عامل المتمم الأول

الموسوعة الحرة

العامل المتمم الأول ، المعروف أيضًا باسم مُثبِّط C3b/C4b ، هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين CFI . يُعد العامل المتمم الأول (العامل I) بروتينًا من بروتينات نظام المتمم ، وقد عُزل لأول مرة عام 1966 في مصل خنزير غينيا ، [ 5 ] حيث يُنظِّم تنشيط المتمم عن طريق شطر C3b وC4b المرتبطين بالخلايا أو الموجودين في الطور السائل. [ 6 ] وهو بروتين سكري قابل للذوبان يدور في دم الإنسان بمتوسط ​​تركيز 35 ميكروغرام/مل. [ 7 ]

توليف

يقع جين العامل الأول في الإنسان على الكروموسوم 4. [ 8 ] يُصنَّع العامل الأول في الغالب في الكبد، ولكنه يُصنَّع أيضًا في الخلايا الوحيدة، والخلايا الليفية، والخلايا الكيراتينية، والخلايا البطانية. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] عند تصنيعه، يكون عبارة عن سلسلة ببتيدية وزنها 66 كيلو دالتون، تحتوي على سلاسل سكرية مرتبطة بالنيتروجين في 6 مواقع. [ 12 ] بعد ذلك، يُشطر العامل الأول بواسطة إنزيم فورين لإنتاج بروتين العامل الأول الناضج، وهو عبارة عن ثنائي مرتبط بروابط ثنائية الكبريتيد، يتكون من سلسلة ثقيلة (بقايا الأحماض الأمينية 19-335، وزنها 51 كيلو دالتون) وسلسلة خفيفة (بقايا الأحماض الأمينية 340-583، وزنها 37 كيلو دالتون). [ 13 ] البروتين الناضج فقط هو النشط.

بناء

العامل الأول هو بروتين سكري ثنائي غير متجانس يتكون من سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة مرتبطتين بروابط ثنائية الكبريتيد. [ 14 ]

يتكون السلسلة الثقيلة للعامل الأول من أربعة نطاقات : نطاق مُركّب الهجوم الغشائي للعامل الأول (FIMAC)، ونطاق CD5، ونطاقي مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة 1 و2 (LDLr1 وLDLr2). [ 15 ] تلعب السلسلة الثقيلة دورًا مثبطًا في الحفاظ على الإنزيم غير نشط حتى يرتبط بالمُركّب المُكوّن من الركيزة (إما C3b أو C4b) وبروتين مُساعد ( العامل H ، وبروتين ربط C4b، ومستقبل المُتمّمة 1، وبروتين العامل المُساعد الغشائي). [ 16 ] عند ارتباط الإنزيم بمُركّب الركيزة:العامل المُساعد، ينفصل سطح التفاعل بين السلسلة الثقيلة والخفيفة، ويتم تنشيط الإنزيم عن طريق التغاير الفراغي. [ 16 ] تحتوي نطاقات مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة على موقع واحد لربط الكالسيوم.

يحتوي السلسلة الخفيفة للعامل الأول على نطاق سيرين بروتياز فقط . يحتوي هذا النطاق على الثلاثي التحفيزي His-362 وAsp-411 وSer-507، المسؤول عن الانقسام النوعي لـ C3b وC4b. [ 15 ] لا تُعطّل مثبطات البروتياز التقليدية العامل الأول تمامًا [ 17 ]، ولكنها قادرة على ذلك إذا تم تحضين الإنزيم مسبقًا مع ركيزته: وهذا يدعم إعادة ترتيب الجزيء المقترحة عند ارتباطه بالركيزة.

تحمل كل من السلاسل الثقيلة والخفيفة جزيئات سكرية مرتبطة بالأسباراجين ، على ثلاثة مواقع غليكوزيلية متميزة لكل منها.

تم إيداع البنية البلورية للعامل البشري الأول في بنك بيانات البروتين (PDB) تحت الرمز : 2XRC .

الأهمية السريرية

يُعدّ اضطراب نشاط العامل الأول (I) ذا دلالات سريرية. إذ تؤدي طفرات فقدان الوظيفة في جين العامل الأول للمتممة إلى انخفاض مستويات هذا العامل، مما ينتج عنه زيادة في نشاط المتممة. ويؤدي نقص العامل الأول بدوره إلى انخفاض مستويات المكون الثالث للمتممة (C3)، والعامل B ، والعامل H ، والبروبردين في الدم، نتيجةً للتنشيط غير المنظم لإنزيم C3 كونفيرتاز ، وإلى انخفاض مستويات الغلوبولين المناعي IgG ، نتيجةً لفقدان إنتاج iC3b وC3dg. إضافةً إلى الأمراض المذكورة، يرتبط انخفاض العامل الأول بالعدوى البكتيرية المتكررة لدى الأطفال.

تشير الأبحاث إلى أن الطفرات في جين CFI تساهم في تطور التنكس البقعي المرتبط بالعمر . [ 18 ] ويُعتقد أن هذه المساهمة تعود إلى خلل في تنظيم المسار البديل، مما يؤدي إلى زيادة الالتهاب في العين. [ 19 ]

متلازمة انحلال الدم اليوريمي غير النمطية

متلازمة انحلال الدم اليوريمي غير النمطية ناتجة عن فرط تنشيط المتممة. [ 20 ] تمثل الطفرات غير المتجانسة في نطاق سيرين بروتياز لجين CFI ما بين 5-10% من الحالات. [ 20 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000205403 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000058952 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ نيلسون، ر. أ.، جنسن، ج.، جيجلي، إ.، تامورا، ن. (مارس 1966). "طرق فصل وتنقية وقياس تسعة مكونات من المتممة الانحلالية في مصل خنزير غينيا". علم المناعة الكيميائية . 3 (2): 111-135 . doi : 10.1016/0019-2791(66)90292-8 . PMID 5960883 . 
  6. ↑ لاخمان، بي. جيه.، ومولر-إيبرهارد، إتش. جيه. (أبريل 1968). "إثبات وجود "عامل تنشيط الكونغلوتينوجين" في مصل الدم البشري وتأثيره على المكون الثالث للمتممة" . مجلة علم المناعة . 100 (4): 691-698 . doi : 10.4049/jimmunol.100.4.691 . PMID 5645214 . 
  7. ↑ نيلسون إس سي، سيم آر بي، ليا إس إم، فريميو-باتشي في، بلوم إيه إم (أغسطس 2011). " عامل المتممة الأول في الصحة والمرض" . علم المناعة الجزيئية (مخطوطة قيد النشر). 48 (14): 1611-20 . doi : 10.1016/j.molimm.2011.04.004 . PMID 21529951. S2CID 37521895 .  
  8. ↑ غولدبيرغر جي، برونز جي إيه، ريتس إم، إيدج إم دي، كوياتكوفسكي دي جيه (يوليو 1987). "عامل المتممة البشري الأول: تحليل البنية الأولية المشتقة من الحمض النووي المكمل وتحديد موقع جينه على الكروموسوم 4" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 262 (21): 10065-71 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)61076-2 . PMID 2956252 . 
  9. ↑ فايس تي جيه، مورلي بي جيه، بارتوك آي، ثيودوريديس إي إل، ديفيز كيه إيه، ويبستر إيه دي، والبرت إم جيه (فبراير 1996). " الأساس الجزيئي لنقص عامل المتممة الأول الوراثي" . مجلة التحقيقات السريرية . 97 (4): 925-933 . doi : 10.1172/JCI118515 . PMC 507137. PMID 8613545 .  
  10. ^ جولين إن، دوشيل إتش، ليميرسييه سي، سيم آر بي، فونتين إم، ريبوتشي جي (يناير 1992). “في التخليق الحيوي للعامل المكمل الأول بواسطة الخلايا البطانية البشرية”. المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 22 (1): 213– 7. دوى : 10.1002/eji.1830220131 . بميد 1530917 . S2CID 30130789 .  
  11. ↑ وايلي ك (مارس 1980). "التخليق الحيوي لمكونات المتممة والبروتينات التنظيمية لمسار المتممة البديل بواسطة الخلايا الوحيدة في الدم المحيطي البشري" . مجلة الطب التجريبي . 151 (3): 501-16 . doi : 10.1084/jem.151.3.501 . PMC 2185797. PMID 6444659 .  
  12. ↑ تسيفتسوغلو إس إيه، أرنولد جيه إن، روفرسي بي، كريسبين إم دي، رادكليف سي، ليا إس إم، دويك آر إيه، رود بي إم، سيم آر بي (نوفمبر 2006). "غلكزة عامل المتممة البشري الأول: توصيف بنيوي ووظيفي للسكريات قليلة الوحدات المرتبطة بالنيتروجين". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البروتينات والبروتيوميات . 1764 (11): 1757-1766 . CiteSeerX 10.1.1.712.1764 . doi : 10.1016/j.bbapap.2006.09.007 . PMID 17055788 .  
  13. ↑ "فورين: إنزيم شطر الأحماض الأمينية القاعدية المزدوجة [ الإنسان العاقل ] - جين - المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تاريخ الاسترجاع: 30 مارس 2018 .
  14. ↑ "عامل المكمل CFI الأول [ الإنسان العاقل (Homo sapiens) ] - جين - المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية (NCBI)" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27-03-2018 .
  15. 1 2 سانشيز-غاليغو، جي آي، غرونيفيلد، تي دبليو، كرينتز، إس، نيلسون، إس سي، فيلوتريكس، بي أو، بلوم، إيه إم (أبريل 2012). " تحليل مواقع الارتباط على عامل المتممة الأول باستخدام الغلكزة المرتبطة بالنيتروجين الاصطناعية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (17): 13572-83 . doi : 10.1074/jbc.M111.326298 . PMC 3340171. PMID 22393059 .  
  16. 1 2 روفرسي ب، جونسون س، سيزار ج ج، ماكلين ف، ليث ك ج، تسيفتسوغلو س أ، مورغان ب ب، هاريس س ل، سيم ر ب، ليا س م (أغسطس 2011). "الأساس البنيوي للتحكم في عامل المتممة الأول وتعدد أشكال تسلسله المرتبط بالأمراض" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (31): 12839-44 . Bibcode : 2011PNAS..10812839R . doi : 10.1073/pnas.1102167108 . PMC 3150940. PMID 21768352 .  
  17. ↑ إكدال كيه إن، نيلسون يو آر، نيلسون بي (يونيو 1990). "تثبيط العامل الأول بواسطة ثنائي إيزوبروبيل فلوروفوسفات. دليل على تغيرات بنيوية في العامل الأول ناتجة عن C3b ودراسات إضافية حول خصوصية العامل الأول" . مجلة علم المناعة . 144 (11): 4269-74 . doi : 10.4049/jimmunol.144.11.4269 . PMID 2140392 . 
  18. ↑ وانغ كيو، تشاو إتش إس، لي إل (18 فبراير 2016). "العلاقة بين تعدد أشكال جين عامل المتممة الأول وخطر الإصابة بالتنكس البقعي المرتبط بالعمر: تحليل تلوي للأدبيات" . المجلة الدولية لطب العيون . 9 (2): 298-305 . doi : 10.18240/ijo.2016.02.23 . PMC 4761747. PMID 26949655 .  
  19. ↑ تان، ب. ل.، غاريت، م. إ.، ويلر، ج. ر.، كامبوتشيارو، ب. أ.، كامبوتشيارو، ب.، زاك، د. ج.، آشلي-كوش، أ. إ.، كاتسانيس، ن. (مارس 2017). " الاختبار الوظيفي المنهجي للمتغيرات النادرة: مساهمات CFI في التنكس البقعي المرتبط بالعمر" . طب العيون الاستقصائي وعلوم الرؤية . 58 (3): 1570-1576 . doi : 10.1167/iovs.16-20867 . PMC 6022411. PMID 28282489 .  
  20. 1 2 كافانا د، جودشيب تي إتش، ريتشاردز أ (نوفمبر 2013). "متلازمة انحلال الدم اليوريمي غير النمطية" . ندوات في أمراض الكلى . 33 (6): 508-30 . doi : 10.1016/j.semnephrol.2013.08.003 . PMC 3863953. PMID 24161037 .  

للمزيد من القراءة