تعويض جرعة الكروموسومات الجنسية

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

تعويض الجرعة هو العملية التي تُوازن بها الكائنات الحية التعبير الجيني بين أفراد الجنسين البيولوجيين المختلفين. تتميز الأنواع المختلفة، غالبًا، باختلاف أنواع وأعداد الكروموسومات الجنسية . ولمواجهة التفاوت الكبير في جرعة الجينات الناتج عن اختلاف عدد الكروموسومات الجنسية بين الجنسين، طورت فروع تطورية مختلفة طرقًا متنوعة لموازنة التعبير الجيني بينهما. ونظرًا لاحتواء الكروموسومات الجنسية على أعداد مختلفة من الجينات ، طورت أنواع الكائنات الحية المختلفة آليات متباينة للتعامل مع هذا التفاوت. وبما أن تضاعف الجين نفسه غير ممكن، فإن الكائنات الحية تُوازن التعبير عن كل جين. فعلى سبيل المثال، في البشر ، تقوم الخلايا الأنثوية (XX) بكبح نسخ أحد كروموسومي X عشوائيًا ، ونسخ جميع المعلومات من كروموسوم X الآخر المُعبَّر عنه. وبالتالي، تمتلك الإناث نفس عدد الجينات المرتبطة بالكروموسوم X المُعبَّر عنها في كل خلية كما هو الحال لدى الذكور (XY)، حيث يمتلك كلا الجنسين كروموسوم X واحدًا في كل خلية، يُستخدم لنسخ الجينات والتعبير عنها. [ 1 ]

طوّرت السلالات المختلفة آلياتٍ متباينة للتعامل مع الاختلافات في عدد نسخ الجينات بين الجنسين على الكروموسومات الجنسية. طوّرت بعض السلالات آلية تعويض الجرعة، وهي آلية فوق جينية تُعيد التعبير عن الجينات الخاصة بالكروموسوم X أو Z في الجنس غير المتجانس إلى نفس المستويات التي لوحظت في السلف قبل تطور الكروموسوم الجنسي. [ 2 ] [ 3 ] بينما تُساوي سلالات أخرى التعبير عن الجينات الخاصة بالكروموسوم X أو Z بين الجنسين، ولكن ليس إلى مستويات السلف، أي أنها تمتلك تعويضًا غير كامل مع "توازن الجرعة". ومن الأمثلة على ذلك تعطيل الكروموسوم X الذي يحدث في البشر. أما النوع الثالث الموثق من آليات تنظيم جرعة الجينات فهو التعويض غير الكامل بدون توازن (يُشار إليه أحيانًا بالتعويض الجزئي أو غير الكامل للجرعة). في هذا النظام، ينخفض ​​التعبير الجيني للمواقع الخاصة بالجنس في الجنس غير المتجانس، أي الإناث في أنظمة ZZ/ZW والذكور في أنظمة XX/XY. [ 4 ]

توجد ثلاث آليات رئيسية لتحقيق تعويض الجرعة، موثقة على نطاق واسع في الأدبيات العلمية، وشائعة بين معظم الأنواع. تشمل هذه الآليات تعطيلًا عشوائيًا لأحد كروموسومات X الأنثوية (كما لوحظ في البشر والفأر المنزلي ؛ ويُسمى هذا تعطيل كروموسوم X )، وزيادة مضاعفة في نسخ أحد كروموسومات X الذكرية (كما لوحظ في ذبابة الفاكهة )، وانخفاضًا في النسخ إلى النصف في كلا كروموسومي X للكائن الخنثى (كما لوحظ في الدودة الأسطوانية Caenorhabditis elegans ). دُرست هذه الآليات على نطاق واسع، وجُرِّبت في الكائنات النموذجية الشائعة الاستخدام في البحوث المخبرية. يُلخص الشكل التالي هذه الأشكال من تعويض الجرعة. مع ذلك، توجد أيضًا أشكال أخرى أقل شيوعًا لتعويض الجرعة، لم تُدرس على نطاق واسع، وتقتصر أحيانًا على نوع واحد فقط (كما لوحظ في بعض أنواع الطيور والحيوانات أحادية المسلك ).

ثلاث آليات رئيسية لتعويض الجرعة لوحظت في الكائنات حقيقية النواة النموذجية الشائعة.

تعطيل عشوائي لأنثى واحدة X

إحدى الطرق المنطقية لتحقيق تكافؤ التعبير الجيني بين الذكور والإناث الذين يتبعون نظام التمايز الجنسي XX/XY هي تقليل أو إزالة التعبير عن أحد كروموسومي X في الفرد المتماثل الأمشاج XX (الأنثى) ، بحيث يعبر كل من الذكور والإناث عن كروموسوم X واحد فقط. وهذا هو الحال في العديد من الكائنات الثديية، بما في ذلك البشر والفئران. [ 1 ]

تم اكتشاف الدليل على آلية تعويض الجرعة هذه قبل أن يدرك العلماء دلالاتها. ففي عام ١٩٤٩، نشر موراي بار وإيورت بيرترام بيانات تصف وجود "أقمار نووية" [ ٥ ] ، والتي لاحظا وجودها في الأنسجة الجسدية الناضجة لأنواع مختلفة من الإناث. وكشف المزيد من توصيف هذه الأقمار أنها في الواقع حزم من الكروماتين المتغاير المكثف ، ولكن مر عقد من الزمن قبل أن يدرك العلماء أهمية هذا الحمض النووي المتخصص.

ثم، في عام 1959، أثبت سوسومو أونو أن هذه التراكيب الشبيهة بالأقمار الصناعية، الموجودة حصريًا في الخلايا الأنثوية، مشتقة في الواقع من كروموسومات X الأنثوية. [ 6 ] أطلق أونو على هذه التراكيب اسم "أجسام بار" نسبةً إلى أحد الباحثين الذين وثّقوا وجودها في الأصل. كشفت دراسات أونو لأجسام بار في إناث الثدييات ذات كروموسومات X متعددة أن هذه الإناث تستخدم أجسام بار لتعطيل جميع كروموسومات X باستثناء واحد. وهكذا، وصف أونو قاعدة "n-1" للتنبؤ بعدد أجسام بار في أنثى لديها n من كروموسومات X في نمطها النووي . [ 6 ]

في الوقت نفسه، بدأت ماري ف. ليون بدراسة التلاعب بالصفات المرتبطة بالكروموسوم X والتي لها آثار ظاهرة على المظهر، لا سيما في الفئران، حيث يرتبط لون فرائها ارتباطًا وثيقًا بالكروموسوم X. وبالاستناد إلى عمل أونو وزملائه، أثبتت ليون في النهاية أن أحد الكروموسومين X، إما الأمومي أو الأبوي، يُعطَّل عشوائيًا في كل خلية من خلايا جسم الأنثى في النوع الذي كانت تدرسه، [ 7 ] مما يفسر أنماط الفراء غير المتجانسة التي لاحظتها في فئرانها الفسيفسائية. تُعرف هذه العملية بتعطيل الكروموسوم X ، ويُشار إليها أحيانًا باسم "ليونية". [ 1 ] يمكن بسهولة تعميم هذا الاكتشاف لتفسير أنماط الألوان المختلطة الملاحظة في فراء القطط ذات اللون السلحفائي . توجد أنماط الفراء المميزة للقطط ذات اللون السلحفائي حصريًا تقريبًا في الإناث، لأنها وحدها التي تُعطِّل عشوائيًا أحد الكروموسومين X في كل خلية شعرية جسدية . [ 8 ] وبالتالي، بافتراض أن الجينات المحددة للون الشعر مرتبطة بالكروموسوم X، فمن المنطقي أن يؤدي تعطيل الكروموسوم X الأمومي أو الأبوي في خلية شعر معينة إلى تعبير مختلف عن لون الفراء.

استكمالاً لاكتشافات ليون، استخدم إرنست بيوتلر في عام 1962 سلالات خلايا الأرومة الليفية الأنثوية المزروعة في المختبر لإثبات وراثة تعطيل الكروموسوم X العشوائي. [ 9 ] ومن خلال تحليل التعبير التفاضلي لأليلين موجودين وقابلين للحياة لجين إنزيم جلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز (G6PD) المرتبط بالكروموسوم X ، لاحظ بيوتلر أن تعطيل الجين كان وراثيًا عبر أجيال الخلايا المتعاقبة. [ 10 ]

يخضع نمط تعويض الجرعة هذا، الناجم عن تعطيل الكروموسوم X العشوائي، للتنظيم خلال مراحل النمو لدى إناث الثدييات، وفقًا لأنماط متناسقة طوال فترة النمو؛ فعلى سبيل المثال، في بداية نمو معظم إناث الثدييات، يتم التعبير عن كلا الكروموسومين X مبدئيًا، ولكنهما يخضعان تدريجيًا لعمليات فوق جينية لتحقيق تعطيل عشوائي لأحد الكروموسومين X في النهاية. [ 10 ] في الخلايا الجنسية ، يتم تنشيط الكروموسومات X المعطلة مرة أخرى لضمان التعبير عنها في الأمشاج التي تنتجها إناث الثدييات. [ 1 ]

وبالتالي، يتحقق تعويض الجرعة في الثدييات إلى حد كبير من خلال إسكات أحد كروموسومي X الأنثويين عبر تعطيل الكروموسوم X. تتضمن هذه العملية تعديلات على ذيول الهيستون ، وأنماط مثيلة الحمض النووي ، وإعادة تنظيم بنية الكروماتين واسعة النطاق المشفرة بواسطة جين X-ist. [ 1 ] على الرغم من هذه التعديلات الواسعة، لا تخضع جميع الجينات على طول كروموسوم X لتعطيل الكروموسوم X؛ إذ يتطلب إعادة التركيب المتماثل مع المنطقة شبه الصبغية الجسدية ( PAR ) لكروموسوم Y أثناء الانقسام الاختزالي التعبير النشط في بعض المواقع . [ 11 ] بالإضافة إلى ذلك، يُظهر ما بين 10-25% من جينات كروموسوم X البشري، [ 12 ] وما بين 3-7% من جينات كروموسوم X الفأري [ 13 ] خارج المناطق شبه الصبغية الجسدية تعبيرًا ضعيفًا من كروموسوم X غير النشط.

يتطلب تعطيل الكروموسوم X العشوائي أن تتمكن الخلية من تحديد ما إذا كانت تحتوي على أكثر من كروموسوم X نشط واحد قبل أن تبدأ في إسكات أي كروموسوم X دخيل. تُعرف هذه العملية باسم "العد". [ 1 ] لا تزال الآلية الجزيئية الدقيقة للعد غير معروفة، ولكن أحد النماذج الشائعة يفترض أن الكروموسومات الجسمية تُنتج عوامل تثبط تعطيل الكروموسوم X، بينما تُنتج الكروموسومات الجسمية عوامل تُعزز تعطيله. تتوازن هاتان القوتان المتعارضتان بحيث إذا وُجد أكثر من كروموسوم X واحد، فسيحدث تعطيله، أما إذا وُجد واحد فقط، فستمنع منتجات الكروموسومات الجسمية هذه العملية بنجاح. [ 1 ]

لا يكون تعطيل الكروموسوم X عشوائيًا تمامًا. فقد ثبت أن بعض الأليلات، وخاصة الطفرات في مركز تعطيل الكروموسوم X، تُعطي ميلًا نحو تعطيل الكروموسوم الذي تقع عليه. [ 1 ] وقد يبدو تعطيل الكروموسوم X العشوائي غير عشوائي إذا حمل أحد الكروموسومات X طفرة ضارة. وهذا قد يؤدي إلى انخفاض عدد الخلايا التي تحمل الكروموسوم X الأقل كفاءة في الجسم، حيث يتم استبعاد هذه الخلايا. [ 1 ]

زيادة مضاعفة في نسخ جين واحد من الكروموسوم X الذكري

تتمثل إحدى الآليات الشائعة لتحقيق التعبير الجيني المتساوي المرتبط بالكروموسوم X بين الذكور والإناث في زيادة نسخ كروموسوم X الذكري الواحد بمقدار الضعف. وبالتالي، قد يتساوى مستوى التعبير الجيني لدى الذكور غير المتجانسة التي تحمل كروموسوم X واحد مع مستوى التعبير لدى الإناث المتجانسة التي تحمل كروموسومين X نشطين. وقد لوحظت هذه الآلية في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا) . [ 14 ]

نشأ مفهوم تعويض الجرعة في الأصل من فهم الكائنات الحية التي يزيد فيها الذكور من التعبير عن الجينات المرتبطة بالكروموسوم X بمقدار الضعف، ثم امتد لاحقًا ليشمل تفسير ظاهرة أجسام بار التي كانت غامضة في السابق. في عام 1932، أجرى إتش جيه مولر سلسلة من التجارب التي مكنته من تتبع التعبير عن لون العين في ذباب الفاكهة، وهو جين مرتبط بالكروموسوم X. أدخل مولر جينًا طافرًا تسبب في فقدان التصبغ في عيون الذباب، ولاحظ لاحقًا أن الذكور الذين يحملون نسخة واحدة فقط من الجين الطافر لديهم تصبغ مشابه للإناث اللاتي يحملن نسختين منه. دفع هذا مولر إلى صياغة مصطلح "تعويض الجرعة" لوصف ظاهرة تساوي التعبير الجيني الملحوظة. [ 15 ]

على الرغم من هذه التطورات، لم يتمكن العلماء من تأكيد أن نسخ الجينات في كروموسوم X الذكري الوحيد كان ضعف ما لوحظ في كروموسومي X الأنثويين إلا بعد أن أجرى أردندو موخرجي و دبليو بيرمان تجارب تصوير إشعاعي ذاتي أكثر تقدماً في عام 1965. [ 16 ] وقد أكد موخرجي وبيرمان ذلك من خلال تصميم تجربة تصوير إشعاعي ذاتي خلوي سمحت لهما بتصوير دمج اليوريدين الموسوم بالتريتيوم ([3H]uridine) في الحمض النووي الريبي لكروموسومات X. وأظهرت دراساتهما مستويات متساوية من دمج اليوريدين الموسوم بالتريتيوم في كروموسوم X الذكري الوحيد وكروموسومي X الأنثويين. وبذلك، استنتج الباحثان أن الزيادة بمقدار الضعف في معدل تخليق الحمض النووي الريبي في كروموسوم X الذكري مقارنةً بالأنثى يمكن أن تفسر تعويض الجرعة الذي افترضه مولر.

في حالة زيادة نسخ كروموسوم X الذكري المفرد بمقدار الضعف، لا حاجة لجسم بار، ويتعين على الكائن الذكر استخدام آليات جينية مختلفة لزيادة ناتج النسخ لكروموسوم X المفرد. من الشائع في هذه الكائنات أن يكون كروموسوم Y ضروريًا لخصوبة الذكور ، ولكن ليس له دور محدد في تحديد الجنس . [ 17 ] [ 18 ] في ذبابة الفاكهة ، على سبيل المثال، يعمل جين SXL (المميت للجنس) كمنظم رئيسي للتمايز الجنسي والنضج في الأنسجة الجسدية ؛ في الحيوانات XX، يتم تنشيط SXL لكبح زيادة النسخ، بينما في الحيوانات XY يكون SXL غير نشط ويسمح بتطور الذكور من خلال زيادة نسخ كروموسوم X المفرد. [ 18 ] توجد عدة مواقع ارتباط على كروموسوم X في ذبابة الفاكهة لمركب تعويض الجرعة (DCC)، وهو مركب ريبونوكليوبروتيني؛ تتمتع مواقع الارتباط هذه بمستويات متفاوتة من الألفة، ويفترض أن ذلك يعود إلى اختلاف التعبير عن جينات محددة. [ 19 ] يرتبط المركب المميت الخاص بالذكور، والمكون من البروتين والحمض النووي الريبي، بمئات الجينات المرتبطة بالكروموسوم X ويعدلها بشكل انتقائي، [ 20 ] [ 21 ] مما يزيد من نسخها إلى مستويات مماثلة لتلك الموجودة في إناث ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster ).

في الكائنات الحية التي تستخدم هذه الطريقة لتعويض الجرعة، يجب الكشف عن وجود كروموسوم X واحد أو أكثر في وقت مبكر من النمو، لأن فشل بدء آليات تعويض الجرعة المناسبة يؤدي إلى الموت. [ 17 ] البروتينات القاتلة الخاصة بالذكور (MSLs) هي عائلة من أربعة بروتينات ترتبط بالكروموسوم X حصريًا في الذكور. يُستخدم اسم "MSL" لأن الطفرات في هذه الجينات تُسبب عدم القدرة على تنظيم الجينات المرتبطة بالكروموسوم X بشكل فعال، وبالتالي فهي قاتلة للذكور فقط دون الإناث. [ 17 ] ينظم SXL الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي في الذكور لربط MSLs بشكل تفاضلي، مما يؤدي إلى الزيادة المناسبة في نسخ الكروموسوم X التي تُلاحظ في ذكور ذبابة الفاكهة . الهدف المباشر لـ SXL هو البروتين القاتل الخاص بالذكور-2 (MSL-2). [ 22 ] تشير النظريات السائدة حاليًا إلى أن ارتباط MSL-2 بمواقع متعددة على طول جين SXL لدى الإناث يمنع ترجمة MSL-2 بشكل صحيح، وبالتالي، كما ذُكر سابقًا، يثبط إمكانية زيادة التعبير الجيني المرتبط بالكروموسوم X لدى الإناث. مع ذلك، فإن جميع عوامل النسخ الأخرى في عائلة MSL - maleless وMSL-1 وMSL-3 - قادرة على العمل حتى في غياب التعبير عن SXL، كما هو الحال لدى الذكور. تعمل هذه العوامل على زيادة نشاط النسخ على كروموسوم X الذكري. ويتحكم مُركب MSL في أستلة الهيستونات وما يترتب عليها من زيادة في التعبير عن الجينات المرتبطة بالكروموسوم X لدى الذكور. [ 23 ] على وجه التحديد، تُسهّل جزيئات RNA غير المشفرة roX الموجودة على مُركبات MSL الارتباط بكروموسوم X الذكري الوحيد، وتُحدد أستلة مواقع محددة على طول كروموسوم X، بالإضافة إلى تكوين الكروماتين الحقيقي . [ 24 ] على الرغم من أن هذه الحموض النووية الريبية ترتبط بمواقع محددة على طول كروموسوم X الذكري، إلا أن تأثيراتها تمتد على طول الكروموسوم ولديها القدرة على التأثير على تعديلات الكروماتين واسعة النطاق. يُعتقد أن آثار هذا التنظيم اللاجيني المنتشر على طول كروموسوم X الذكري لها دلالات على فهم انتقال النشاط اللاجيني على امتدادات جينومية طويلة. [ 14 ]

انخفاض نسخ كلا الكروموسومين X الخنثويين إلى النصف

يتعين على الأنواع الأخرى التي لا تتبع الاصطلاحات المذكورة سابقًا للإناث XX والذكور XY إيجاد طرق بديلة لموازنة التعبير الجيني المرتبط بالكروموسوم X بين الجنسين المختلفين. على سبيل المثال، في دودة Caenorhabditis elegans (أو C. elegans )، يُحدد الجنس بنسبة الكروموسومات X إلى الكروموسومات الجسمية؛ [ 25 ] تتطور الديدان التي تحمل كروموسومين X (ديدان XX) كخنثى ، بينما تتطور تلك التي تحمل كروموسوم X واحدًا فقط (ديدان XO) كذكور. [ 26 ] يُعد نظام تحديد الجنس هذا فريدًا من نوعه، لعدم وجود كروموسوم خاص بالذكور، كما هو الحال في أنظمة تحديد الجنس XX/XY. مع ذلك، وكما هو الحال مع آليات تعويض الجرعة المذكورة سابقًا، فإن عدم التعبير عن الجينات المرتبطة بالكروموسوم X بشكل مناسب قد يكون مميتًا. [ 27 ]

في نظام تحديد الجنس XX/XO، يُعادِل التعبير الجيني على الكروموسوم X عن طريق خفض التعبير الجيني على كلا الكروموسومين X في الكائنات الخنثى XX إلى النصف. [ 26 ] في هذه الكائنات XX، يتشكل مُركَّب تعويض الجرعة (DCC) على كلا الكروموسومين X للسماح بهذا التغيير المُحكم التنظيم في مستويات النسخ. غالبًا ما يُقارن مُركَّب تعويض الجرعة بمُركَّب الكوندنسين، [ 28 ] المحفوظ عبر عمليات الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي في العديد من الأنواع. يُعد هذا المُركَّب أساسيًا لتكثيف وفصل الكروموسومات أثناء كلٍّ من الانقسام الاختزالي والانقسام المتساوي . ولأن البيانات تُؤكِّد نظرية أن تعويض الجرعة في الأنواع الأخرى ناتج عن تعديلات على مستوى الكروماتين، يفترض الكثيرون أن مُركَّب تعويض الجرعة على وجه الخصوص يعمل بشكل مشابه لمُركَّب الكوندنسين في قدرته على تكثيف أو إعادة تشكيل كروماتين الكروموسوم X. [ 29 ]

افترضت باربرا ج. ماير في ثمانينيات القرن الماضي دور مُركّب تعويض الجرعة (DCC) في هذا النوع من تعويض الجرعة، ثم قام مختبرها لاحقًا بتحليل مكوناته الفردية ووظائفها التعاونية. والجدير بالذكر أنه في عام 1999، أظهرت بيانات من مختبر ماير أن SDC-2 عامل نسخ مهم بشكل خاص لتوجيه مُركّب تعويض الجرعة إلى الكروموسوم X ولتجميع مكوناته على الكروموسومات X في الأجنة XX. [ 30 ] وفي الآونة الأخيرة، أظهر مختبر ماير أن البروتينات المعروفة باسم عناصر الإشارة المرتبطة بالكروموسوم X (XSEs) تعمل بالتنسيق مع SDC-2 لكبح وتنشيط جينات أخرى في مسار تعويض الجرعة بشكل تفاضلي. [ 31 ] ومن خلال إجراء طفرات انتقائية على مجموعة من الجينات التي يُفترض أنها تُساهم في تعويض الجرعة في الديدان، أوضح فريق ماير أيّ عناصر الإشارة المرتبطة بالكروموسوم X تلعب دورًا محددًا في تحديد تعويض الجرعة الطبيعي. وجد الباحثون أنه خلال التطور الجنيني، تعمل عدة جينات مرتبطة بالكروموسوم X، بما في ذلك sex-1 وsex-2 وfox-1 وceh-39، بشكل تآزري لكبح النشاط النسخي لجين xol-1 في الخناثى. [ 32 ] [ 33 ] يخضع التعبير عن جين xol-1 لتنظيم دقيق خلال المراحل المبكرة من التطور، ويُعتبر الجين الأكثر أهمية في تحديد الجنس في دودة C. elegans. في الواقع، يُشار إلى xol-1 في كثير من الأحيان في الأدبيات العلمية على أنه الجين الرئيسي المنظم للجنس في C. elegans. تتميز أجنة C. elegans من النمط XX بانخفاض ملحوظ في التعبير عن جين xol-1 مقارنةً بنظيراتها من النمط XO، نتيجةً لزيادة عامة في كمية نسخ جينات SEX-1 وSEX-2 وCEH-39 وFOX-1 في الأجنة الأنثوية. ثم يسمح هذا الانخفاض الناتج في التعبير عن xol-1 بمستويات أعلى من التعبير عن SDC-2، مما يساعد في تكوين ووظيفة مركب DCC في الديدان الخنثى XX، ويؤدي بدوره إلى التعبير المتساوي عن الجينات المرتبطة بالكروموسوم X في الخنثى.

على الرغم من أن جميع عناصر تنظيم الجنس المذكورة أعلاه تعمل على تقليل التعبير عن جين xol-1، فقد أظهرت التجارب أن خفض مستويات التعبير عن هذه العناصر الفردية له تأثير ضئيل على تحديد الجنس وتعويض الجرعة بنجاح. [ 31 ] قد يعود ذلك جزئيًا إلى أن هذه الجينات تشفر بروتينات مختلفة تعمل بشكل تعاوني بدلًا من العمل بشكل منفرد؛ فعلى سبيل المثال، SEX-1 هو مستقبل هرموني نووي، بينما FOX-1 هو بروتين رابط للحمض النووي الريبي (RNA) يتمتع بخصائص قادرة على إحداث تعديلات ما بعد النسخ في هدف xol-1. [ 31 ] [ 33 ] [ 34 ] ومع ذلك، يبدو أن خفض مستوى أكثر من عنصر تنظيم جنس واحد بتراكيب مختلفة له تأثير تراكمي على ضمان تحديد الجنس بشكل صحيح وآليات تعويض الجرعة الناتجة. [ 31 ] يدعم هذا الفرضية القائلة بأن هذه العناصر تعمل معًا لتحقيق تحديد الجنس المطلوب وتعويض الجرعة. وبالتالي، في هذا الكائن النموذجي ، يرتبط مستوى التعبير الجيني للكروموسوم X ارتباطًا مباشرًا بتنشيط العديد من عناصر تنظيم التعبير الجيني للكروموسوم X (XSEs) التي تعمل في نهاية المطاف على كبح التعبير عن جين xol-1 في جنين الدودة النامي. ويوضح الشكل أدناه ملخصًا لآلية تعويض الجرعة في دودة C. elegans .

طرق أخرى خاصة بالأنواع

يستخدم نظام التزاوج ZZ/ZW لدى معظم الطيور، بالإضافة إلى بعض الزواحف والحشرات. في هذا النظام، يكون الكروموسوم Z هو الأكبر، لذا يجب على الذكور (ZZ) كبت بعض المادة الوراثية لتعويض صغر حجم الكروموسوم W لدى الإناث (ZW). وبدلاً من كبت الكروموسوم بأكمله كما يفعل البشر، يبدو أن ذكور الدجاج (الكائن النموذجي ZZ) تمارس كبتًا انتقائيًا للكروموسوم Z، حيث تكبت جينات معينة فقط على الكروموسوم Z الإضافي. [ 35 ] [ 36 ] وبالتالي، يعبر ذكور الدجاج عن 1.4-1.6 من الحمض النووي للكروموسوم Z الذي تعبر عنه إناث الدجاج. [ 37 ] يكون التعبير عن الكروموسوم Z لدى ذكور طيور الزيبرا فينش والدجاج أعلى من معدلات التعبير عن الكروموسومات الجسمية، بينما يكون التعبير عن الكروموسوم X لدى إناث البشر مساويًا لمعدلات التعبير عن الكروموسومات الجسمية، [ 38 ] مما يوضح بوضوح أن ذكور الدجاج وذكور طيور الزيبرا فينش تمارس كبتًا غير كامل. لم تخضع سوى أنظمة ZZ/ZW قليلة للتحليل الدقيق الذي خضع له الدجاج؛ ومع ذلك، كشفت دراسة حديثة أجريت على ديدان القز [ 39 ] عن مستويات مماثلة من عدم التكافؤ في التعويض عبر كروموسومات Z الذكرية. وقد لوحظ فرط التعبير عن الجينات الخاصة بكروموسوم Z لدى الذكور مقارنةً بالإناث، بينما أظهرت بعض الجينات تعبيرًا متساويًا في كروموسومات Z لدى كل من الذكور والإناث.

في الدجاج، توجد معظم الجينات المُعاوَضة الجرعة على الذراع القصير (Zp) من الكروموسوم، بينما توجد الجينات غير المُعاوَضة على الذراع الطويل (Zq) منه. تُشبه الجينات المُعاوَضة (المُثبَّطة) على الذراع القصير (Zp) منطقةً على الكروموسوم الجنسي لحيوان خلد الماء البدائي، مما يُشير إلى سلفٍ لنظام XX/XY. [ 40 ]

الطيور

تطورت الكروموسومات الجنسية للطيور بشكل منفصل عن تلك الموجودة لدى الثدييات، ولا تشترك إلا في القليل جدًا من التشابه التسلسلي مع كروموسومات XY. [ 41 ] ولذلك، يشير العلماء إلى الكروموسومات الجنسية للطيور بنظام تحديد الجنس ZW، حيث يمتلك الذكور كروموسومين Z، بينما تمتلك الإناث كروموسوم Z واحدًا وكروموسوم W واحدًا. وبالتالي، يمكن افتراض أن تعويض الجرعة في الطيور يتبع نمطًا مشابهًا للتعطيل العشوائي للكروموسوم X الملاحظ في معظم الثدييات. بدلاً من ذلك، قد تُظهر الطيور انخفاضًا في نسخ كروموسومي Z الموجودين في الجنس الذكري غير المتجانس، على غرار النظام الملاحظ في كروموسومي X الخنثى في دودة C. elegans . ومع ذلك، تختلف آليات تعويض الجرعة في الطيور اختلافًا كبيرًا عن هذه السوابق. فبدلاً من ذلك، يبدو أن ذكور الطيور تُسكت بشكل انتقائي عددًا قليلاً فقط من الجينات على طول أحد كروموسومي Z، بدلاً من إسكات كروموسوم Z بأكمله عشوائيًا. [ 42 ] دفع هذا النوع من التثبيط الانتقائي البعض إلى وصف الطيور بأنها "أقل فعالية" من الثدييات في تعويض الجرعة. [ 38 ] مع ذلك، أظهرت دراسات حديثة أن الجينات الموجودة على الكروموسوم Z والتي لا تُعطَّل في الطيور قد تلعب دورًا هامًا في استقطاب آلية تعويض الجرعة إلى الكروموسوم Z في الكائنات الحية ZZ. [ 43 ] على وجه الخصوص، ثبت أن أحد هذه الجينات، ScII، هو نظير لجين xol-1، وهو الجين الرئيسي المنظم للجنس في دودة C. elegans. [ 43 ] [ 44 ] بالتالي، قد تكون وظيفة التثبيط الانتقائي هي الحفاظ على تعويض الجرعة للجينات الحاسمة لتحديد الجنس في اقتران الكروموسومات المتماثلة.

تركز الدراسات الحديثة على كيفية مساهمة الآليات فوق الجينية في تعويض الجرعة الجينية لدى الطيور، مع التركيز بشكل خاص على المثيلة . من المعروف أن بعض المناطق على الكروموسوم Z لدى الطيور مُثيلة بكثافة، وتُسمى مناطق MHM. حتى الآن، لم تُدرس سوى منطقتين من هذا النوع دراسة وافية: إحداهما تقع عند حوالي 27.3 ميجابايت، والأخرى عند 73.16-73.17 ميجابايت (وتُسمى MHM2). تتكون أول منطقة MHM مكتشفة من تكرارات متتالية لتسلسل BamHI بطول 2.2 كيلوبايت، وتتميز بدرجة عالية من المثيلة على السيتوزين في جزر CpG (وهي أجزاء من السيتوزين-فوسفات-جوانين تُثيل وتُكبت بسهولة أكبر من أجزاء الحمض النووي الأخرى) في كلا نسختي الكروموسوم Z لدى الذكور، وبدرجة أقل في الكروموسوم Z لدى الإناث. تُنسخ هذه المنطقة فقط في الإناث، وتُنتج حمضًا نوويًا ريبوزيًا طويلًا غير مُشفِّر، يتجمع في موقع النسخ المجاور لجين DMRT1. [ 4 ] أما منطقة MHM الثانية، التي يبلغ طولها 73.16 ميجابايت، فلم تُدرس على نطاق واسع نظرًا لاكتشافها الحديث. ويبدو أنها أصغر حجمًا، وتحتوي على ثلاثة تسلسلات طويلة من الحمض النووي الريبوزي غير المُشفِّر، ذات تعبير أعلى في الإناث. [ 9 ]

تشير النتائج أيضًا إلى أن الآلية أكثر تحديدًا للجين، حيث يمكن لبعض المتغيرات الجينية، التي تُسمى مواقع السمات الكمية للمثيلة (meQTLs)، أن تؤثر على المثيلة. يُفترض أن هذه المواقع تؤثر على جزء أكبر من الكروموسوم Z لدى الذكور، وتقع في الغالب على الكروموسومات الجسمية، مما يؤثر على الكروموسوم Z بطريقة عابرة. [ 3 ]

الثدييات البيوضة

خلد الماء، نوع من الثدييات البيوضة

الثدييات البيوضة هي فئة من الثدييات البدائية التي تبيض أيضًا. [ 45 ] وهي رتبة من الثدييات تشمل خلد الماء وأربعة أنواع من آكل النمل الشوكي، وجميعها ثدييات تبيض. على الرغم من أن الثدييات البيوضة تستخدم نظام XX/XY، إلا أنها، على عكس الثدييات الأخرى، تمتلك أكثر من كروموسومين جنسيين. فمثلاً، يمتلك ذكر آكل النمل الشوكي قصير المنقار تسعة كروموسومات جنسية - 5 كروموسومات X و4 كروموسومات Y، بينما يمتلك ذكر خلد الماء 5 كروموسومات X و5 كروموسومات Y.

خلد الماء من الثدييات البيوضة، وقد دُرست آلية تحديد جنسه على نطاق واسع. ويوجد جدل في الأوساط الأكاديمية حول أصل خلد الماء التطوري وتصنيفه الصحيح . كشفت دراسة حديثة [ 46 ] أن أربعة كروموسومات X لخلد الماء، بالإضافة إلى كروموسوم Y، متماثلة مع بعض المناطق على كروموسوم Z للطيور. وبالتحديد، يتشارك كروموسوم X1 لخلد الماء في التماثل مع كروموسوم Z للدجاج، وكلاهما يتشارك في التماثل مع الكروموسوم 9 البشري. يُعد هذا التماثل مهمًا عند دراسة آلية تعويض الجرعة في الثدييات البيوضة. في 50% من خلايا إناث خلد الماء، يُعبَّر عن أليل واحد فقط من الأليلات الموجودة على هذه الكروموسومات X، بينما في النسبة المتبقية (50%) تُعبَّر عن أليلات متعددة. هذا، بالإضافة إلى الأجزاء المتماثلة مع كروموسوم Z للدجاج والكروموسوم 9 البشري، يشير إلى أن هذا المستوى من الكبت غير الكامل قد يكون الشكل الأصلي لتعويض الجرعة.

بغض النظر عن تاريخها التطوري غير الواضح، فقد ثبت تجريبياً أن خلد الماء يتبع نظام تحديد الجنس XY ، حيث تمتلك الإناث خمسة أزواج من كروموسومات X، ما يجعلها متماثلة الأمشاج، بينما يمتلك الذكور خمسة كروموسومات X وخمسة كروموسومات Y، ما يجعلها غير متماثلة الأمشاج. [ 47 ] ولأن التسلسل الكامل لجينوم خلد الماء لم يُحدد بعد (بما في ذلك أحد كروموسومات X)، [ 46 ] فلا يزال البحث جارياً لتحديد الآلية الدقيقة لتعويض الجرعة التي يتبعها خلد الماء. وقد استخدم بحثٌ من مختبر جينيفر غريفز تقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي (qPCR) وتحليل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) لعينات BAC التي تحتوي على جينات مختلفة من كروموسومات X، وذلك لتحديد ما إذا كانت أليلات متعددة لجينات معينة مرتبطة بالكروموسوم X تُعبَّر في آنٍ واحد، أو ما إذا كانت تُعوَّض جرعتها بطريقة أخرى. [ 46 ] وجد فريقها أن بعض الجينات المرتبطة بالكروموسوم X في إناث خلد الماء تُعبّر عن أليل واحد فقط من كروموسوم X واحد، بينما تُعبّر جينات أخرى عن أليلات متعددة. [ 46 ] يبدو أن هذا النظام مشابه لطريقة التثبيط الانتقائي لتعويض الجرعة الملاحظة في الطيور. مع ذلك، يبدو أن حوالي نصف الجينات المرتبطة بالكروموسوم X تُعبّر عشوائيًا عن نسخة واحدة نشطة فقط من الجين المذكور، [ 46 ] مما يُشير إلى نظام تعطيل الكروموسوم X العشوائي الملاحظ في البشر. تُشير هذه النتائج إلى أن خلد الماء قد يستخدم شكلاً هجينًا من تعويض الجرعة يجمع بين خصائص الثدييات والطيور. قد يكون لفهم تطور مثل هذا النظام آثارٌ على ترسيخ السلالة الأصلية الحقيقية للثدييات البيوضة.

النباتات

إضافةً إلى البشر والذباب، تستخدم بعض النباتات أيضًا نظام تعويض الجرعة XX/XY. فنباتات Silene latifolia إما ذكورية (XY) أو أنثوية (XX)، حيث يكون الكروموسوم Y أصغر حجمًا، وبالتالي يحمل عددًا أقل من الجينات، مقارنةً بالكروموسوم X. وقد أظهرت دراستان منفصلتان [ 48 ] أن تعبير الجينات المرتبطة بالكروموسوم X في ذكور S. latifolia يبلغ حوالي 70% من تعبيرها في الإناث. وإذا لم يتبع نبات S. latifolia نظام تعويض الجرعة، فإن المستوى المتوقع لتعبير الجينات المرتبطة بالكروموسوم X في الذكور سيكون 50% من مثيله في الإناث، مما يدل على أن النبات يمارس درجةً ما من تعويض الجرعة. ولكن نظرًا لأن تعبير الجينات في الذكور لا يصل إلى 100% من مثيله في الإناث، فقد اقتُرح أن نبات S. latifolia ونظام تعويض الجرعة لديه لا يزالان في طور التطور. إضافةً إلى ذلك، في أنواع النباتات التي تفتقر إلى الكروموسومات الجنسية ثنائية الشكل، يمكن أن يحدث تعويض الجرعة عندما تؤدي أحداث الانقسام الاختزالي الشاذة أو الطفرات إلى اختلال الصيغة الصبغية أو تعدد الصيغ الصبغية . قد يتم تنظيم الجينات الموجودة على الكروموسوم المصاب بشكل تصاعدي أو تنازلي للتعويض عن التغير في العدد الطبيعي للكروموسومات الموجودة.

الزواحف

أُجريت أبحاثٌ حول تعويض الجرعة في ستة أنواع من الزواحف السامة ونوع واحد من السلاحف ذات القشرة الرخوة. دُرِسَ نوعان من ثعابين الكاينوفيديا (أحدهما ينتمي إلى فصيلة الأفاعي والآخر إلى فصيلة الكولوبرايداي)، وكلاهما يُظهر نظام تحديد جنس أنثوي غير متجانس الأمشاج (ZZ/ZW) مع تعويض غير مكتمل دون توازن. [ 49 ] يُظهر تنين كومودو تعويضًا غير مكتمل دون توازن في الجرعة في نظام ZZ/ZW الذي تطور بشكل مستقل. [ 50 ] في نظام XX/XY لدى سحلية Basiliscus vittatus ، وفي كروموسومات جنسية جديدة متعددة مع تباين الأمشاج الذكرية لدى أبو بريص Lialis burtonis، لوحظ أيضًا تعويض غير مكتمل دون توازن في الجرعة. [ 51 ] [ 52 ] يتميز السحلية الخضراء ( Anolis carolinensis ؛ Dactyloidea) بتحديد الجنس XX/XY، وعلى عكس الزواحف الأخرى التي دُرست حتى الآن، تتمتع بتعويض كامل للجرعة مع توازن جرعي. [ 53 ] وفي سلحفاة فلوريدا ذات القشرة الرخوة ( Apalone ferox) التي تحمل كروموسومات جنسية ZZ/ZW، وُجد أيضًا غياب التوازن الجرعي في التعبير عن الجينات المرتبطة بالكروموسوم Z. [ 54 ]

تعطيل الكروموسوم X والخلايا الجذعية الجنينية

تبدأ عملية تعطيل الكروموسوم X في وقت مبكر جدًا خلال التطور الجنيني الأنثوي أو عند تمايز الخلايا الجذعية الجنينية الأنثوية، مما يؤدي إلى تعطيل أحد كروموسومي X في كل خلية جسدية أنثوية. تبدأ هذه العملية في وقت مبكر جدًا خلال التطور، في مرحلة الخليتين إلى الثماني خلايا تقريبًا، وتستمر في الأنسجة خارج الجنينية النامية، بما في ذلك المشيمة الجنينية. [ 55 ] يحفز الحمض النووي الريبوزي Xist تكوين الكروماتين المغاير على كروموسوم X عن طريق جذب مُعدِّلات الكروماتين، المشاركة في إسكات الجينات. يرتبط الحمض النووي الريبوزي Xist ارتباطًا وثيقًا بالكروموسوم X غير النشط، وهو ضروري لحدوث تعطيل كروموسوم X في نفس الكروموسوم X. أظهرت دراسات تعطيل الجينات في الخلايا الجذعية الجنينية الأنثوية والفئران أن كروموسومات X التي تحمل حذفًا لجين Xist غير قادرة على تعطيل كروموسوم X المتحور. تُظهر معظم سلالات الخلايا الجذعية الجنينية الأنثوية البشرية كروموسوم X معطلًا بالفعل في الحالة غير المتمايزة التي تتميز بتعبير XIST، وتغطية XIST، وتراكم علامات الكروماتين المغاير على الكروموسوم X المعطل. [ 55 ]

يُعتقد على نطاق واسع أن الأجنة البشرية لا تستخدم تعطيل الكروموسوم X قبل الانغراس. [ 56 ] تتراكم جزيئات الحمض النووي الريبوزي Xist على أحد كروموسومي X لدى الأجنة الأنثوية، بدءًا من مرحلة الثماني خلايا تقريبًا. يتراكم هذا الحمض النووي الريبوزي في مرحلتي التوتية والكيسة الأريمية، وقد ثبت ارتباطه بكبت التعبير الجيني للمنطقة الكروموسومية المغلفة بـ Xist، مما يشير إلى حدوث تعويض الجرعة. [ 56 ] مع ذلك، فقد بات من الواضح مؤخرًا أن تعطيل الكروموسوم X الأبوي موجود بالفعل بدءًا من مرحلة الأربع خلايا في جميع خلايا أجنة الفئران قبل الانغراس، وليس في مرحلة الثماني خلايا.

Xist و Xite و Tsix وأدوارها في تعطيل الكروموسوم X

يُعد كل من Xite وXist من الحموض النووية الريبية الطويلة غير المشفرة التي تنظم وتسهل عملية تعطيل الكروموسوم X، وهما مهمان في إسكات الجينات الموجودة على الكروموسوم X الذي يتم تعطيله. [ 57 ] يعمل هذان الحمضان النوويان بالتزامن مع Tsix، وهو حمض نووي ريبي غير مشفر مضاد، يعمل على تثبيط تأثيرات Xist على الكروموسوم X الذي يُعبر عنه فيه على الكروموسوم X الأمومي عند بدء تنظيم تعطيل الكروموسوم X. [ 58 ] تنظم هذه الحموض النووية الريبية الثلاثة زوج الكروموسومات X وX في وضعية سيس (cis) لضمان توفر كلا الكروموسومين للقيام بوظائف التثبيط. بالإضافة إلى تعطيل الكروموسوم X، يؤدي كل من Tsix وXite وظائف الحموض النووية الريبية الطويلة غير المشفرة الأساسية، حيث ينظمان زوج الكروموسومات X وXist في وضعية ترانس (trans) . وهذا يضمن إسكاتًا حصريًا لكلا الكروموسومين X. يُعد كل من Xite وTsix ضروريين في العمليات الاتجاهية في الوضعين cis و trans ، إذ يُلاحظ أنه في حالة غياب Tsix وXite في الوضع trans، يتأثر اقتران الجينات وعدّها. [ 57 ] [ 58 ]

بمجرد إيقاف تشغيل Xist وتوقفه عن تنظيم العملية، ينخفض ​​تعبير Tsix تدريجيًا حتى يتوقف Xic عن تغيير كلا الحمضين النوويين الريبوزيين. [ 58 ] يُعد Xite الموضع الذي يحتوي على مواقع بدء النسخ بين الجينات من مواقع شديدة الحساسية لعبور/اختلافات الأليلات. [ 57 ] عند بدء تعطيل الكروموسوم X، يزداد نسخ Xite، مما يُشير إلى انخفاض تنظيم Tsix في الوضع المقابل (cis) ، أي على الكروموسوم X الصامت، مع تعزيز استمرار Tsix على الكروموسوم X النشط. [ 59 ] يلعب Xite أيضًا أدوارًا رئيسية في عدم تناظر تعبير Tsix، ويُحدث عدم تساوي الكروموسوم X من خلال تحريك الكروموسومات وتوجيهها لتتأثر بالحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (lncRNA) المناسب، سواءً كان Tsix أو Xist. [ 58 ]

الكروموسومات الجنسية الجديدة وتعويض الجرعة

تنتمي فراشة الملك (Danaus plexippus) إلى رتبة حرشفيات الأجنحة، ولديها 30 كروموسومًا، أحدها كروموسوم جنسي جديد ناتج عن اندماج أحد الكروموسومات الجنسية مع كروموسوم جسمي. وقد وجدت دراسة استخدمت مجموعة من الطرق (تجميع Hi-C، وتحليل التغطية، وChIP-seq) أن القطعة Z الجديدة تُظهر تعويضًا كاملًا للجرعة، ويتحقق ذلك من خلال زيادة النسخ في إناث ZW. ومن المثير للاهتمام أن القطعة Z الأصلية تُظهر توازنًا في الجرعة، حيث تتساوى مستويات النسخ بين الجنسين، ولكنها أقل من المستوى الأصلي المتوقع، ويتحقق ذلك من خلال انخفاض النسخ في ذكور ZZ. [ 60 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. بروكدورف ، ن .؛ تيرنر، ب.م. (2015). " تعويض الجرعة في الثدييات" . وجهات نظر كولد سبرينغ هاربور في علم الأحياء . 7 ( 3 ) a019406. doi : 10.1101 / cshperspect.a019406 . PMC 4355265. PMID 25731764 .  
  2. ↑ أونو، إس (1967). الكروموسومات الجنسية والجينات المرتبطة بالجنس . سبرينغر فيرلاغ.
  3. 1 2 هوغلوند، أندريه؛ هنريكسن، ري؛ تشرشر، أليسون م.؛ غيريرو-بوسانيا، كارلوس م.؛ مارتينيز-باريو، ألفارو؛ جونسون، مارتن؛ جنسن، بير؛ رايت، دومينيك (2024-03-08). فان أورس، كيس (محرر). "تنظيم المثيلة على الكروموسوم Z وتحديد مناطق فرط مثيلة ذكرية جديدة متعددة في الدجاج" . PLOS Genetics . 20 (3) e1010719. doi : 10.1371/journal.pgen.1010719 . ISSN 1553-7404 . PMC 10954189. PMID 38457441 .   
  4. 1 2 تيرانيشي، ميكا؛ شيمادا، يوكيكو؛ هوري، تيتسويا؛ ناكاباياشي، أوسامو؛ كيكوتشي، تاتيكي؛ ماكلويد، تريسي. بيم، روبرت. شيلدون، بروس. سولوفي، إيرينا؛ ماكجريجور، هربرت؛ ميزونو، شيجيكي (2001). "نسخ منطقة MHM على كروموسوم الدجاج Z تتراكم على شكل RNA غير مشفر في نواة الخلايا الأنثوية المجاورة لموضع DMRT1" . أبحاث الكروموسومات . 9 (2): 147-165 . دوى : 10.1023 / أ:1009235120741 .
  5. ↑ بار، إم إل ؛ بيرترام، إي جي (1949). "تمييز مورفولوجي بين الخلايا العصبية الذكرية والأنثوية، وسلوك الساتل النووي أثناء تسارع تخليق البروتين النووي". نيتشر . 163 ( 4148): 676-677 . Bibcode : 1949Natur.163..676B . doi : 10.1038/163676a0 . PMID 18120749. S2CID 4093883 .  
  6. 1 2 أونو، سوسومو (1959). "الكروموسومات الجنسية والجينات المرتبطة بالجنس". علم التشوهات الخلقية . 4 : 111. doi : 10.1002/tera.1420040116 .
  7. ↑ ليون، إم إف (1961). "تأثير الجينات في الكروموسوم X للفأر ( Mus musculus L.)". مجلة نيتشر . 190 (4773): 372-373 . Bibcode : 1961Natur.190..372L . doi : 10.1038 / 190372a0 . PMID 13764598. S2CID 4146768 .  
  8. ↑ آهن، ج.؛ لي، ج. (2008). "الكروموسوم X: تعطيل الكروموسوم X". مجلة نيتشر التعليمية . 1 (1): 24.
  9. 1 2 صن، دان؛ ماني، دونا ل.؛ لايمان، توماس س.؛ تشاتيرجي، باراميتا؛ يي، سوجين ف. (2019). " التمايز اللاجيني الإقليمي للكروموسوم Z بين الجنسين في نظام أنثوي غير متجانس الأمشاج" . أبحاث الجينوم . 29 (10): 1673-1684 . doi : 10.1101/gr.248641.119 . ISSN 1088-9051 . PMC 6771406. PMID 31548356 .   
  10. 1 2 بيوتلر، إرنست (2008). "نقص إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز-6-فوسفات: منظور تاريخي" . مجلة الدم . 111 (1): 16-24 . doi : 10.1182/blood-2007-04-077412 . PMID 18156501 . 
  11. ↑ فيتيا، ر.أ.؛ فيرونيس، ف.؛ بوتاني، س.؛ بيرشلر، ج.أ. (فبراير 2015). "تعطيل الكروموسوم X وزيادة نشاطه في الثدييات المشيمية: حقائق، أسئلة، وفرضيات" . مجلة بيولوجيا الخلية الجزيئية . 7 (1): 2-11 . doi : 10.1093/jmcb/mjv001 . PMID 25564545 . 
  12. ↑ كاريل، ل.؛ ويلارد، هـ. ف. (2005). "يكشف نمط تعطيل الكروموسوم X عن تباين واسع في التعبير الجيني المرتبط بالكروموسوم X لدى الإناث". مجلة نيتشر . 434 (7031): 400-404 . Bibcode : 2005Natur.434..400C . doi : 10.1038/nature03479 . PMID 15772666. S2CID 4358447 .  
  13. ↑ بيرليتش، جيه بي؛ ما، دبليو؛ يانغ، إف؛ شندور، جيه؛ نوبل، دبليو إس؛ ديستيش، سي إم؛ دينغ، إكس (مارس 2015). "يختلف الإفلات من تعطيل الكروموسوم X في أنسجة الفئران" . مجلة PLOS Genetics . 11 (3) e1005079. doi : 10.1371/journal.pgen.1005079 . PMC 4364777. PMID 25785854 .  
  14. 1 2 لوتشيسي، جيه سي؛ كورودا، إم آي (2015). "تعويض الجرعة في ذبابة الفاكهة " . وجهات نظر كولد سبرينغ هاربور في علم الأحياء . 7 (5) a019398. doi : 10.1101/cshperspect.a019398 . PMC 4448616. PMID 25934013 .  
  15. ↑ مولر، إتش جيه (1932). "دراسات إضافية حول طبيعة وأسباب الطفرات الجينية". وقائع المؤتمر الدولي السادس لعلم الوراثة . 1 : 213-255 .
  16. ↑ موخرجي، أ.س.؛ بيرمان، و. (1965). "تخليق الحمض النووي الريبي بواسطة كروموسومات X في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) ومشكلة تعويض الجرعة". مجلة نيتشر . 207 (4998): 785-786 . Bibcode : 1965Natur.207..785M . doi : 10.1038/207785a0 . PMID: 5885936. S2CID : 4287344 .  
  17. 1 2 3 لوتشيسي، جون سي.؛ مانينغ، جيري إي. (1987). تعويض جرعة الجينات في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر )التقدم في علم الوراثة. المجلد  24. الصفحات 371-429 . doi : 10.1016/S0065-2660(08)60013-9 . ISBN  978-0-12-017624-3PMID 3124533​​ 
  18. 1 2 ساس، جي إل؛ بانوتي، أ؛ لوتشيسي، جي سي (2003). "مركب مميت خاص بالذكور في ذبابة الفاكهة يستهدف المناطق المنشطة من الكروموسوم X لإعادة تشكيل الكروماتين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (14): 8287-8291 . Bibcode : 2003PNAS..100.8287S . doi : 10.1073/pnas.1332749100 . PMC 166221. PMID 12829796 .  
  19. ↑ داهلسفين، آي كيه؛ جيلفيلان، جي دي؛ شيليست، في آي؛ لام، آر؛ بيكر، بي بي (فبراير 2006). " استهداف محددات تعويض الجرعة في ذبابة الفاكهة " . مجلة PLOS Genetics . 2 (2) e5. doi : 10.1371/journal.pgen.0020005 . PMC 1359073. PMID 16462942 .  
  20. ↑ تشو تشي (2013). "الجينوم فوق الجيني للكروموسومات الجنسية الجديدة المتطورة في ذبابة الفاكهة : تعويض الجرعة وتكوين الكروماتين المغاير" . مجلة PLOS Biology . 11 (11): 1-13 . arXiv : 1309.7072 . doi : 10.1371/journal.pbio.1001711 . PMC 3825665. PMID 24265597 .  
  21. ↑
  22. ↑ لارشان، إي؛ أليكسينكو، أ.أ؛ غورتشاكوف، أ.أ؛ بينغ، س؛ لي، ب؛ يانغ، ب؛ وركمان، ج.ل؛ بارك، ب.ج؛ كورودا، م.إ (12 أكتوبر 2007). "ينجذب مُركّب MSL إلى الجينات المُوسومة بثلاثي ميثيل H3K36 باستخدام آلية غير مُرتبطة بالتسلسل" . الخلية الجزيئية . 28 (1): 121-133 . doi : 10.1016/j.molcel.2007.08.011 . PMID 17936709 . أيقونة الوصول المفتوح
  23. ↑ ميلر، في إتش؛ راتنر، بي بي (1 مارس 2002). "جينات roX تشفر نسخًا مميتة زائدة خاصة بالذكور ضرورية لاستهداف مُركب MSL" . مجلة EMBO . 21 (5): 1084-1091 . doi : 10.1093/emboj/21.5.1084 . PMC 125901. PMID 11867536 .  
  24. ↑ ماينر، إس؛ مولر، إم؛ فروليش، جيه؛ لانغر، دي؛ بيكر، بي بي (25 يوليو 2013). "إعادة تشكيل الحمض النووي الريبوزي roX المعتمد على ATP بواسطة إنزيم الهيليكاز maleless يُمكّن من الارتباط المحدد لبروتينات MSL" . الخلية الجزيئية . 51 (2): 174-184 . doi : 10.1016/j.molcel.2013.06.011 . PMID 23870143 . أيقونة الوصول المفتوح
  25. ↑ ماير بي جيه. 1997. تحديد الجنس وتعويض جرعة الكروموسوم X. في C. elegans II (تحرير ريدل دي إل، وآخرون)، الصفحات 209-240. مطبعة مختبر كولد سبرينغ هاربور، كولد سبرينغ هاربور، نيويورك.
  26. 1 2 ماير، بي جيه (2000). "الجنس في عد الديدان وجرعة الكروموسوم X التعويضية". اتجاهات في علم الوراثة . 16 (6): 247-253 . doi : 10.1016/s0168-9525(00)02004-7 . PMID 10827451 . 
  27. ^ نيجون الخامس (1951). "Polyidie التجريبية في chez un nematode libre، Rhaditis elegans Maupas". نشرة Biologique de la France et de la Belgique . 85 : 187 – 255.
  28. ↑ Csankovszki, G; Collette, K; Spahl, K; Carey, J; Snyder, M; Petty, E; Patel, U; Tabuchi, T; Liu, H; McLeod, I; Thompson, J; Sarkeshik, A; Yates, J; Meyer, BJ ; Hagstrom, K (13 يناير 2009). "ثلاثة مركبات كوندنسين متميزة تتحكم في ديناميكيات كروموسوم C. elegans " . Current Biology . 19 (1): 9–19 . Bibcode : 2009CBio...19....9C . doi : 10.1016 / j.cub.2008.12.006 . PMC 2682549. PMID 19119011 .  
  29. ^ آيزنمان ، ديفيد م. (25 يونيو 2005). "Wnt الإشارة" . WormBook : 1– 17. دوى : 10.1895/wormbook.1.7.1 . بمك 4781570 . بميد 18050402 .  
  30. ↑ داوز، هـ. إي.؛ برلين، د. س.؛ لابيدوس، د. م.؛ نوسباوم، س.؛ ديفيس، ت. ل.؛ ماير، باربرا ج. (11 يونيو 1999). "بروتينات تعويض الجرعة الموجهة إلى الكروموسومات X بواسطة محدد مصير الخنثى". مجلة ساينس . 284 (5421): 1800-1804 . doi : 10.1126/science.284.5421.1800 . PMID 10364546 . 
  31. 1 2 3 4 غلادن، جيه إم؛ ماير، بي جيه (نوفمبر 2007). "بروتين ذو نطاق هوميو من نوع ONECUT ينقل جرعة الكروموسوم X لتحديد المصير الجنسي لديدان Caenorhabditis elegans عن طريق تثبيط جين تبديل الجنس" . علم الوراثة . 177 (3): 1621-37 . doi : 10.1534/genetics.106.061812 . PMC 2147945. PMID 17720939 .  
  32. ↑ كارمي، إيليل؛ كوبتشينسكي، جينيفر ب.؛ ماير، باربرا ج. (12 نوفمبر 1998). "مستقبل الهرمون النووي SEX-1 هو إشارة من الكروموسوم X تحدد جنس الديدان الأسطوانية". مجلة نيتشر . 396 (6707): 168-173 . Bibcode : 1998Natur.396..168C . ​​doi : 10.1038/24164 . PMID: 9823896. S2CID : 4421754 .  
  33. 1 2 سكيبر إم، ميلن سي إيه، هودجكين جيه (1999). "التحليل الجيني والجزيئي لـ fox-1، وهو عنصر بسطي يشارك في تحديد الجنس الأولي في دودة Caenorhabditis elegans" . علم الوراثة . 151 ( 2): 617-631 . doi : 10.1093/genetics/151.2.617 . PMC 1460491. PMID 9927456 .  
  34. ↑ نيكول م، أكريب س س، ماير ب ج (1997). "آليات عدّ الكروموسوم X التي تحدد جنس الديدان الأسطوانية" . مجلة نيتشر . 388 (6638): 200-204 . Bibcode : 1997Natur.388..200N . doi : 10.1038/40669 . PMID 9217163. S2CID 4366231 .  
  35. ↑ كورودا، ي؛ أراي، ن؛ أريتا، م؛ تيرانيشي، م؛ هوري، ت؛ هاراتا، م؛ ميزونو، س (2001). "غياب تعطيل الكروموسوم Z لخمسة جينات في الدجاج الذكور" (ملف PDF) . أبحاث الكروموسومات . 9 (6): 457-468 . doi : 10.1016/s0960-9822(01)00070-7 . hdl : 20.500.11820/3b68e7ec- f393-4b59 -b201-b4eb74763453 . PMID 11592480. S2CID 8640547 .  
  36. ↑ ماكوين هيذر وآخرون (2001). "تعويض الجرعة في الطيور" (ملف PDF) . علم الأحياء الحالي . 11 (4): 253-257 . Bibcode : 2001CBio...11..253M . doi : 10.1016/s0960-9822(01)00070-7 . hdl : 20.500.11820/3b68e7ec- f393-4b59 -b201-b4eb74763453 . PMID 11592480. S2CID 8640547 .   
  37. ↑ إليغرين هانز وآخرون (2007). "في مواجهة عدم المساواة: لا يمتلك الدجاج تعويضًا عامًا لجرعة الجينات المرتبطة بالجنس" . مجلة BMC Biology . 5 : 40. doi : 10.1186/1741-7007-5-40 . PMC 2099419. PMID 17883843 .   
  38. 1 2 إيتوه، واي؛ ميلاميد، إي؛ يانغ، إكس؛ كامبف، ك؛ وانغ، إس؛ يحيى، إن؛ فان ناس، إيه؛ ريبلوغل، ك؛ باند، إم آر؛ كلايتون، دي إف؛ شادت، إي إي؛ لوسيس، إيه جيه؛ أرنولد، إيه بي (2007). "تعويض الجرعة أقل فعالية في الطيور منه في الثدييات" . مجلة علم الأحياء . 6 (1): 2. doi : 10.1186/ jbiol53 . PMC 2373894. PMID 17352797 .  
  39. ↑ تشا شينغفو وآخرون (2009). "تحليل جرعات جينات الكروموسوم Z باستخدام المصفوفات الدقيقة في دودة القز، Bombyx mori ". الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية للحشرات . 29 ( 5-6 ): 315-321 . Bibcode : 2009IBMB...39..315Z . doi : 10.1016/j.ibmb.2008.12.003 . PMID 19150406 .  
  40. ↑ ميلاميد، إي؛ أرنولد، إيه بي (2007). "الاختلافات الإقليمية في تعويض الجرعة على كروموسوم Z للدجاج" . علم الأحياء الجينومي . 8 (9): R202. doi : 10.1186 / gb-2007-8-9-r202 . PMC 2375040. PMID 17900367 .  
  41. ↑ فريدولفسون، أ.ك.؛ تشينغ، هـ.؛ كوبلاند، ن.ج.؛ جينكينز، ن.أ.؛ ليو، هـ.س.؛ راودسيب، ت.؛ ووديدج، ت.؛ تشودري، ب.؛ هالفيرسون، ج.؛ إليغرين، هـ. (7 يوليو 1998). " تطور الكروموسومات الجنسية للطيور من زوج سلفي من الكروموسومات الجسمية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (14): 8147-52 . Bibcode : 1998PNAS...95.8147F . doi : 10.1073/pnas.95.14.8147 . PMC 20944. PMID 9653155 .  
  42. ↑ كوك إيه جي (1964). "تعويض الجرعة والكروماتين الجنسي في غير الثدييات" . مجلة أبحاث علم الوراثة، كامبريدج . 5 (3): 354-365 . doi : 10.1017/s0016672300034807 .
  43. 1 2 ماكوين، هـ. أ.؛ ماكبرايد، د.؛ ميلي، ج.؛ بيرد، أ. ب.؛ كلينتون، م. (20 فبراير 2001). "تعويض الجرعة في الطيور" (ملف PDF) . علم الأحياء الحالي . 11 (4): 253-257 . Bibcode : 2001CBio...11..253M . doi : 10.1016/S0960-9822(01)00070-7 . hdl : 20.500.11820/3b68e7ec- f393-4b59 -b201-b4eb74763453 . PMID 11250153. S2CID 8640547 .  أيقونة الوصول المفتوح
  44. ↑ ليب، جيه دي؛ ألبريشت، إم آر؛ تشوان، بي؛ ماير، بي جيه (1998). "MIX-1: عنصر أساسي في آلية الانقسام الخلوي في الدودة الأسطوانية C. elegans يُنفذ تعويض جرعة الكروموسوم X" . الخلية . 92 (2): 265-277 . doi : 10.1016 / s0092-8674(00)80920-4 . PMID 9458050. S2CID 5009963 .  
  45. ↑ تشارلزورث، د.؛ تشارلزورث، ب.؛ ماريه، ج. (2005). "خطوات في تطور الكروموسومات الجنسية غير المتجانسة" . الوراثة . 95 (2): 118-128 . doi : 10.1038/sj.hdy.6800697 . PMID 15931241 . 
  46. 1 2 3 4 5 ديكين، جيه إي؛ هور، تي إيه؛ كوينا، إي؛ مارشال غريفز، جيه إيه (25 يوليو 2008). "حالة تعويض الجرعة في الكروموسومات X المتعددة لحيوان خلد الماء" . مجلة PLOS Genetics . 4 (7) e1000140. doi : 10.1371/journal.pgen.1000140 . PMC 2453332. PMID 18654631 .  
  47. ↑ غروتزنر، ف؛ غريفز، ج. أ. (ديسمبر 2004). "نظرة خلد الماء على جينوم الثدييات". الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 14 (6): 642-649 . doi : 10.1016/j.gde.2004.09.006 . PMID 15531159 . 
  48. ↑ ميدوز، ر. (2012). "مساواة الكروموسومات الجنسية في النباتات" . مجلة PLOS Biology . 10 (4) e1001312. doi : 10.1371/journal.pbio.1001312 . PMC 3328425. PMID 22529748 .  
  49. ↑ فيكوسو، ب؛ إيمرسون، ج. ج؛ زيكتسر، ي؛ ماهاجان، س؛ باختروغ، د (2013-08-01). " علم جينوم الكروموسومات الجنسية المقارن في الثعابين: التمايز، والطبقات التطورية، وانعدام التعويض العالمي للجرعة" . مجلة PLOS Biology . 11 (8) e1001643. منحة eScholarship، جامعة كاليفورنيا. doi : 10.1371/journal.pbio.1001643 . OCLC 1021977788. PMC 3754893. PMID 24015111 .   
  50. ^ روفاتسوس، ميخائيل. ريهاك، إيفان؛ فيلينسكي، بيتر؛ كراتوشفيل ، لوكاش (2019/02/05). “الكروموسومات الجنسية القديمة المشتركة في الفارانيدس والسحالي المخرزة والسحالي التمساح”. البيولوجيا الجزيئية والتطور . 36 (6): 1113-1120 . دوى : 10.1093/molbev/msz024 . ردمك 0737-4038 . بميد 30722046 .  
  51. ^ نيلسن، ستيوارت ف. غوزمان مينديز، إيران أنديرا؛ غامبل، توني؛ بلومر، ماديسون؛ بينتو، بريندان J .؛ كراتوتشفيل، لوكاش؛ روفاتسوس ، مايكل (أكتوبر 2019). "الهروب من الفخ التطوري؟ دوران الكروموسوم الجنسي في البازيليسق والسحالي ذات الصلة (Corytophanidae: Squamata)" . رسائل علم الأحياء . 15 (10) 20190498. دوى : 10.1098/rsbl.2019.0498 . ردمك 1744-9561 . بمك 6832183 . بميد 31594492 .   
  52. ↑ روفاتسوس، م.؛ غامبل، ت.؛ نيلسن، س. ف.؛ جورج، أ.؛ إزاز، ت.؛ كراتوشفيل، ل. (2021). "هل يختلف التباين الجنسي بين الذكور والإناث فعلاً في تنظيم التعبير الجيني؟ غياب التوازن العام للجرعة في أبو بريص بيغوبوديد". معاملات الجمعية الملكية ب . doi : 10.1098/rstb.S2CID 239177881 – عبر Doi:10.1098/rstb.2020.0102. 
  53. ↑ روب، شون م.؛ ويبستر، تيموثي هـ.؛ أولني، كيمبرلي س.؛ هاتشينز، إليزابيث د.؛ كوسومي، كينرو؛ ويلسون سايرز، ميليسا أ. (9 نوفمبر 2016). "تطور تعويض الجرعة في سحلية أنوليس كارولينينسيس، وهي زاحف ذو تحديد جنس كروموسومي XX/XY" . علم الأحياء التطوري وعلم الجينوم . 9 (1): 231-240 . doi : 10.1093/gbe/evw263 . ISSN 1759-6653 . PMC 5381669. PMID 28206607 .   
  54. ↑ روفاتسوس، م.؛ كراتوشفيل، ل. (2021). "تطور تعويض الجرعة لا يعتمد على الخلفية الجينومية". علم البيئة الجزيئية . 30 (8): 1836-1845 . Bibcode : 2021MolEc..30.1836R . doi : 10.1111 / mec.15853 . PMID 33606326. S2CID 231963793 .  
  55. 1 2 بركات، تحسين ستيفان؛ غريبناو، جوست (2010)، "تعطيل الكروموسوم X والخلايا الجذعية الجنينية"، في مشورير، إران؛ بلاث، كاثرين (محرران)، بيولوجيا الخلية للخلايا الجذعية ، التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء، المجلد 695، سبرينغر الولايات المتحدة، الصفحات 132-154 ، doi : 10.1007/978-1-4419-7037-4_10 ، ISBN   978-1-4419-7036-7PMID 21222204​ 
  56. 1 2 فان دن بيرج، إلسي م؛ لافين، جوب SE. ستيفنز، ماري. جونكرز، ايريس. جالجارد، روبرت جان؛ غريبناو، جوست. هيكي فان دورنينك، J. (يونيو 2009). "بدء تعطيل الكروموسوم X في الأجنة البشرية قبل الزرع" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 84 (6): 771-779 . دوى : 10.1016/j.ajhg.2009.05.003 . بمك 2694969 . بميد 19481196 .  
  57. 1 2 3 أوغاوا، يويا؛ لي، جيني ت. (مارس 2003). "عناصر النسخ بين الجينات Xite، تعطيل الكروموسوم X، التي تنظم احتمالية الاختيار" . الخلية الجزيئية . 11 (3): 731-743 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00063-7 . PMID 12667455 . 
  58. 1 2 3 4 لي، جيني؛ دافيدو، لانس س؛ وارشاوسكي، ديفيد (أبريل 1999). "Tsix، جين مضاد لـ Xist في مركز تعطيل الكروموسوم X" . علم الوراثة الطبيعية . 21 (4): 400-404 . doi : 10.1038/7734 . ISSN 1061-4036 . PMID 10192391. S2CID 30636065 .   
  59. ↑ شو، ن. (24 فبراير 2006). "اقتران الكروموسومات المتماثلة العابر يُشير إلى بداية تعطيل الكروموسوم X". مجلة ساينس . 311 (5764): 1149-1152 . رمز Bibcode : 2006Sci...311.1149X . doi : 10.1126/ science.1122984 . ISSN 0036-8075 . PMID 16424298. S2CID 20362477 .   
  60. ↑ غو (2019). "انقسام تعويض الجرعة على طول كروموسوم Z الجديد في فراشة الملك" . علم الأحياء الحالي . 29 (23): 4071-4077 . Bibcode : 2019CBio...29E4071G . doi : 10.1016/j.cub.2019.09.056 . PMC 6901105. PMID 31735674 .  

للمزيد من القراءة