دابتوميسين

دابتوميسين ، الذي يباع تحت الاسم التجاري كيوبيسين من بين أسماء أخرى، هو مضاد حيوي من نوع ليبوببتيد يستخدم في علاج العدوى الجهازية والمهددة للحياة التي تسببها الكائنات الحية موجبة الجرام . ^{[ 4 ]}

أُزيل دابتوميسين من قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية في عام 2019. ^{[ 7 ] [ 8 ]} وتصنف منظمة الصحة العالمية دابتوميسين على أنه ذو أهمية بالغة للطب البشري. ^{[ 9 ]}

في الولايات المتحدة، يُستخدم دابتومايسين لعلاج التهابات الجلد والأنسجة الرخوة لدى البالغين ، والناجمة عن عدوى البكتيريا موجبة الغرام، وتجرثم الدم بالمكورات العنقودية الذهبية ، والتهاب الشغاف الأيمن الناجم عن هذه البكتيريا . ^{[ 4 ]} في عام 2017، وسّعت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نطاق استخدام دابتومايسين ليشمل المرضى الأطفال من عمر سنة إلى 17 سنة: حيث تمت الموافقة على استخدامه لعلاج التهابات الجلد والأنسجة الرخوة المعقدة لدى هذه الفئة العمرية في 29 مارس 2017، وعلى استخدامه لعلاج تجرثم الدم بالمكورات العنقودية الذهبية لدى الأطفال في 1 سبتمبر 2017. ^{[ 10 ]} لا يُنصح باستخدام دابتومايسين للأطفال دون سن السنة، نظرًا لاحتمالية حدوث آثار جانبية على الجهاز العضلي والعصبي العضلي والجهاز العصبي، كما لوحظ في الدراسات التي أُجريت على الحيوانات حديثة الولادة. ^{[ 10 ]} يرتبط دابتومايسين بشدة بالمادة الفعالة السطحية الرئوية ، ولذلك فهو غير فعال عمومًا في علاج الالتهاب الرئوي . ^{[ 11 ]}

تشمل ردود الفعل الدوائية الضارة الشائعة المرتبطة بالعلاج بدابتوميسين ما يلي: ^{[ 4 ] [ 12 ]}

• أمراض القلب والأوعية الدموية: انخفاض ضغط الدم ، ارتفاع ضغط الدم ، تورم
• الجهاز العصبي المركزي: الأرق
• الأمراض الجلدية: طفح جلدي
• الجهاز الهضمي: إسهال، ألم في البطن
• أمراض الدم: كثرة الحمضات
• الجهاز التنفسي: ضيق التنفس
• أخرى: تفاعلات موضع الحقن، الحمى، فرط الحساسية

تشمل الأحداث الضائرة الأقل شيوعًا ولكنها خطيرة والتي تم الإبلاغ عنها في الأدبيات ما يلي:

• سمية الكبد: ^{[ 13 ]} ارتفاع إنزيمات ناقلة الأمين
• السمية الكلوية: ^{[ 14 ]} إصابة الكلى الحادة الناتجة عن انحلال الربيدات

كما تم الإبلاغ عن اعتلال عضلي وانحلال الربيدات لدى المرضى الذين يتناولون الستاتينات بالتزامن مع دابتومايسين ^{[ 15 ]} ، ولكن من غير المعروف ما إذا كان ذلك يعود كليًا إلى الستاتين أم أن دابتومايسين يُعزز هذا التأثير. ونظرًا لقلة البيانات المتاحة، توصي الشركة المصنعة بالتوقف مؤقتًا عن تناول الستاتينات أثناء تلقي المريض علاج دابتومايسين. وعادةً ما يتم فحص مستويات كرياتين كيناز بانتظام أثناء خضوع المرضى لعلاج دابتومايسين.

في يوليو/تموز 2010، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيراً من أن دواء دابتومايسين قد يُسبب التهاباً رئوياً يوزينياً يُهدد الحياة . وذكرت الإدارة أنها رصدت سبع حالات مؤكدة من هذا النوع من الالتهاب بين عامي 2004 و2010، بالإضافة إلى 36 حالة محتملة. وكان جميع المصابين بالحالات السبع المؤكدة أكبر من 60 عاماً، وظهرت عليهم الأعراض في غضون أسبوعين من بدء العلاج.

يُعد دابتوميسين مبيدًا للبكتيريا موجبة الجرام فقط. وقد أثبت فعاليته في المختبر ضد المكورات المعوية (بما في ذلك المكورات المعوية المقاومة للجليكوببتيد )، والمكورات العنقودية (بما في ذلك المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين )، والمكورات العقدية ، ^{[ 18 ]} والوتديات ، وبكتيريا بورليا بورغدورفيري المستعصية في طور السكون. ^{[ 19 ]}

تعتمد فعالية دابتوميسين القاتلة للبكتيريا على تركيزه، وتستمر فعاليته ضد الكائنات الحية في طور السكون من النمو، مما يميزه عن العديد من المضادات الحيوية التي تعتمد على انقسام الخلايا النشط لتحقيق تأثير قاتل. ^{[ 20 ]} في الدراسات المختبرية، يُنتج الدواء أيضًا تأثيرًا طويل الأمد يعتمد على التركيز بعد انتهاء مفعول المضاد الحيوي، حيث يبقى نمو البكتيريا مثبطًا بعد انتهاء التعرض للدواء. ^{[ 20 ]} يتطلب إدخال دابتوميسين في الغشاء، وما ينتج عنه من خلل في سلامة غشاء البكتيريا، وجود كل من أيونات الكالسيوم والفوسفاتيديل جليسرول . ^{[ 21 ]}

لا تزال مقاومة دابتومايسين غير شائعة، ولكن تم الإبلاغ عنها بشكل متزايد في حالات العدوى البكتيرية المعوية، بدءًا من كوريا عام 2005، ثم في أوروبا عام 2010، وفي تايوان عام 2011، وفي الولايات المتحدة، حيث تم الإبلاغ عن تسع حالات بين عامي 2007 و2011. ^{[ 22 ]} ظهرت مقاومة دابتومايسين في خمس من الحالات الست أثناء علاجها. آلية المقاومة غير معروفة. وُجد أن سلالة من بكتيريا Paenibacillus عمرها أربعة ملايين عام، معزولة من عينات التربة في كهف ليتشوجيلا، مقاومة بشكل طبيعي لدابتومايسين. ^{[ 23 ]} وقد اقتُرح أن الإعطاء المتزامن لدابتومايسين مع مضاد حيوي فعال آخر على الأقل قد يساعد في منع ظهور المقاومة وزيادة التأثير القاتل للبكتيريا. ^{[ 24 ]} تشير البيانات المستقاة من الدراسات المختبرية والحيوية إلى ضرورة استخدام نهج مُخصص يأخذ في الاعتبار كلاً من العامل المُسبب وموقع العدوى. ^{[ 25 ]}

أظهرت الدراسات أن دابتومايسين لا يقل فعالية عن العلاجات القياسية ( نافسيلين ، أوكساسيلين ، فلوكلوكساسيلين ، أو فانكومايسين ) في علاج تجرثم الدم والتهاب الشغاف الأيمن الناجم عن المكورات العنقودية الذهبية . ^{[ 26 ]} قارنت دراسة أُجريت في ديترويت، ميشيغان، 53 مريضًا عُولجوا من عدوى جلدية أو نسيجية رخوة يُشتبه في أنها ناجمة عن المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) باستخدام دابتومايسين مقابل فانكومايسين، وأظهرت الدراسة تعافيًا أسرع (4 أيام مقابل 7 أيام) مع دابتومايسين. ^{[ 27 ]}

أظهرت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي أُجريا عام 2022 لسبع دراسات شملت 907 مرضى مصابين بتجرثم الدم الناتج عن المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) حيث تجاوز الحد الأدنى للتركيز المثبط للفانكومايسين 1 ميكروغرام/مل، أن دابتومايسين ارتبط بانخفاض ملحوظ في معدل الوفيات لجميع الأسباب مقارنةً بالفانكومايسين، بنسبة احتمالات بلغت 0.53 (95% CI 0.29–0.98)، بالإضافة إلى ارتفاع معدلات نجاح العلاج، بنسبة احتمالات بلغت 2.20 (95% CI 1.63–2.96). ^{[ 28 ]}

في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية، أظهرت بيانات محدودة أن دابتومايسين يرتبط بنتائج سيئة لدى المرضى المصابين بالتهاب الشغاف الأيسر. لم تتم دراسة دابتومايسين لدى المرضى المصابين بالتهاب الشغاف الصمامي الاصطناعي أو التهاب السحايا. ^{[ 29 ]}

دابتوميسين مضاد حيوي حلقي من فئة الليبوببتيدات، تنتجه بكتيريا ستربتوميسيس فيلامينتوسوس . ^{[ 31 ] [ 32 ]} يتكون دابتوميسين من 13 حمضًا أمينيًا، 10 منها مرتبة بشكل حلقي، وثلاثة على ذيل خارجي. يحتوي الدواء على حمضين أمينيين غير بروتينيين، هما حمض إل-كينورينين (Kyn) غير المألوف، المعروف فقط في دابتوميسين، وحمض إل-3-ميثيل جلوتاميك (mGlu). يرتبط الطرف الأميني (N-terminus) لبقايا التربتوفان الخارجية بحمض الديكانويك، وهو حمض دهني متوسط ​​السلسلة (C10). تبدأ عملية التخليق الحيوي بربط حمض الديكانويك بالطرف الأميني للتربتوفان ، يليه ربط الأحماض الأمينية المتبقية بواسطة آليات سينثاز الببتيد غير الريبوزومي (NRPS). وأخيراً، يحدث حدث التكوير الحلقي، والذي يتم تحفيزه بواسطة إنزيم ثيوإستراز، ويتم منح الإطلاق اللاحق لليبوببتيد.

يُشفَّر نظام NRPS المسؤول عن تخليق دابتوميسين بواسطة ثلاثة جينات متداخلة ، هي dptA وdptBC و dptD . من المرجح أن يشارك الجينان dptE و dptF ، الواقعان مباشرةً قبل dptA ، في بدء عملية التخليق الحيوي لدابتوميسين عن طريق ربط حمض الديكانويك بالتريبتوفان الطرفي N. ^{[ 33 ]} تتوافق هذه الجينات الجديدة (dptE وdptF) مع منتجات تعمل على الأرجح بالتزامن مع نطاق تكثيف فريد لأَسْيَلَة الحمض الأميني الأول (التريبتوفان). يُعتقد أن هذه الجينات، بالإضافة إلى جينات جديدة أخرى ( dptI وdptJ )، تُشارك في توفير الأحماض الأمينية غير البروتينية، حمض L-3-ميثيل جلوتاميك والكينورينين؛ وتقع هذه الجينات بجوار جينات NRPS. ^{[ 33 ]}

يُصنَّع جزء حمض الديكانويك من دابتوميسين بواسطة آلية سينثاز الأحماض الدهنية (الشكل 2). يُحفِّز تعديل ما بعد الترجمة لبروتين حامل الأسيل الخالي من الأسيل (ACP، أو الثيول، أو نطاق T) بواسطة إنزيم فوسفوبانتثينيل ترانسفيراز (PPTase) نقل ذراع فوسفوبانتثينيل مرن من مرافق الإنزيم A إلى سيرين محفوظ في نطاق ACP عبر رابطة فوسفودايستر. يمكن لبروتين حامل الأسيل الكامل (holo-ACP) توفير مجموعة ثيول ترتبط بها الركيزة وسلاسل الأسيل تساهميًا أثناء استطالة السلسلة. النطاقان التحفيزيان الأساسيان هما أسيل ترانسفيراز (AT) وكيتوسينثاز (KS). يعمل AT على ركيزة مالونيل-CoA وينقل مجموعة أسيل إلى مجموعة الثيول في نطاق ACP. تُعد عملية نقل الثيول هذه خطوة متعادلة الطاقة. بعد ذلك، يُنقل أسيل-S-ACP إلى سيستين محفوظ على إنزيم الكيتوزان (KS) عبر عملية نقل الثيول؛ ثم يقوم إنزيم الكيتوزان (KS) بإزالة مجموعة الكربوكسيل من مالونيل-S-ACP الموجود في الجزء السفلي من السلسلة، مُكَوِّنًا β-كيتوأسيل-S-ACP. يُستخدم هذا المركب كركيزة لدورة الاستطالة التالية. قبل بدء الدورة التالية، تخضع مجموعة β-كيتو للاختزال إلى الكحول المقابل بواسطة نطاق الكيتوريدوكتاز، يليه نزع الماء إلى الأوليفين بواسطة نطاق ديهايدراتاز، وأخيرًا الاختزال إلى مجموعة الميثيلين بواسطة نطاق إينويلريدوكتاز. تُؤدي كل دورة تحفيزية لإنزيم الكيتوزان (KS) إلى إضافة ذرتي كربون صافيتين. بعد ثلاث دورات أخرى من الاستطالة، يُحفز إنزيم ثيوإستراز عملية التحلل المائي، وبالتالي إطلاق حمض دهني حر ذي 10 ذرات كربون.

لتخليق الجزء الببتيدي من دابتوميسين، تُستخدم آلية نظام تخليق الببتيدات غير الريبوزومية (NRPS). تتكون الآلية الحيوية لنظام NRPS من خطوط تجميع إنزيمية متعددة الوحدات، تحتوي كل منها على وحدة لكل مونومر من الأحماض الأمينية المُدمجة. ^{[ 34 ]} تحتوي كل وحدة على نطاقات تحفيزية تُنفذ عملية استطالة سلسلة الببتيديل النامية. يرتبط الببتيد النامي تساهميًا بنطاق الثيول، والذي يُطلق عليه هنا اسم بروتين حامل الببتيديل، حيث ينقل الببتيد النامي من نطاق تحفيزي إلى آخر. مرة أخرى، يجب تهيئة نطاق apo-T لنطاق holo-T بواسطة إنزيم PPTase، وذلك بربط ذراع فوسفوبانتثين مرن ببقايا سيرين محفوظة. يقوم نطاق الأدينيل باختيار مونومر الحمض الأميني المراد دمجه، ويُنشط مجموعة الكربوكسيلات باستخدام ATP لتكوين أمينوأسيل-AMP. بعد ذلك، يقوم نطاق A بإضافة مجموعة أمينوأسيل إلى مجموعة الثيولات في نطاق T المجاور. يحفز نطاق التكثيف (C) تفاعل تكوين الرابطة الببتيدية، مما يؤدي إلى استطالة السلسلة. ويربط هذا النطاق ببتيديل-ST الموجود في الجزء العلوي من السلسلة بحمض أمينوأسيل-ST الموجود في الجزء السفلي (الشكل 7). تحدث استطالة السلسلة بواسطة بقايا أمينوأسيل واحدة وانتقال السلسلة إلى نطاق T التالي بشكل متزامن. ترتيب هذه النطاقات هو CAT. في بعض الحالات، يكون نطاق التماثل ضروريًا في الوحدات التي يتم فيها دمج مونومرات الأحماض الأمينية L وتحويلها إلى أحماض أمينية D. يكون تنظيم النطاقات في هذه الوحدات هو CATE. ^{[ 34 ]}

تتكون الوحدة الأولى من بنية CAT ثلاثية النطاقات؛ وهي بنية شائعة في خطوط تجميع الببتيدات N-أسيلية. ^{[ 34 ]} يحفز النطاق C الأول عملية N-أسيلية الحمض الأميني البادئ (التريبتوفان) أثناء ارتباطه بـ T. ويحفز إنزيم أدينيلاتي (Ad) تكثيف حمض الديكانويك مع التريبتوفان الطرفي N، مما يؤدي إلى دمج حمض الديكانويك في الببتيد المتنامي (الشكل 3). الجينات المسؤولة عن هذا التفاعل هي dptE وdptF، وتقعان في اتجاه 5' من dptA، وهو الجين الأول في مجموعة جينات التخليق الحيوي لـ Daptomycin NRPS. بمجرد حدوث اقتران حمض الديكانويك مع بقايا التريبتوفان الطرفية N، يبدأ تكثيف الأحماض الأمينية، والذي يحفزه NRPS.

تُشفّر الوحدات الخمس الأولى من نظام NRPS بواسطة جين dptA ، وهي تحفز تكثيف كل من التربتوفان، والأسباراجين، والأسبارتات، والثريونين، والجليسين على التوالي (الشكل 4). أما الوحدات من 6 إلى 11، التي تحفز تكثيف كل من الأورنيثين، والأسبارتات، والألانين، والجليسين، والسيرين، فتُشفّر بواسطة جين dptBC (الشكل 5). ويحفز dptD دمج حمضين أمينيين غير بروتينيين، هما حمض L-3-ميثيل جلوتاميك (mGlu) والكينورينين (Kyn)، المعروف حتى الآن فقط في دابتوميسين، في الببتيد المتنامي (الشكل 6). ^{[ 32 ]} يؤدي استطالة هذه الوحدات من NRPS في النهاية إلى تكوين حلقة كبيرة وإطلاقها، حيث تعمل مجموعة ألفا-أمينو، وتحديدًا الثريونين، ككاشف نيوكليوفيلي داخلي أثناء عملية التكوين الحلقي لتكوين حلقة مكونة من 10 أحماض أمينية (الشكل 6). تتميز وحدة الإنهاء في خط تجميع NRPS بتنظيم CAT-TE. يحفز نطاق الثيوإستراز إنهاء السلسلة وإطلاق الليبوببتيد الناضج. ^{[ 34 ]}

شهدت الهندسة الجزيئية للدابتوميسين، وهو المضاد الحيوي الوحيد من فئة الليبوببتيدات الحمضية المسوق حتى الآن (الشكل 8)، العديد من التطورات منذ دخوله الطب السريري في عام 2003. ^{[ 35 ]} وهو هدف جذاب للتخليق الحيوي التوافقي لأسباب عديدة: مشتقات الجيل الثاني قيد التطوير السريري حاليًا؛ ^{[ 36 ]} بكتيريا Streptomyces roseosporus ، الكائن الحي المنتج للدابتوميسين، قابلة للتعديل الجيني؛ ^{[ 37 ]} تم استنساخ وتسلسل وتعبير مجموعة جينات التخليق الحيوي للدابتوميسين في S. lividans ؛ ^{[ 36 ]} تتمتع آلية التخليق الحيوي لليبوببتيد بإمكانية التعطل بسبب اختلافات السلائف الطبيعية، بالإضافة إلى التخليق الحيوي الموجه بالسلائف، وحذف الجينات، والتبادل الجيني، وتبادل الوحدات؛ ^{[ 37 ]} طُوِّرت أدوات الهندسة الجزيئية لتسهيل التعبير عن جينات NRPS الثلاثة الفردية من ثلاثة مواقع مختلفة في الكروموسوم، باستخدام ermEp* للتعبير عن جينين من مواقع غير طبيعية؛ ^{[ 38 ]} كما تم استنساخ وتسلسل مجموعات جينات ليبوببتيد أخرى، سواء كانت مرتبطة أو غير مرتبطة بدابتوميسين، ^{[ 30 ]} مما يوفر جينات ووحدات تسمح بتوليد جزيئات هجينة؛ ^{[ 37 ]} ويمكن الحصول على المشتقات من خلال التخليق الكيميائي الإنزيمي؛ ^{[ 39 ]} وأخيرًا، تُسهم الجهود المبذولة في الكيمياء الطبية في تعديل هذه المنتجات الهندسية الجزيئية بشكل أكبر. ^{[ 36 ]}

تم إنتاج مشتقات جديدة من دابتوميسين (الشكل 9) في الأصل عن طريق استبدال الوحدة الفرعية الثالثة من إنزيم NRPS ( dptD ) بالوحدات الفرعية الطرفية من مسار A54145 (العامل B1) أو مسارات المضادات الحيوية المعتمدة على الكالسيوم، وذلك لإنشاء جزيئات تحتوي على Trp13 أو Ile13 أو Val13. ^{[ 40 ]} يُعد dptD مسؤولاً عن دمج الحمض الأميني قبل الأخير، وهو حمض 3-ميثيل-جلوتاميك (3mGlu12)، والحمض الأميني الأخير، Kyn13، في السلسلة. وقد تحقق هذا الاستبدال دون هندسة مواقع الالتحام بين الببتيدات. وقد اقترنت عمليات استبدال الوحدات الفرعية هذه بحذف جين ناقل ميثيل Glu12، وباستبدال الوحدات في مواقع الربط داخل النطاق عند Ala8 وSer11، وبتغييرات في السلاسل الجانبية للأحماض الدهنية الطبيعية، وذلك لإنتاج أكثر من 70 ليبوببتيدًا جديدًا بكميات كبيرة. تتمتع معظم هذه الليبوببتيدات الناتجة بنشاط مضاد للبكتيريا قوي. ^{[ 30 ] [ 40 ]} بعض هذه المركبات لها نشاط مضاد للبكتيريا في المختبر مماثل للدابتوميسين. علاوة على ذلك، أظهر أحدها نشاطًا محسنًا ضد طفرة I. coli imp التي كانت تعاني من خلل في قدرتها على تجميع الليبوبوليسكاريد الخاص بها. تم إنتاج عدد من هذه المركبات بكميات تتراوح بين 100 و250  ملغم/لتر؛ وهذا، بطبيعة الحال، يفتح المجال أمام إمكانية التوسع الناجح باستخدام تقنيات التخمير. لم يتم حتى الآن دراسة سوى نسبة ضئيلة من التراكيب الممكنة للأحماض الأمينية داخل لب الببتيد. ^{[ 41 ]}

تم اكتشاف دابتوميسين، الذي كان يُعرف سابقًا باسم LY 146032، من قبل باحثين في شركة إيلي ليلي في أواخر ثمانينيات القرن الماضي من بكتيريا الأكتينوميسيت Streptomyces roseosporus . أظهر LY 146032 نتائج واعدة في المرحلة الأولى والثانية من التجارب السريرية لعلاج العدوى التي تسببها الكائنات الحية موجبة الجرام. أوقفت شركة ليلي تطويره نظرًا لارتباط العلاج بجرعات عالية بآثار جانبية على العضلات الهيكلية، بما في ذلك ألم العضلات . ^{[ 42 ] [ 43 ]}

حصلت شركة كيوبست للأدوية على حقوق دواء LY 146032 عام 1997، وبعد موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في سبتمبر 2003 على استخدامه للأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 18 عامًا، بدأت بتسويق الدواء تحت الاسم التجاري كيوبيسين. تُسوّق شركة نوفارتس دواء كيوبيسين في الاتحاد الأوروبي وفي العديد من الدول الأخرى بعد استحواذها على شركة كايرون ، المرخّص السابق. ^{[ 43 ] [ 44 ]} في يوليو 2016، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على نسخة مُعاد تركيبها من دابتوميسين، تحمل اسم كيوبيسين آر إف، والتي تُخزّن في درجة حرارة الغرفة المُتحكّم بها بدلاً من التبريد. ^{[ 45 ] [ 46 ]}

في ديسمبر 2014، توصلت شركة ميرك وشركاه إلى اتفاقية للاستحواذ على شركة كيوبست للأدوية بقيمة إجمالية للصفقة تبلغ حوالي 9.5 مليار دولار، تتضمن تقييمًا للأسهم بقيمة 8.4 مليار دولار بسعر 102 دولار للسهم نقدًا و1.1 مليار دولار من صافي الدين المفترض، ومن المتوقع إتمام الصفقة في الربع الأول من عام 2015. ^{[ 47 ]}

• "مبررات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لقرار الاعتراف: دابتوميسين" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 28 أغسطس 2020. مؤرشف من الأصل في 28 أغسطس 2020.