابين-5'-ثنائي الفوسفات هي الخطوة المحددة لمعدل استقلاب الكلوفارابين. يُعد كلوفارابين-5'-ثلاثي الفوسفات المستقلب النشط، وهو يُثبط إنزيم ريدوكتاز الريبونوكليوتيد ، مما يؤدي إلى انخفاض تركيز النيوكليوتيدات ثلاثية الفوسفات (dNTP) في الخلية، الأمر الذي يُعزز دمج كلوفارابين-5'-ثلاثي الفوسفات بشكل أكبر أثناء تخليق الحمض النووي. يُحفز كلوفارابين-5'-أحادي الفوسفات المُدمج في الحمض النووي توقف البوليميراز عند شوكة التضاعف، مما يُحفز آليات إصلاح الحمض النووي التي تؤدي، في حال عدم إصلاحها، إلى انقطاعات في سلاسل الحمض النووي في المختبر، وإلى موت الخلايا المبرمج بوساطة السيتوكروم ج في المختبر. أظهرت الدراسات التي أجريت باستخدام خطوط الخلايا أن كلورفارابين-5'-ثلاثي الفوسفات يمكن دمجه أيضًا في الحمض النووي الريبي (RNA). [ 5 ]

تم الإبلاغ عن آليات المقاومة والتجدد. تنشأ مقاومة الكلوفارابين من انخفاض نشاط إنزيم ديوكسي سيتيدين كيناز في المختبر. [ 6 ] يُعزز ناقل ABCG2 تصدير الكلوفارابين-5'-أحادي الفوسفات، وبالتالي يحد من التأثيرات السامة لهذا النظير في الجسم الحي. [ 7 ] بيوكيميائيًا، تبين أن الكلوفارابين-5'-ثلاثي الفوسفات هو ركيزة لإنزيم SAMHD1، مما قد يحد من كمية المركب النشط في الخلايا. [ 8 ]

مراجع

  1. ↑ "حقن كلورا- كلوفارابين" . ديلي ميد . 31 ديسمبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 سبتمبر 2020 .
  2. ↑ "Evoltra EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 6 مارس 2009. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 سبتمبر 2020 .
  3. ↑ باركر دبليو بي، آلان بي دبليو، حسن إيه إي، سيكريست جيه إيه الثالث، سورشر إي جيه، وود دبليو آر (يناير 2003). "النشاط المضاد للأورام لمركب 2-فلورو-2'ديوكسي أدينوزين ضد الأورام التي تُعبر عن إنزيم فوسفوريلاز نيوكليوزيد البيورين في بكتيريا الإشريكية القولونية" . علاج جينات السرطان . 10 (1): 23-29 . doi : 10.1038/sj.cgt.7700520 . PMID 12489025. S2CID 35923404 .  
  4. ↑ بونات، ب. ل.، أرثود، ل.، كانتريل، و. ر. الابن، ستيفنسون، ك.، سيكريست، ج. أ. الثالث، ويتمان، س. (فبراير 2014). "اكتشاف وتطوير الكلوفارابين: نظير نيوكليوزيد لعلاج السرطان". نات ريف دراغ ديسكوف . 5 (10): 855-863 . doi : 10.1038/nrd2055 . PMID 17016426. S2CID 21361350 .  
  5. ↑ شيلتون جيه، لو إكس، هولينباو جيه إيه، تشو جيه إتش، أمبلارد إف، شينازي آر إف (ديسمبر 2016). " استقلاب، وتأثيرات كيميائية حيوية، وتخليق كيميائي للنيوكليوسيدات والنيوكليوتيدات ونظائر القواعد المضادة للسرطان" . مجلة الكيمياء . 116 (23): 14379-14455 . doi : 10.1021/acs.chemrev.6b00209 . PMC 7717319. PMID 27960273 .  
  6. ↑ لطفي ك، مانسون إي، سباسوكوكوتسكايا ت، بيترسون ب، ليليمارك ج، بيترسون س، إريكسون س، ألبرتيوني ف (1999). "علم الأدوية الكيميائية الحيوية ومقاومة 2-كلورو-2'-أرابينو-فلورو-2'ديوكسي أدينوزين، وهو نظير جديد للكلادريبين في خلايا سرطان الدم البشري". مجلة أبحاث السرطان السريرية . 5 (9): 2438-44 . PMID 10499616 . 
  7. ↑ ناغاي إس، تاكيناكا ك، ناتشاغاري د، روز سي، دوموني ك، صن د، سباريبوم أ، شوتز جيه دي (مارس 2011). " إنزيم ديوكسي سيتيدين كيناز يُعدِّل تأثير ناقل ABCG2 على سمية الكلوفارابين" . أبحاث السرطان . 75 (1): 1781-1791 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1919 . PMC 3531552. PMID 21245102 .  
  8. ↑ أرنولد إل إتش، كونزيلمان إس، ويب إم آر، تايلور آي إيه (يناير 2015). "فحص إنزيمي مستمر لقياس نشاط ثلاثي فوسفات هيدرولاز لعامل تقييد فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول SAMHD1" . مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي . 59 (1): 186-192 . doi : 10.1128/AAC.03903-14 . PMC 4291348. PMID 25331707 .  
  • "كلوفارابين" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 5 يوليو 2016.