الساعة الجينية

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

الساعة الجينية هي اختبار كيميائي حيوي يمكن استخدامه لقياس العمر. يعتمد الاختبار على مستويات مثيلة الحمض النووي ، وقياس تراكم مجموعات الميثيل في جزيئات الحمض النووي.

تاريخ

كانت التأثيرات القوية للعمر على مستويات مثيلة الحمض النووي معروفة منذ أواخر الستينيات. [1] تصف مجموعة واسعة من الأدبيات مجموعات من CpGs التي ترتبط مستويات مثيلة الحمض النووي الخاصة بها بالعمر. [2] [3] [4] [5] [6] تم نشر أول دليل قوي على أن مستويات مثيلة الحمض النووي في اللعاب يمكن أن تولد متنبئات بالعمر بدقة متوسطة تبلغ 5.2 عامًا بواسطة فريق من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس بما في ذلك سفين بوكلاندت وستيف هورفاث وإريك فيلان في عام 2011 (بوكلاندت وآخرون 2011). [7] [8] نشرت مختبرات تري إيديكر وكانج تشانج في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو ساعة هانوم الجينية (هانوم 2013)، [9] والتي تتكون من 71 علامة تقدر العمر بدقة بناءً على مستويات مثيلة الدم. تم تطوير أول ساعة وراثية متعددة الأنسجة، وهي ساعة هورفاث الوراثية، بواسطة ستيف هورفاث، أستاذ علم الوراثة البشرية والإحصاء الحيوي في جامعة كاليفورنيا بلوس أنجلوس (هورفاث 2013). [10] [11] أمضى هورفاث أكثر من 4 سنوات في جمع بيانات مثيلة الحمض النووي لـ Illumina المتاحة للجمهور وتحديد الأساليب الإحصائية المناسبة. [12]

ظهرت القصة الشخصية وراء الاكتشاف في مجلة Nature . [13] تم تطوير مقدر العمر باستخدام 8000 عينة من 82 مجموعة بيانات لمصفوفة مثيلة الحمض النووي Illumina، والتي تشمل 51 نسيجًا سليمًا ونوعًا من الخلايا. يكمن الابتكار الرئيسي لساعة هورفاث الجينية في قابليتها للتطبيق على نطاق واسع: يتم استخدام نفس مجموعة 353 CpGs ونفس خوارزمية التنبؤ بغض النظر عن مصدر الحمض النووي داخل الكائن الحي، أي أنها لا تتطلب أي تعديلات أو إزاحات. [10] تسمح هذه الخاصية بمقارنة أعمار مناطق مختلفة من جسم الإنسان باستخدام نفس ساعة الشيخوخة. بعد فترة وجيزة، تم تطوير مشتق من ساعة هورفاث، IEAA (تسريع العمر الجيني الجوهري)، وهو مقدر يعتمد على التركيب الخلوي للدم.

وبعد بضع سنوات ظهر جيل ثان من الساعات فوق الجينية، وتحسنت عن الجيل الأول في تقدير العمر. وكان ذلك بفضل دمج المتغيرات فوق الجينية مثل ميثلة الحمض النووي ، وكذلك المتغيرات البيئية مثل التدخين أو العمر الزمني. ومن بين هذه الساعات، تبرز ساعات PhenoAge وGrimAge. PhenoAge هي ساعة فوق جينية تأخذ في الاعتبار العمر الزمني، وتستخدم GrimAge مخاطر الوفاة المرتبطة بالعمر جنبًا إلى جنب مع متغير التدخين من بين عوامل الخطر الأخرى. ويسمح أخذ المتغيرات البيئية في الاعتبار لـ GrimAge بالتفوق على أي ساعة فوق جينية أخرى في "التنبؤ بالوفاة".

تم تصميم الساعات الجينية من الجيل الثالث بحيث يمكن تطبيقها على أنواع متعددة في وقت واحد. على وجه التحديد، تحدد الساعات الجينية لجميع الثدييات عمر الأنسجة من جميع أنواع الثدييات من خلال تحليل مثيلة السيتوزين في مناطق الحمض النووي المحفوظة للغاية. [14]

لقد تم تطوير أدوات جديدة لتقدير الأعمار بشكل مستمر، مما يسهل أيضًا تشخيص بعض الأمراض.

أكثر المواقع المرتبطة بالعمر قوة

إيلوفل2

استطالة الأحماض الدهنية طويلة السلسلة جدًا - مثل 2 هو جين يشفر بروتينًا غشائيًا يلعب دورًا في تخليق الأحماض الدهنية طويلة السلسلة . [15] وقد ارتبط تثبيط التعبير عنه بزيادة شيخوخة الشبكية لدى الفئران بينما أدى ارتفاعه إلى إبطاء شيخوخة الشبكية. [ 16 ] كانت مواقع الميثيل في منطقة المحفز لهذا الجين باستمرار جزءًا من أعلى المواقع المرتبطة بالعمر في دراسات مختلفة. [17] [18] [19] تزداد الميثيل في تلك المواقع مع تقدم العمر مما يقلل من التعبير عنها. [20]

اف اتش ال 2

بروتين المجال IM 2 من نوع Four -and-a- Half L هو جين متورط في نقل الإشارة . وقد ارتبطت زيادة التعبير عنه بالسمنة. [21] كما ارتبطت الميثيل في مُحفِّزه ارتباطًا وثيقًا بالعمر في العديد من الدراسات. [22] [17] [23] في هذه الحالة، يرتبط الميثيل، الذي يزداد مع تقدم العمر، [24] بزيادة فيالتعبير عن FHL2 [25] ولكن من المدهش أيضًا انخفاض التعبير في بعض الأنسجة. [22]

العلاقة مع أحد أسباب الشيخوخة البيولوجية

لم يُعرف بعد ما الذي يُقاس بالضبط بعمر مثيلة الحمض النووي. افترض هورفاث أن عمر مثيلة الحمض النووي يقيس التأثير التراكمي لنظام الصيانة فوق الجينية ولكن التفاصيل غير معروفة. تم استخدام حقيقة أن عمر مثيلة الحمض النووي للدم يتنبأ بالوفاة لأي سبب في وقت لاحق من الحياة [26] [27] [28] [29] للقول إنه يتعلق بعملية تسبب الشيخوخة. [26] ومع ذلك، إذا لعب CpG معين دورًا سببيًا مباشرًا في عملية الشيخوخة، فإن الوفيات التي أحدثتها ستجعل من غير المرجح ملاحظتها لدى الأفراد الأكبر سنًا، مما يجعل الموقع أقل احتمالية لاختياره كمتنبئ؛ وبالتالي فإن CpGs الساعة 353 من غير المرجح أن يكون لها أي تأثير سببي على الإطلاق. [30] بدلاً من ذلك، تلتقط الساعة فوق الجينية خاصية ناشئة عن الجينوم.

نظرية الساعة الوراثية للشيخوخة

في عام 2010، تم اقتراح نموذج موحد جديد للشيخوخة وتطور الأمراض المعقدة، والذي يشتمل على نظريات الشيخوخة الكلاسيكية وعلم الوراثة فوق الجينية. [31] [32] قام هورفاث وراج [33] بتوسيع هذه النظرية، واقترحا نظرية الساعة فوق الجينية للشيخوخة بالمبادئ التالية:

  • تنتج الشيخوخة البيولوجية كنتيجة غير مقصودة لبرامج التطوير وبرامج الصيانة، حيث تؤدي بصماتها الجزيئية إلى تقدير عمر مثيلة الحمض النووي.
  • من المحتمل أن الآليات الدقيقة التي تربط العمليات الجزيئية الفطرية (العمر الأساسي للحمض النووي) بانحدار وظيفة الأنسجة ترتبط بالتغيرات داخل الخلايا (التي تؤدي إلى فقدان الهوية الخلوية) والتغيرات الدقيقة في تركيب الخلايا، على سبيل المثال، الخلايا الجذعية الجسدية العاملة بكامل طاقتها.
  • على المستوى الجزيئي، يعتبر عمر DNAm قراءة تقريبية لمجموعة من عمليات الشيخوخة الفطرية التي تتآمر مع الأسباب الجذرية الأخرى المستقلة للشيخوخة على حساب وظيفة الأنسجة.

دوافع الساعات البيولوجية

بشكل عام، من المتوقع أن تجد ساعات الشيخوخة البيولوجية والعلامات الحيوية للشيخوخة العديد من الاستخدامات في الأبحاث البيولوجية لأن العمر هو سمة أساسية لمعظم الكائنات الحية . يمكن أن تكون القياسات الدقيقة للعمر البيولوجي (ساعات الشيخوخة البيولوجية) مفيدة

وبشكل عام، من المتوقع أن تكون الساعات البيولوجية مفيدة لدراسة أسباب الشيخوخة وما يمكن القيام به ضدها. ومع ذلك، فإنها لا تستطيع إلا التقاط تأثيرات التدخلات التي تؤثر على معدل الشيخوخة في المستقبل، أي منحدر منحنى جومبيرتز الذي يزيد به معدل الوفيات مع تقدم العمر، وليس التدخلات التي تعمل في لحظة واحدة في الوقت، على سبيل المثال لخفض معدل الوفيات في جميع الأعمار، أي نقطة تقاطع منحنى جومبيرتز. [30]

خصائص ساعة هورفاث

تُعرَّف الساعة بأنها طريقة لتقدير العمر تعتمد على 353 علامة وراثية على الحمض النووي. تقيس العلامات الـ 353 مثيلة الحمض النووي لثنائيات نوكليوتيد CpG . يتمتع العمر المقدر ("العمر المتوقع" في الاستخدام الرياضي)، والذي يُشار إليه أيضًا باسم عمر مثيلة الحمض النووي، بالخصائص التالية: أولاً، إنه قريب من الصفر بالنسبة للخلايا الجذعية الجنينية والمستحثة متعددة القدرات ؛ ثانيًا، إنه يرتبط بعدد مرور الخلايا ؛ ثالثًا، إنه يؤدي إلى مقياس شديد الوراثة لتسارع العمر؛ ورابعًا، يمكن تطبيقه على أنسجة الشمبانزي (التي تستخدم كنظائر بشرية لأغراض الاختبار البيولوجي). يؤدي نمو الكائن الحي (وانقسام الخلايا المصاحب) إلى معدل دقات مرتفع للساعة الوراثية التي تتباطأ إلى معدل دقات ثابت (اعتماد خطي) بعد البلوغ (سن 20). [10] إن حقيقة أن عمر مثيلة الحمض النووي للدم يتنبأ بالوفاة لأي سبب في وقت لاحق من الحياة حتى بعد تعديل عوامل الخطر المعروفة [26] [27] متوافقة مع مجموعة متنوعة من العلاقات السببية، على سبيل المثال سبب مشترك لكليهما. وبالمثل، ترتبط علامات اللياقة البدنية والعقلية بالساعة الجينية (القدرات المنخفضة المرتبطة بتسارع العمر). [34] إنها تقلل بشكل منهجي من عمر الأفراد الأكبر سنًا. [35]

من بين السمات البارزة لساعة هورفاث الجينية إمكانية تطبيقها على مجموعة واسعة من الأنسجة وأنواع الخلايا. ولأنها تسمح بمقارنة أعمار الأنسجة المختلفة من نفس الكائن، فمن الممكن استخدامها لتحديد الأنسجة التي تظهر عليها علامات الشيخوخة المتسارعة بسبب المرض.

المقدرات الجينية في ساعة هورفاث

ترتبط ساعة هورفاث، وتحديدًا متغير IEAA، بالعديد من الجينات المرتبطة بالشيخوخة:14

  • TRIM59: من عائلة الزخارف الثلاثية ، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعمر الزمني وقد لوحظ التعبير عنه في العديد من أنواع السرطان
  • SMC4 : يمنع الشيخوخة الخلوية ، وهي السمة المميزة للشيخوخة
  • KPNA4 : عضو في عائلة مستقبلات النقل النووي. تم اقتراح خلل في النقل النووي كعلامة على الشيخوخة
  • CD46 : يشفر منظمًا لوظيفة الخلايا التائية ونظام المكمل، وهو مكون رئيسي في الجهاز المناعي الفطري حيث يعزز الالتهاب
  • ATP8B4: يشفر بروتين ناقل للدهون ويحتوي على متغيرات تم الإبلاغ عنها مرتبطة بمرض الزهايمر
  • CXXC4: يشفر Idax، وهو مثبط لإشارات Wnt [36]

النهج الإحصائي

النهج الأساسي هو تكوين متوسط ​​مرجح لـ 353 ساعة CpGs، والذي يتم تحويله بعد ذلك إلى عمر DNAm باستخدام دالة معايرة. تكشف دالة المعايرة أن الساعة فوق الجينية لها معدل دقات مرتفع حتى مرحلة البلوغ، وبعد ذلك تتباطأ إلى معدل دقات ثابت. باستخدام مجموعات بيانات التدريب، استخدم هورفاث نموذج الانحدار المعاقب ( التنظيم الشبكي المرن ) لانحدار نسخة معايرة من العمر الزمني على 21369 مسبار CpG كانت موجودة على كل من منصة Illumina 450K و27K وكان بها أقل من 10 قيم مفقودة. يتم تعريف عمر DNAm على أنه العمر المقدر ("المتوقع"). حدد متنبئ الشبكة المرنة تلقائيًا 353 CpGs. يرتبط 193 من 353 CpGs بشكل إيجابي بالعمر بينما يرتبط 160 CpGs المتبقية سلبًا بالعمر. يمكن العثور على برنامج R وأداة قائمة على الويب متاحة مجانًا في صفحة الويب التالية. [37]

دقة

يبلغ الخطأ المتوسط ​​في تقدير العمر 3.6 سنوات عبر مجموعة واسعة من الأنسجة وأنواع الخلايا، [10] على الرغم من أن هذا يزيد لدى الأفراد الأكبر سنًا [35] تعمل الساعة فوق الجينية بشكل جيد في الأنسجة غير المتجانسة (على سبيل المثال، الدم الكامل، وخلايا الدم المحيطية أحادية النواة، وعينات المخيخ، والقشرة القذالية، والظهارة الخدية، والقولون، والأنسجة الدهنية، والكلى، والكبد، والرئة، واللعاب، وعنق الرحم، والبشرة، والعضلات) وكذلك في أنواع الخلايا الفردية مثل خلايا CD4 T، وخلايا CD14 الوحيدة، والخلايا الدبقية، والخلايا العصبية، والخلايا البائية الخالدة، والخلايا الجذعية المتوسطة. [10] ومع ذلك، تعتمد الدقة إلى حد ما على مصدر الحمض النووي.

مقارنة مع الساعات البيولوجية الأخرى

تؤدي الساعة فوق الجينية إلى التنبؤ بالعمر الزمني الذي يكون معامل ارتباط بيرسون له r = 0.96 مع العمر الزمني (الشكل 2 في [10] ). وبالتالي فإن ارتباط العمر قريب من أقصى قيمة ارتباط ممكنة له وهي 1. تعتمد الساعات البيولوجية الأخرى على أ) طول التيلومير ، ب) مستويات التعبير عن p16INK4a (المعروفة أيضًا باسم موضع INK4a / ARF)، [38] و ج) طفرات الأقمار الصناعية الدقيقة . [39] الارتباط بين العمر الزمني وطول التيلومير هو r = −0.51 عند النساء و r = −0.55 عند الرجال. [40] الارتباط بين العمر الزمني ومستويات التعبير عن p16INK4a في الخلايا التائية هو r = 0.56. [41]

تطبيقات ساعة هورفاث

من خلال مقارنة عمر مثيلة الحمض النووي (العمر المقدر) بالعمر الزمني، يمكن للمرء أن يحدد مقاييس تسارع العمر. يمكن تعريف تسارع العمر على أنه الفرق بين عمر مثيلة الحمض النووي والعمر الزمني. بدلاً من ذلك، يمكن تعريفه على أنه المتبقي الناتج عن انحدار عمر الحمض النووي على العمر الزمني. المقياس الأخير جذاب لأنه لا يرتبط بالعمر الزمني. تشير القيمة الإيجابية/السلبية لتسارع العمر فوق الجيني إلى أن الأنسجة الأساسية تتقدم في العمر بشكل أسرع/أبطأ من المتوقع.

الدراسات الجينية لتسريع الشيخوخة الجينية

تبلغ قابلية الوراثة بالمعنى الواسع (المحددة من خلال صيغة فالكونر ) لتسريع تقدم العمر في الدم من الأشخاص الأكبر سنًا حوالي 40٪ ولكنها تبدو أعلى بكثير في الأطفال حديثي الولادة. [10] وبالمثل، وجد أن تسارع تقدم العمر في أنسجة المخ (القشرة الجبهية) يبلغ 41٪ في الأشخاص الأكبر سنًا. [42] حددت دراسات ارتباط الجينوم على نطاق واسع (GWAS) لتسريع التقدم في العمر الجيني في عينات الدماغ بعد الوفاة العديد من SNPs على مستوى الأهمية على نطاق الجينوم. [43] [44] حددت دراسات ارتباط الجينوم الواسع لتسريع التقدم في العمر في الدم العديد من المواضع الجينية المهمة على نطاق الجينوم بما في ذلك موضع جين النسخ العكسي لتيلوميراز ( TERT ). [45] تمنح المتغيرات الجينية المرتبطة بطول تيلومير الكريات البيضاء الأطول في جين TERT بشكل متناقض تسارعًا أعلى للتقدم في العمر الجيني في الدم. [45]

عوامل نمط الحياة

بشكل عام، لا ترتبط عوامل نمط الحياة إلا بشكل ضعيف بتسارع الشيخوخة الجينية في الدم. [46] [47] [48] تُظهر الدراسات المقطعية لمعدلات الشيخوخة الجينية الخارجية في الدم أن انخفاض الشيخوخة الجينية يرتبط بالتعليم العالي، وتناول نظام غذائي غني بالنباتات مع اللحوم الخالية من الدهون، واستهلاك الكحول باعتدال، والنشاط البدني [47] والمخاطر المرتبطة بمتلازمة التمثيل الغذائي . ومع ذلك، تشير الدراسات إلى أن المستويات العالية من استهلاك الكحول مرتبطة بالشيخوخة المتسارعة لبعض الساعات الجينية. [48]

السمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي

تم استخدام الساعة فوق الجينية لدراسة العلاقة بين مؤشر كتلة الجسم المرتفع (BMI) وأعمار مثيلة الحمض النووي للدم البشري والكبد والعضلات والأنسجة الدهنية. [49] يمكن ملاحظة وجود ارتباط كبير (r = 0.42) بين مؤشر كتلة الجسم وتسارع العمر فوق الجيني للكبد. كشف حجم عينة أكبر بكثير (n = 4200 عينة دم) عن وجود ارتباط ضعيف ولكنه ذو دلالة إحصائية (r = 0.09) بين مؤشر كتلة الجسم وتسارع العمر الجوهري للدم. [46] وجدت نفس الدراسة الكبيرة أن العديد من المؤشرات الحيوية لمتلازمة التمثيل الغذائي (مستويات الجلوكوز والأنسولين والدهون الثلاثية والبروتين التفاعلي سي ونسبة الخصر إلى الورك ) كانت مرتبطة بتسارع العمر فوق الجيني في الدم. [46] وعلى العكس من ذلك، ارتبطت المستويات العالية من الكوليسترول الحميد بمعدل شيخوخة فوق جينية أقل للدم. [46] تشير أبحاث أخرى إلى وجود ارتباطات قوية جدًا بين ارتفاع مؤشر كتلة الجسم ، ونسبة الخصر إلى الورك ، ومحيط الخصر والساعات الجينية المتسارعة، مع وجود أدلة على أن النشاط البدني قد يقلل من هذه التأثيرات. [47]

أنسجة الثدي الأنثوية أكبر سناً من المتوقع

عمر DNAm أعلى من العمر الزمني في أنسجة الثدي الأنثوية المجاورة لأنسجة سرطان الثدي. [10] نظرًا لأن الأنسجة الطبيعية المجاورة لأنواع أخرى من السرطان لا تظهر تأثيرًا مشابهًا لتسريع العمر، فإن هذا الاكتشاف يشير إلى أن أنسجة الثدي الأنثوية الطبيعية تتقدم في العمر بشكل أسرع من أجزاء أخرى من الجسم. [10] وبالمثل، وجد أن عينات أنسجة الثدي الطبيعية من النساء غير المصابات بالسرطان أكبر سنًا بشكل كبير من عينات الدم التي تم جمعها من نفس النساء في نفس الوقت. [50]

سرطان الثدي عند النساء

في دراسة أجريت على ثلاث ساعات وراثية وخطر الإصابة بسرطان الثدي، وجد أن عمر DNAm يتسارع في عينات الدم من النساء غير المصابات بالسرطان، قبل سنوات من التشخيص. [51]

أنسجة السرطان

تظهر أنسجة السرطان تأثيرات تسارع العمر الإيجابية والسلبية. بالنسبة لمعظم أنواع الأورام، لا يمكن ملاحظة علاقة كبيرة بين تسارع العمر ومورفولوجيا الورم (الدرجة / المرحلة). [10] [52] في المتوسط، تتمتع أنسجة السرطان ذات الطفرة TP53 بتسارع عمر أقل من تلك التي لا تحتوي عليها. [10] علاوة على ذلك، تميل أنسجة السرطان ذات التسارع العالي في العمر إلى وجود طفرات جسدية أقل من تلك ذات التسارع المنخفض في العمر. [10] [52] يرتبط تسارع العمر ارتباطًا وثيقًا بمختلف الانحرافات الجينومية في أنسجة السرطان. ترتبط الطفرات الجسدية في مستقبلات هرمون الاستروجين أو مستقبلات البروجسترون بتسارع عمر DNAm في سرطان الثدي. [10] ترتبط عينات سرطان القولون والمستقيم التي تحتوي على طفرة BRAF (V600E) أو فرط ميثيل المروج لجين إصلاح عدم التطابق MLH1 بزيادة تسارع العمر. [10] يرتبط تسارع العمر في عينات الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال بشكل كبير ببعض الطفرات في H3F3A . [10] تشير إحدى الدراسات إلى أن العمر الجيني لأنسجة الدم قد يكون مؤشرًا لحدوث سرطان الرئة. [53]

متلازمة داون (ثلاثي الصبغي 21)

تتضمن متلازمة داون زيادة خطر الإصابة بالعديد من الأمراض المزمنة التي ترتبط عادةً بالتقدم في السن. تشير المظاهر السريرية للشيخوخة المتسارعة إلى أن التثلث الصبغي 21 يزيد من العمر البيولوجي للأنسجة، لكن الأدلة الجزيئية لهذه الفرضية كانت نادرة. وفقًا للساعة الجينية، فإن التثلث الصبغي 21 يزيد بشكل كبير من عمر الدم وأنسجة المخ (في المتوسط ​​بمقدار 6.6 سنوات). [54]

وُجِد أن تسارع تقدم العمر الجيني للقشرة الجبهية البشرية يرتبط بالعديد من القياسات العصبية المرضية التي تلعب دورًا في مرض الزهايمر [42] وعلاوة على ذلك، وُجِد أنه مرتبط بانخفاض في الأداء الإدراكي الشامل، ووظائف الذاكرة بين الأفراد المصابين بمرض الزهايمر. [42] يرتبط العمر الجيني للدم بالأداء الإدراكي لدى كبار السن. [34] بشكل عام، تشير هذه النتائج بقوة إلى أن الساعة الجينية مناسبة لقياس العمر البيولوجي للدماغ.

المخيخ يتقدم في العمر ببطء

كان من الصعب تحديد الأنسجة التي يبدو أنها تتجنب الشيخوخة بسبب نقص المؤشرات الحيوية لعمر الأنسجة التي تسمح للمرء بمقارنة أعمار الأنسجة المختلفة. كشف تطبيق الساعة فوق الجينية على 30 موقعًا تشريحيًا من ستة أشخاص يبلغون من العمر مائة عام وأشخاص أصغر سنًا أن المخيخ يتقدم في العمر ببطء: فهو أصغر بحوالي 15 عامًا مما هو متوقع في شخص يبلغ من العمر مائة عام. [55] قد يفسر هذا الاكتشاف سبب ظهور عدد أقل من العلامات العصبية المرضية للخرف المرتبط بالعمر في المخيخ مقارنة بمناطق أخرى من الدماغ. في الأشخاص الأصغر سنًا (على سبيل المثال أقل من 70 عامًا)، يبدو أن مناطق الدماغ وخلايا الدماغ لها نفس العمر تقريبًا. [10] [55] تم تحديد العديد من SNPs والجينات التي تتعلق بالعمر فوق الجيني للمخيخ. [43]

مرض هنتنغتون

لقد وجد أن مرض هنتنغتون يؤدي إلى زيادة معدلات الشيخوخة الجينية في العديد من مناطق الدماغ البشري. [56]

المعمرون يتقدمون في السن ببطء

إن ذرية المعمرين شبه الفائقين (الذين بلغوا سن 105-109 سنوات) لديهم عمر وراثي أقل من الضوابط المتطابقة معهم في العمر (فارق السن = 5.1 سنة في الدم) والمعمرون أصغر سنًا (8.6 سنة) من المتوقع بناءً على أعمارهم الزمنية. [29]

عدوى فيروس نقص المناعة البشرية

ترتبط الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1 ( HIV ) بالأعراض السريرية للشيخوخة المتسارعة، كما يتضح من زيادة حدوث وتنوع الأمراض المرتبطة بالعمر في أعمار مبكرة نسبيًا. ولكن كان من الصعب اكتشاف تأثير الشيخوخة المتسارعة على المستوى الجزيئي. كشف تحليل الساعة الجينية للحمض النووي البشري من الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية وضوابط الإصابة عن تأثير كبير لتسريع الشيخوخة في أنسجة المخ (7.4 سنوات) والدم (5.2 سنوات) بسبب الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية-1. [57] تتوافق هذه النتائج مع دراسة مستقلة وجدت أيضًا تقدمًا في العمر بمقدار 5 سنوات في دم مرضى فيروس نقص المناعة البشرية وتأثيرًا قويًا لموضع HLA. [58]

مرض باركنسون

تشير دراسة واسعة النطاق إلى أن دم مرضى باركنسون، وخاصة نسبة الخلايا الحبيبية لديهم، يُظهر تأثيرات شيخوخة متسارعة (ضعيفة نسبيًا). [59]

اضطراب النمو: متلازمة إكس

يحتفظ الأطفال المصابون باضطراب نادر جدًا يُعرف باسم متلازمة إكس بمظهر يشبه الأطفال الصغار أثناء تقدمهم في السن من الولادة إلى مرحلة البلوغ. نظرًا لتأخر النمو البدني لهؤلاء الأطفال بشكل كبير، يبدو أن هؤلاء الأطفال في مرحلة الطفولة أو في أفضل الأحوال في مرحلة ما قبل المدرسة. وفقًا لتحليل الساعة الجينية، فإن أنسجة الدم من حالات متلازمة إكس ليست أصغر من المتوقع. [60]

انقطاع الطمث يسرع الشيخوخة الجينية

تشير النتائج التالية بقوة إلى أن فقدان الهرمونات الأنثوية الناتج عن انقطاع الطمث يسرع معدل الشيخوخة الجينية للدم وربما الأنسجة الأخرى. [61] أولاً، وجد أن انقطاع الطمث المبكر مرتبط بزيادة تسارع الشيخوخة الجينية للدم. [61] ثانيًا، يرتبط انقطاع الطمث الجراحي (بسبب استئصال المبيضين الثنائي ) بتسارع الشيخوخة الجينية في الدم واللعاب. ثالثًا، يرتبط العلاج الهرموني لانقطاع الطمث ، الذي يخفف من فقدان الهرمونات، بتسارع سلبي في الشيخوخة للخلايا الخديّة (ولكن ليس خلايا الدم). [61] رابعًا، ترتبط العلامات الجينية المرتبطة بانقطاع الطمث المبكر أيضًا بزيادة تسارع الشيخوخة الجينية في الدم. [61]

الشيخوخة الخلوية مقابل الشيخوخة الجينية

إن أحد الجوانب المربكة للشيخوخة البيولوجية هو طبيعة ودور الخلايا المسنة. ومن غير الواضح ما إذا كانت الأنواع الثلاثة الرئيسية للشيخوخة الخلوية، وهي الشيخوخة التكاثرية والشيخوخة الناجمة عن الأورام والشيخوخة الناجمة عن تلف الحمض النووي، هي أوصاف لنفس الظاهرة التي تسببها مصادر مختلفة، أو ما إذا كان كل منها متميزًا، وكيف ترتبط بالشيخوخة فوق الجينية. وقد وجد أن تحريض الشيخوخة التكاثرية (RS) والشيخوخة الناجمة عن الأورام (OIS) مصحوبان بالشيخوخة فوق الجينية للخلايا الأولية ولكن الشيخوخة الناجمة عن تلف الحمض النووي لم تكن كذلك، على الرغم من أن تحريض الشيخوخة التكاثرية والشيخوخة الناجمة عن تلف الحمض النووي ينشطان مسار استجابة تلف الحمض النووي الخلوي. [62] تسلط هذه النتائج الضوء على استقلال الشيخوخة الخلوية عن الشيخوخة فوق الجينية. وبالتوافق مع هذا، استمرت الخلايا التي تم تخليدها بواسطة التيلوميراز في التقدم في السن (وفقًا للساعة فوق الجينية) دون أن يتم علاجها بأي محفزات للشيخوخة أو عوامل تضر بالحمض النووي، مما يؤكد استقلال عملية الشيخوخة فوق الجينية عن التيلوميرات، والشيخوخة الخلوية، ومسار استجابة تلف الحمض النووي. على الرغم من أن فصل الشيخوخة عن الشيخوخة الخلوية يبدو للوهلة الأولى غير متسق مع حقيقة أن الخلايا المسنة تساهم في المظهر الجسدي لشيخوخة الكائن الحي، كما أثبت بيكر وآخرون، حيث أدى إزالة الخلايا المسنة إلى إبطاء الشيخوخة. [63]

ومع ذلك، يشير تحليل الساعة فوق الجينية للشيخوخة إلى أن الشيخوخة الخلوية هي حالة تُجبَر الخلايا على الدخول فيها نتيجة لضغوط خارجية مثل تلف الحمض النووي والتعبير غير الطبيعي عن الأورام والتكاثر الشامل للخلايا لتجديد الخلايا التي تم القضاء عليها بسبب عوامل خارجية/بيئية. [62] من المحتمل أن تتسبب هذه الخلايا المسنة، بأعداد كافية، في تدهور الأنسجة، وهو ما يُفسَّر على أنه شيخوخة الكائن الحي. ومع ذلك، على المستوى الخلوي، فإن الشيخوخة، كما يتم قياسها بواسطة الساعة فوق الجينية، تختلف عن الشيخوخة. إنها آلية جوهرية موجودة منذ ولادة الخلية وتستمر. وهذا يعني أنه إذا لم يتم دفع الخلايا إلى الشيخوخة بسبب الضغوط الخارجية الموصوفة أعلاه، فإنها ستستمر في الشيخوخة. وهذا يتفق مع حقيقة مفادها أن الفئران التي تمتلك تيلوميرات طويلة بشكل طبيعي لا تزال تتقدم في العمر وتموت في النهاية على الرغم من أن أطوال التيلومير لديها أطول بكثير من الحد الحرج، كما أنها تتقدم في العمر قبل الأوان عندما يتم تقصير التيلوميرات لديها قسراً، بسبب الشيخوخة التكاثرية. وبالتالي، فإن الشيخوخة الخلوية هي طريق تخرج به الخلايا قبل الأوان من المسار الطبيعي للشيخوخة الخلوية. [62]

تأثير الجنس والعرق/الانتماء العرقي

يتقدم الرجال في العمر أسرع من النساء وفقًا لتسارع العمر فوق الجيني في الدم والدماغ واللعاب، لكن ذلك يعتمد على البنية التي يتم البحث عنها وأسلوب الحياة. [64] تنطبق طريقة الساعة فوق الجينية على جميع المجموعات العرقية/الإثنية المدروسة بمعنى أن عمر DNAm يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعمر الزمني. لكن يمكن ربط العرق بتسارع العمر فوق الجيني. [64] على سبيل المثال، يتقدم دم الهسبانيين والتسيماني في العمر بشكل أبطأ من دم السكان الآخرين، وهو ما قد يفسر مفارقة الوفيات بين الهسبانيين . [64]

تأثير التجديد نتيجة زراعة الخلايا الجذعية في الدم

إن عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ، والتي يتم فيها زرع هذه الخلايا من متبرع شاب إلى متلقٍ أكبر سنًا، تعمل على تجديد العمر الجيني للدم إلى عمر المتبرع. ومع ذلك، فإن مرض الطعم ضد المضيف يرتبط بزيادة عمر مثيلة الحمض النووي. [65]

الشيخوخة المبكرة

يرتبط مرض الشيخوخة المبكرة لدى البالغين المعروف أيضًا باسم متلازمة فيرنر بتسارع الشيخوخة فوق الجينية في الدم. [66] تظهر عينات الخلايا الليفية من الأطفال المصابين بمرض هتشينسون جيلفورد تأثيرات شيخوخة فوق جينية متسارعة وفقًا لساعة "الجلد والدم" فوق الجينية ولكن ليس وفقًا لساعة الأنسجة الكاملة الأصلية من هورفاث. [67]

الآلية البيولوجية وراء الساعة الجينية

التفسير المحتمل 1: نظام الصيانة الجينية

افترض هورفاث أن ساعته تنشأ من بصمة الميثلة التي تركها نظام الصيانة فوق الجينية. [10]

التفسير المحتمل 2: تلف الحمض النووي غير المعالج

تحدث أضرار الحمض النووي الذاتية بشكل متكرر بما في ذلك حوالي 50 كسرًا في الحمض النووي مزدوج السلسلة لكل دورة خلية [68] وحوالي 10000 ضرر أكسدي يوميًا (انظر تلف الحمض النووي (يحدث بشكل طبيعي) ). أثناء إصلاح كسر السلسلة المزدوجة، يتم إدخال العديد من التغييرات الجينية، وفي نسبة من الحالات تظل التغييرات الجينية بعد اكتمال الإصلاح، بما في ذلك زيادة مثيلة محفزات جزيرة CpG. [69] [70] [71] تم العثور مؤخرًا على تغييرات جينية مماثلة، ولكنها عابرة عادةً، أثناء إصلاح الأضرار التأكسدية الناجمة عن H 2 O 2 ، واقترح أنه في بعض الأحيان قد تظل هذه التغييرات الجينية أيضًا بعد الإصلاح. [72] قد تساهم هذه التغييرات الجينية المتراكمة في الساعة الجينية. قد يتوازى تراكم التغييرات الجينية مع تراكم أضرار الحمض النووي غير المُصلحة التي يُقترح أنها تسبب الشيخوخة (انظر نظرية تلف الحمض النووي للشيخوخة ). تماشياً مع تراكم الضرر العشوائي في الحمض النووي، لوحظ أن التغيرات المرتبطة بالعمر في مثيلة الحمض النووي تخضع بشكل أساسي لتغيرات عشوائية مع تقدم الأفراد في العمر. [73] وقد أظهر تراكم التباين العشوائي هذا قدرة كافية على بناء ساعات الشيخوخة، مما يدعم بشكل أكبر فكرة أن التغيرات الجينية قد تكون مدفوعة بالتراكم التدريجي للضرر العشوائي غير المبرمج. [74]

مراجع

  1. ^ Berdyshev GD, Korotaev GK, Boiarskikh GV, Vaniushin BF (1967). "[تركيب النوكليوتيدات للحمض النووي والحمض النووي الريبي من الأنسجة الجسدية للحيتان الحدباء وتغيراتها أثناء التبويض]". Biokhimiia . 32 (5): 988–993. PMID  5628601.
  2. ^ Rakyan VK, Down TA, Maslau S, Andrew T, Yang TP, Beyan H, et al. (أبريل 2010). "يحدث فرط ميثيل الحمض النووي المرتبط بالشيخوخة البشرية بشكل تفضيلي في مجالات الكروماتين ثنائية التكافؤ". Genome Research . 20 (4): 434–439. doi :10.1101/gr.103101.109. PMC 2847746. PMID  20219945 . 
  3. ^ Teschendorff AE, Menon U, Gentry-Maharaj A, Ramus SJ, Weisenberger DJ, Shen H, et al. (أبريل 2010). "Age-dependent DNA methylation of genes that are suppressed in stem cells is a nulled of cancer". Genome Research . 20 (4): 440–446. doi :10.1101/gr.103606.109. PMC 2847747. PMID 20219944  . 
  4. ^ Koch CM, Wagner W (أكتوبر 2011). "التوقيع الجيني للشيخوخة لتحديد العمر في الأنسجة المختلفة". الشيخوخة . 3 (10): 1018–1027. doi :10.18632/aging.100395. PMC 3229965. PMID  22067257 . 
  5. ^ Horvath S, Zhang Y, Langfelder P, Kahn RS, Boks MP, van Eijk K, et al. (أكتوبر 2012). "تأثيرات الشيخوخة على وحدات مثيلة الحمض النووي في المخ البشري وأنسجة الدم". علم الأحياء الجينومي . 13 (10): R97. doi : 10.1186/gb-2012-13-10-r97 . PMC 4053733. PMID  23034122 . 
  6. ^ Bell JT, Tsai PC, Yang TP, Pidsley R, Nisbet J, Glass D, et al. (2012). "المسح الضوئي على مستوى الجينوم يحدد المناطق الميثيلية بشكل مختلف للعمر والأنماط الظاهرية المرتبطة بالعمر في مجموعة سكانية متقدمة في السن". PLOS Genetics . 8 (4): e1002629. doi : 10.1371/journal.pgen.1002629 . PMC 3330116. PMID  22532803 . 
  7. ^ "علماء يكتشفون ساعة بيولوجية جديدة بإمكانها قياس العمر". فوربس . 21 أكتوبر 2013. تم استرجاعه في 21 أكتوبر 2013 .
  8. ^ Bocklandt S, Lin W, Sehl ME, Sánchez FJ, Sinsheimer JS, Horvath S, Vilain E (2011). "Epigenetic prediction of age". PLOS ONE . ​​6 (6): e14821. Bibcode :2011PLoSO...614821B. doi : 10.1371/journal.pone.0014821 . PMC 3120753 . PMID  21731603. 
  9. ^ Hannum G, Guinney J, Zhao L, Zhang L, Hughes G, Sadda S, et al. (يناير 2013). "ملفات تعريف الميثيل على مستوى الجينوم تكشف عن وجهات نظر كمية لمعدلات الشيخوخة البشرية". الخلية الجزيئية . 49 (2): 359–367. doi : 10.1016/j.molcel.2012.10.016. PMC 3780611. PMID  23177740. 
  10. ^ abcdefghijklmnopq Horvath S (2013). "عمر مثيلة الحمض النووي للأنسجة البشرية وأنواع الخلايا". علم الأحياء الجينومي . 14 (10): R115. doi : 10.1186/gb-2013-14-10-r115 . PMC 4015143. PMID  24138928 . (تصحيح:  doi :10.1186/s13059-015-0649-6، PMID  25968125، Retraction Watch . إذا تم التحقق من التصحيح ولم يؤثر على المادة المذكورة، فيرجى الاستبدال بـ . ){{erratum|...}}{{erratum|...|checked=yes}}
  11. ^ "عالم يكتشف ساعة داخلية قادرة على قياس عمر أغلب أنسجة الجسم؛ أنسجة الثدي لدى النساء تتقدم في العمر أسرع من بقية الجسم". ساينس ديلي. 20 أكتوبر 2013. تم الاسترجاع في 22 أكتوبر 2013 .
  12. ^ "ساعة جينية جديدة تتنبأ بعمر الأنسجة". Biome. 21 أكتوبر 2013. مؤرشف من الأصل في 31 ديسمبر 2013.
  13. ^ جيبس ​​دبليو دبليو (أبريل 2014). "العلامات الحيوية والشيخوخة: مراقب الساعة". نيتشر . 508 (7495): 168-170. رمز Bibcode :2014Natur.508..168G. doi : 10.1038/508168a . PMID  24717494.
  14. ^ Lu AT, Fei Z, Haghani A, et al. (2023). "Universal DNA methylation age across mammalian tissue [published correction appears in Nat Aging. 2023 Sep 6;]". Nat Aging . 3 (9): 1144–1166. doi : 10.1038/s43587-023-00462-6 . hdl : 10023/28280 . PMC 10501909. PMID  37563227. 
  15. ^ ليونارد، أماندا إي؛ كيلدر، بروس؛ بوبيك، إميل جي؛ تشوانج، لو-تي؛ لويس، كريستوفر جيه؛ كوبشيك، جون جيه؛ موكيرجي، براديب؛ هوانج، يونج-شينج (أغسطس 2002). "تحديد وتعبير إنزيمات إطالة الأحماض الدهنية غير المشبعة طويلة السلسلة لدى الثدييات". الليبيدات . 37 (8): 733-740. doi :10.1007/s11745-002-0955-6. ISSN  0024-4201. PMID  12371743.
  16. ^ تشاو، دانييل إل.؛ سكورونسكا-كراوزيك، دوروتا (2020-01-01). "ELOVL2: ليس مجرد مؤشر حيوي للشيخوخة". الطب الانتقالي للشيخوخة . 4 : 78-80. doi :10.1016/j.tma.2020.06.004. ISSN  2468-5011. PMC 7544151. PMID 33043173  . 
  17. ^ أب باكاليني ، ماريا جوليا. ديلين، جوريس. بيرازيني، كيارا؛ دي سيكو، ماركو؛ جولياني، كريستينا؛ لانزاريني، كاتيا؛ رافايولي، فرانشيسكو؛ ماراسكو، إيلينا؛ فان هيمست، ديانا؛ سوشيمان، ه. إيكا د.؛ سليكر، رودريك؛ جيامبيري، إنريكو؛ ريكيوني، رينا؛ ميرتشيسيلي، فيوريلا؛ سالفيولي ، ستيفانو (2016/09/26). “فرط ميثيل الحمض النووي المرتبط بالعمر في جين ELOVL2: في الجسم الحي وفي المختبر أدلة على عملية تكرار الخلية”. مجلات علم الشيخوخة: السلسلة أ . 72 (8): 1015-1023. دوى :10.1093/جيرونا/glw185. ISSN  1079-5006. PMC 5861890 . PMID  27672102. 
  18. ^ باباراتزو، إرسيليا؛ لاجاني، فينسينزو؛ جيراسيتانو، سيلفانا؛ سيتريجنو، لويجي؛ أسيتو، ميريلا أورورا؛ مالفاسو، أنطونيو؛ برونو، فرانشيسكو؛ باسارينو، جوزيبي؛ مونتيسانتو ، ألبرتو (يناير 2023). “ساعة جينية مبنية على ELOVL2 للتنبؤ بعمر الطب الشرعي: مراجعة منهجية”. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (3): 2254. دوى : 10.3390/ijms24032254 . ISSN  1422-0067. بمك 9916975 . بميد  36768576. 
  19. ^ جونسون، أديف أ.؛ توروسين، نيكول س.؛ شوخيريف، ماكسيم ن.؛ كويلار، ترينا ل. (نوفمبر 2022). "مجموعة من الجينات المشتركة التي تتنبأ بالعمر فوق الجيني وترتبط بالجينات المنظمة لعمر الإنسان". iScience . 25 (11): 105304. Bibcode :2022iSci...25j5304J. doi :10.1016/j.isci.2022.105304. ISSN  2589-0042. PMC 9593711. PMID 36304118  . 
  20. ^ تشن، دانيال؛ تشاو، دانيال إل؛ روشا، لورينا؛ كولار، ماثيو؛ نجوين هوو، فيت آنه؛ كراوزيك، ميشال؛ داسياني، مانيش؛ وانج، تينا؛ جعفري، مريم؛ جاباري، ماري؛ روس، كيفن د؛ ساجاتاليان، آلان؛ هاميلتون، بروس أ؛ تشانغ، كانج؛ سكورونسكا-كراوزيك، دوروتا (فبراير 2020). "إنزيم إطالة الدهون ELOVL2 هو منظم جزيئي للشيخوخة في شبكية العين". Aging Cell . 19 (2): e13100. doi :10.1111/acel.13100. ISSN  1474-9718. PMC 6996962. PMID 31943697  . 
  21. ^ كليمنتي أوليفو، ماريا ب. حبيبي، جيرون ج.؛ فوس، ماريسكا؛ أوتينهوف، رويلوف؛ جونجيجان، ألدو؛ هيريما، هيلدا؛ زيلسر، نعوم؛ كويجمان، ساندر؛ رينسن، باتريك CN؛ فان رالتي، دانييل هـ؛ نيودورب، ماكس؛ إيرينغا، إيتو سي؛ دي فريس ، كارلي جيه (أغسطس 2021). "نقص بروتين مجال LIM 2 (FHL2) بأربعة ونصف يحمي الفئران من السمنة الناجمة عن النظام الغذائي وارتفاع تعبير FHL2 يشير إلى السمنة البشرية". الاسْتِقْلاب . 121 : 154815. دوى :10.1016/j.metabol.2021.154815. ISSN  0026-0495. بميد  34119536.
  22. ^ ab Fulea, RC; Reynard, L.; Young, D.; Bou-Gharios, G. (أبريل 2021). "تزداد مثيلة الحمض النووي لمحفز FHL2 مع التقدم في العمر في أنسجة المفاصل وتؤثر على التعبير عن الجين المستهدف". هشاشة العظام والغضاريف . 29 : S310. doi :10.1016/j.joca.2021.02.409. ISSN  1063-4584.
  23. ^ حبيبي، جيرون جيه؛ كليمنتي أوليفو، ماريا بي؛ دي فريس، كارلي جيه (أكتوبر 2021). "كيف يؤثر التنظيم الجيني (الوراثي) لبروتين FHL2 في نطاق LIM على الأمراض متعددة العوامل". خلايا . 10 (10): 2611. doi : 10.3390/cells10102611 . ISSN  2073-4409. PMC 8534169. PMID  34685595 . 
  24. ^ Ronn, T.; Volkov, P.; Gillberg, L.; Kokosar, M.; Perfilyev, A.; Jacobsen, AL; Jorgensen, SW; Brons, C.; Jansson, P.-A.; Eriksson, K.-F.; Pedersen, O.; Hansen, T.; Groop, L.; Stener-Victorin, E.; Vaag, A. (2015-04-10). "تأثير العمر ومؤشر كتلة الجسم ومستويات الهيموجلوبين السكري التراكمي على أنماط تعبير الحمض النووي ومثيلة الرنا المرسال في الأنسجة الدهنية البشرية وتحديد المؤشرات الحيوية الوراثية في الدم". علم الوراثة الجزيئي البشري . 24 (13): 3792-4513. doi :10.1093/hmg/ddv124. ISSN  0964-6906. PMID  25861810.
  25. ^ باكوس، كارل؛ جيلبيرج، لين؛ فولكوف، بيتر؛ أولسون، أندرس هـ؛ هانسن، توربين؛ بيدرسن، أولوف؛ جيسينج، أنيت بريور؛ إيبيرج، هانز؛ تومي، تيناميجا؛ ألمجرين، بيتر؛ جروب، ليف؛ إلياسون، لينا؛ فاج، ألان؛ دايه، تسنيم؛ لينج، شارلوت (2016-03-31). "المؤشرات الحيوية القائمة على الدم للتغيرات الجينية المرتبطة بالعمر في جزر البنكرياس البشرية ترتبط بإفراز الأنسولين والسكري". نيتشر كوميونيكيشنز . 7 (1): 11089. رمز Bibcode :2016NatCo...711089B. doi :10.1038/ncomms11089. ISSN  2041-1723. PMC 4821875. PMID 27029739  . 
  26. ^ abc Chen BH, Marioni RE, Colicino E, Peters MJ, Ward-Caviness CK, Tsai PC, et al. (سبتمبر 2016). "مقاييس العمر البيولوجي المستندة إلى مثيلة الحمض النووي: التحليل التلوي للتنبؤ بالوقت حتى الموت". الشيخوخة . 8 (9): 1844–1865. doi :10.18632/aging.101020. PMC 5076441. PMID  27690265 . 
  27. ^ ab Marioni RE, Shah S, McRae AF, Chen BH, Colicino E, Harris SE, et al. (يناير 2015). "عمر مثيلة الحمض النووي للدم يتنبأ بالوفيات لجميع الأسباب في وقت لاحق من الحياة". علم الأحياء الجينومي . 16 (1): 25. doi : 10.1186/s13059-015-0584-6 . PMC 4350614. PMID  25633388 . 
  28. ^ Christiansen L, Lenart A, Tan Q, Vaupel JW, Aviv A, McGue M, Christensen K (فبراير 2016). "عمر مثيلة الحمض النووي مرتبط بالوفيات في دراسة توأم دنماركية طولية". Aging Cell . 15 (1): 149–154. doi :10.1111/acel.12421. PMC 4717264. PMID  26594032 . 
  29. ^ ab Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, Gentilini D, Di Blasio AM, Delledonne M, et al. (ديسمبر 2015). "انخفاض العمر الجيني لخلايا الدم المحيطية من الإيطاليين الذين تجاوزوا المائة عام وذريتهم". الشيخوخة . 7 (12): 1159–1170. doi :10.18632/aging.100861. PMC 4712339. PMID  26678252 . 
  30. ^ ab Nelson PG, Promislow DE, Masel J (فبراير 2020). "العلامات الحيوية للشيخوخة التي تم تحديدها في الدراسات المقطعية تميل إلى أن تكون غير مسببة". مجلات الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 75 (3): 466-472. doi :10.1093/gerona/glz174. PMC 7457180. PMID  31353411 . 
  31. ^ شوماخر، أكسل (2010). تريغفي تولفسبول، المحررون، دليل علم الوراثة فوق الجينية: علم الوراثة الجزيئي والطبي الجديد . إلسفير. ص 405-422. رقم ISBN 978-0123757098.
  32. ^ شوماخر، أكسل (21 أغسطس 2017). تريغفي تولفسبول، المحررون، دليل علم الوراثة فوق الجينية: علم الوراثة الجزيئي والطبي الجديد - الطبعة الثانية . إلسفير. ص. الفصل 26. رقم ISBN 9780128053881.
  33. ^ Horvath S, Raj K (يونيو 2018). "العلامات الحيوية القائمة على مثيلة الحمض النووي ونظرية الساعة فوق الجينية للشيخوخة". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 19 (6): 371-384. doi :10.1038/s41576-018-0004-3. PMID  29643443. S2CID  4709691.
  34. ^ ab Marioni RE, Shah S, McRae AF, Ritchie SJ, Muniz-Terrera G, Harris SE, et al. (أغسطس 2015). "الساعة الجينية مرتبطة باللياقة البدنية والمعرفية في مجموعة مواليد لوثيان 1936". المجلة الدولية لعلم الأوبئة . 44 (4): 1388-1396. doi :10.1093/ije/dyu277. PMC 4588858. PMID  25617346 . 
  35. ^ ab El Khoury LY, Gorrie-Stone T, Smart M, Hughes A, Bao Y, Andrayas A, et al. (ديسمبر 2019). "التقليل المنهجي من تقدير الساعة فوق الجينية وتسارع العمر لدى كبار السن". علم الأحياء الجيني . 20 (1): 283. doi : 10.1186/s13059-019-1810-4 . PMC 6915902. PMID  31847916 . 
  36. ^ McCartney DL، Min JL، Richmond RC، Lu AT، Sobczyk MK، Davies G، وآخرون. (يونيو 2021). "دراسات الارتباط على مستوى الجينوم تحدد 137 موضعًا وراثيًا لعلامات ميثلة الحمض النووي للشيخوخة". علم الأحياء الجينومي . 22 (1): 194. doi : 10.1186/s13059-021-02398-9 . PMC 8243879. PMID  34187551 .  تم نسخ النص من هذا المصدر، والذي يتوفر بموجب رخصة المشاع الإبداعي المنسوبة 4.0 الدولية.
  37. ^ حاسبة عمر مثيلة الحمض النووي
  38. ^ Collado M, Blasco MA, Serrano M (يوليو 2007). "الشيخوخة الخلوية في السرطان والشيخوخة". Cell . 130 (2): 223–233. doi : 10.1016/j.cell.2007.07.003 . PMID  17662938. S2CID  18689141.
  39. ^ Forster P, Hohoff C, Dunkelmann B, Schürenkamp M, Pfeiffer H, Neuhuber F, Brinkmann B (مارس 2015). "معدل طفرة الخلايا الجرثومية المرتفع لدى الآباء المراهقين". الإجراءات. العلوم البيولوجية . 282 (1803): 20142898. doi :10.1098/rspb.2014.2898. PMC 4345458. PMID  25694621 . 
  40. ^ Nordfjäll K, Svenson U, Norrback KF, Adolfsson R, Roos G (مارس 2010). "المقارنة واسعة النطاق بين الوالدين والطفل تؤكد وجود تأثير قوي من الأب على طول التيلومير". المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 18 (3): 385-389. doi :10.1038/ejhg.2009.178. PMC 2987222. PMID  19826452 . 
  41. ^ Wang Y, Zang X, Wang Y, Chen P (2012). "ارتفاع التعبير عن p16INK4a وانخفاض التعبير عن Bmi1 مرتبطان بشيخوخة الخلايا البطانية في القرنية البشرية". Molecular Vision . 18 : 803–815. PMC 3324359. PMID  22509111 . 
  42. ^ abc Levine ME, Lu AT, Bennett DA, Horvath S (ديسمبر 2015). "العمر الجيني للقشرة الأمامية الجبهية مرتبط باللويحات العصبية، والحمل النشوي، والأداء المعرفي المرتبط بمرض الزهايمر". الشيخوخة . 7 (12): 1198–1211. doi :10.18632/aging.100864. PMC 4712342. PMID  26684672 . 
  43. ^ ab Lu AT, Hannon E, Levine ME, Hao K, Crimmins EM, Lunnon K, et al. (فبراير 2016). "المتغيرات الجينية القريبة من MLST8 وDHX57 تؤثر على العمر الجيني للمخيخ". Nature Communications . 7 : 10561. Bibcode :2016NatCo...710561L. doi : 10.1038/ncomms10561. PMC 4740877. PMID  26830004. 
  44. ^ Lu AT, Hannon E, Levine ME, Crimmins EM, Lunnon K, Mill J, et al. (مايو 2017). "الهندسة الوراثية لمعدلات الشيخوخة الجينية والعصبية في مناطق الدماغ البشري". Nature Communications . 8 (15353): 15353. Bibcode :2017NatCo...815353L. doi :10.1038/ncomms15353. PMC 5454371. PMID  28516910 . 
  45. ^ ab Lu AT, Xue L, Salfati EL, Chen BH, Ferrucci L, Levy D, et al. (يناير 2018). "GWAS of epigenetic aging rates in blood reveals a critical role for TERT". Nature Communications . 9 (1): 387. Bibcode :2018NatCo...9..387L. doi : 10.1038/s41467-017-02697-5. PMC 5786029. PMID  29374233. 
  46. ^ abcd Quach A, Levine ME, Tanaka T, Lu AT, Chen BH, Ferrucci L, et al. (فبراير 2017). "تحليل الساعة الجينية للنظام الغذائي والتمارين الرياضية والتعليم وعوامل نمط الحياة". الشيخوخة . 9 (2): 419-446. doi :10.18632/aging.101168. PMC 5361673. PMID  28198702 . 
  47. ^ abc Kresovich JK، Garval EL، Martinez Lopez AM، Xu Z، Niehoff NM، White AJ، وآخرون. (يونيو 2021). "ارتباطات تكوين الجسم ومستوى النشاط البدني بمقاييس متعددة لتسريع العمر الجيني". المجلة الأمريكية لعلم الأوبئة . 190 (6): 984-993. doi :10.1093/aje/kwaa251. PMC 8168202. PMID  33693587 . 
  48. ^ ab Kresovich JK، Martinez Lopez AM، Garval EL، Xu Z، White AJ، Sandler DP، Taylor JA (نوفمبر 2021). "استهلاك الكحول ومقاييس العمر البيولوجي القائمة على الميثيل". مجلات الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 76 (12): 2107-2111. doi : 10.1093/gerona/glab149 . PMC 8599006. PMID  34038541 . 
  49. ^ Horvath S، Erhart W، Brosch M، Ammerpohl O، von Schönfels W، Ahrens M، et al. (أكتوبر 2014). "السمنة تسرع الشيخوخة الجينية للكبد البشري". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 111 (43): 15538-15543. Bibcode :2014PNAS..11115538H. doi : 10.1073/pnas.1412759111 . PMC 4217403. PMID  25313081 . 
  50. ^ Sehl ME، Henry JE، Storniolo AM، Ganz PA، Horvath S (يوليو 2017). "ارتفاع عمر مثيلة الحمض النووي في أنسجة الثدي لدى النساء الأصحاء". أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 164 (1): 209-219. doi :10.1007/s10549-017-4218-4. PMC 5487725. PMID  28364215 . 
  51. ^ Kresovich JK، Xu Z، O'Brien KM، Weinberg CR ، Sandler DP، Taylor JA (أكتوبر 2019). "العمر البيولوجي القائم على الميثيل وخطر الإصابة بسرطان الثدي". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 111 (10): 1051-1058. doi :10.1093/jnci/djz020. PMC 6792078. PMID  30794318 . 
  52. ^ ab Horvath S (مايو 2015). "تصحيح: عمر مثيلة الحمض النووي للأنسجة البشرية وأنواع الخلايا". علم الأحياء الجينومي . 16 (1): 96. doi : 10.1186/s13059-015-0649-6 . PMC 4427927. PMID  25968125 . 
  53. ^ Levine ME, Hosgood HD, Chen B, Absher D, Assimes T, Horvath S (سبتمبر 2015). "عمر مثيلة الحمض النووي للدم يتنبأ ببداية سرطان الرئة في مبادرة صحة المرأة". الشيخوخة . 7 (9): 690-700. doi :10.18632/aging.100809. PMC 4600626. PMID  26411804 . 
  54. ^ Horvath S، Garagnani P، Bacalini MG، Pirazzini C، Salvioli S، Gentilini D، et al. (يونيو 2015). "الشيخوخة الجينية المتسارعة في متلازمة داون". Aging Cell . 14 (3): 491–495. doi :10.1111/acel.12325. PMC 4406678. PMID  25678027 . 
  55. ^ ab Horvath S, Mah V, Lu AT, Woo JS, Choi OW, Jasinska AJ, et al. (مايو 2015). "يتقدم المخيخ في العمر ببطء وفقًا للساعة فوق الجينية". الشيخوخة . 7 (5): 294-306. doi :10.18632/aging.100742. PMC 4468311. PMID  26000617 . 
  56. ^ Horvath S, Langfelder P, Kwak S, Aaronson J, Rosinski J, Vogt TF, et al. (يوليو 2016). "مرض هنتنغتون يسرع الشيخوخة الجينية للدماغ البشري ويعطل مستويات مثيلة الحمض النووي". الشيخوخة . 8 (7): 1485-1512. doi :10.18632/aging.101005. PMC 4993344. PMID  27479945 . 
  57. ^ Horvath S, Levine AJ (نوفمبر 2015). "عدوى فيروس نقص المناعة البشرية 1 تسرع من تقدم العمر وفقًا للساعة فوق الجينية". مجلة الأمراض المعدية . 212 (10): 1563-1573. doi :10.1093/infdis/jiv277. PMC 4621253. PMID  25969563 . 
  58. ^ Gross AM, Jaeger PA, Kreisberg JF, Licon K, Jepsen KL, Khosroheidari M, et al. (أبريل 2016). "التحليل الشامل للميثيلوم لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية المزمنة يكشف عن زيادة لمدة خمس سنوات في العمر البيولوجي والاستهداف الجيني لمستضدات الكريات البيضاء البشرية". الخلية الجزيئية . 62 (2): 157-168. doi :10.1016/j.molcel.2016.03.019. PMC 4995115. PMID  27105112 . 
  59. ^ Horvath S, Ritz BR (ديسمبر 2015). "زيادة العمر الجيني وعدد الخلايا الحبيبية في دم مرضى مرض باركنسون". الشيخوخة . 7 (12): 1130-1142. doi :10.18632/aging.100859. PMC 4712337. PMID 26655927  . 
  60. ^ Walker RF, Liu JS, Peters BA, Ritz BR, Wu T, Ophoff RA, Horvath S (مايو 2015). "تحليل العمر الجيني للأطفال الذين يبدو أنهم يتهربون من الشيخوخة". الشيخوخة . 7 (5): 334-339. doi :10.18632/aging.100744. PMC 4468314. PMID  25991677 . 
  61. ^ abcd Levine ME, Lu AT, Chen BH, Hernandez DG, Singleton AB, Ferrucci L, et al. (أغسطس 2016). "انقطاع الطمث يسرع الشيخوخة البيولوجية". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (33): 9327–9332. Bibcode :2016PNAS..113.9327L. doi : 10.1073/pnas.1604558113 . PMC 4995944. PMID  27457926 . 
  62. ^ abc Lowe D, Horvath S, Raj K (فبراير 2016). "تحليلات الساعة الجينية للشيخوخة الخلوية والشيخوخة". Oncotarget . 7 (8): 8524–8531. doi :10.18632/oncotarget.7383. PMC 4890984. PMID 26885756  . 
  63. ^ Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, et al. (نوفمبر 2011). "إزالة الخلايا المسنة الإيجابية لجين p16Ink4a تؤخر الاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة". Nature . 479 (7372): 232–236. Bibcode :2011Natur.479..232B. doi :10.1038/nature10600. PMC 3468323. PMID  22048312 . 
  64. ^ abc Horvath S، Gurven M، Levine ME، Trumble BC، Kaplan H، Allayee H، et al. (أغسطس 2016). "تحليل الساعة الجينية للعرق/الإثنية والجنس وأمراض القلب التاجية". علم الأحياء الجينومي . 17 (1): 171. doi : 10.1186/s13059-016-1030-0 . PMC 4980791. PMID  27511193 . 
  65. ^ Stölzel F، Brosch M، Horvath S، Kramer M، Thiede C، von Bonin M، et al. (أغسطس 2017). "ديناميكيات العمر فوق الجيني بعد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم". Haematologica . 102 (8): e321–e323. doi :10.3324/haematol.2016.160481. PMC 5541887. PMID  28550187 . 
  66. ^ Maierhofer A, Flunkert J, Oshima J, Martin GM, Haaf T, Horvath S (أبريل 2017). "الشيخوخة الجينية المتسارعة في متلازمة فيرنر". الشيخوخة . 9 (4): 1143-1152. doi :10.18632/aging.101217. PMC 5425119. PMID  28377537 . 
  67. ^ Horvath S, Oshima J, Martin GM, Lu AT, Quach A, Cohen H, et al. (يوليو 2018). "الساعة الجينية للجلد وخلايا الدم المطبقة على متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا والدراسات خارج الجسم". الشيخوخة . 10 (7): 1758-1775. doi : 10.18632/aging.101508 . PMC 6075434. PMID  30048243 . 
  68. ^ Vilenchik MM, Knudson AG (أكتوبر 2003). "انقطاعات السلسلة المزدوجة للحمض النووي: الإنتاج، ودقة الإصلاح، وتحريض السرطان". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (22): 12871–12876. Bibcode : 2003PNAS..10012871V. doi : 10.1073/pnas.2135498100 . PMC 240711. PMID  14566050. 
  69. ^ Cuozzo C، Porcellini A، Angrisano T، Morano A، Lee B، Di Pardo A، et al. (يوليو 2007). "تلف الحمض النووي، والإصلاح الموجه بالتماثل، ومثيلة الحمض النووي". PLOS Genetics . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID  17616978 . 
  70. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (أغسطس 2008). "يمكن أن تؤدي عمليات كسر السلسلة المزدوجة إلى إسكات الجينات وبدء ميثلة الحمض النووي المعتمدة على SIRT1 في جزيرة CpG للمروج الخارجي". PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID  18704159 . 
  71. ^ Morano A, Angrisano T, Russo G, Landi R, Pezone A, Bartollino S, et al. (يناير 2014). "Methylation DNA Targeted by homology-directed repair in mammalian cells. Transcription reshapes methylation on the repaired gene". Nucleic Acids Research . 42 (2): 804–821. doi :10.1093/nar/gkt920. PMC 3902918. PMID  24137009. 
  72. ^ Ding N, Bonham EM, Hannon BE, Amick TR, Baylin SB, O'Hagan HM (يونيو 2016). "تعمل بروتينات إصلاح عدم التطابق على تجنيد ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي 1 إلى مواقع تلف الحمض النووي التأكسدي". مجلة علم الأحياء الخلوي الجزيئي . 8 (3): 244-254. doi :10.1093/jmcb/mjv050. PMC 4937888. PMID  26186941 . 
  73. ^ Tarkhov, Andrei E.; Lindstrom-Vautrin, Thomas; Zhang, Sirui; Ying, Kejun; Moqri, Mahdi; Zhang, Bohan; Tyshkovskiy, Alexander; Levy, Orr; Gladyshev, Vadim N. (2024-05-09). "طبيعة الشيخوخة فوق الجينية من منظور الخلية الواحدة". Nature Aging . 4 (6): 854–870. doi :10.1038/s43587-024-00616-0. ISSN  2662-8465. PMID  38724733.
  74. ^ ماير، ديفيد هـ.؛ شوماخر، بيورن (2024-05-09). "ساعات الشيخوخة القائمة على التباين العشوائي المتراكم". مجلة الشيخوخة الطبيعية . 4 (6): 871-885. doi :10.1038/s43587-024-00619-x. ISSN  2662-8465. PMC 11186771. PMID 38724736  . 

قراءة إضافية

  • سيمبسون دي جي، تشاندرا تي (سبتمبر 2021). "التنبؤ بالعمر فوق الجيني". Aging Cell . 20 (9): e13452. doi :10.1111/acel.13452. PMC 8441394.  PMID 34415665  .
  • أكينو إي، بينتون إم، هاوبت إل، سوثرلاند إتش، جريفثس إل، ليا آر (12 أبريل 2018). "الفهم الحالي لمثيلة الحمض النووي والأمراض المرتبطة بالعمر". علم الوراثة OBM . 2 (2): 1. doi : 10.21926/obm.genet.1802016 .
  • فيلد إيه إي، روبرتسون إن إيه، وانج تي، هافاس إيه، إيديكر تي، آدامز بي دي (سبتمبر 2018). "ساعات مثيلة الحمض النووي في الشيخوخة: الفئات والأسباب والعواقب". الخلية الجزيئية . 71 (6): 882-895. doi : 10.1016/j.molcel.2018.08.008 . PMC  6520108. PMID  30241605 .
  • Bell CG، Lowe R، Adams PD، Baccarelli AA، Beck S، Bell JT، وآخرون (نوفمبر 2019). "ساعات شيخوخة مثيلة الحمض النووي: التحديات والتوصيات". علم الأحياء الجينومي . 20 (1): 249. doi : 10.1186/s13059-019-1824-y . PMC  6876109. PMID  31767039 .
  • وانج م، ليموس ب (مارس 2019). "يحتوي الحمض النووي الريبوسومي على ساعة محفوظة تطوريًا للشيخوخة البيولوجية". أبحاث الجينوم . 29 (3): 325-333. doi : 10.1101/gr.241745.118 . PMC  6396418. PMID  30765617 .
  • Bergsma T, Rogaeva E (2020). "DNA Methylation Clocks and Their Predictive Capacity for Aging Phenotypes and Healthspan". Neuroscience Insights . 15 : 2633105520942221. doi :10.1177/2633105520942221. PMC  7376380. PMID  32743556 .
  • ويكلجرين، إنغريد (17 أغسطس 2022). "الساعات الجينية تتنبأ بالعمر البيولوجي الحقيقي للحيوانات". مجلة كوانتا .
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ساعة_الجينوم&oldid=1251981433"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate