GPR132

عُرِّف G2A في البداية بأنه أحد نواتج الجينات التي يُحفَّز إنتاجها في الخلايا اللمفاوية البائية الأولية للفئران (انظر: السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي ) عن طريق نقل جين BCR-ABL البشري المسرطن (أي المسبب للسرطان) إلى هذه الخلايا، أو عن طريق معالجتها بعوامل مُتلفة للحمض النووي. وقد أدى التعبير عنه في هذه الخلايا إلى منع تقدمها خلال دورة الخلية ، وتحديدًا عند نقطة تفتيش تلف الحمض النووي G2-M . ^{[ 11 ]} تُشير هذه الدراسات إلى أن G2A يُحدِّد النمو الخبيث المحتمل لبعض الخلايا في الفئران، وربما يُحدِّده أيضًا في البشر. بالإضافة إلى ذلك، وجدت دراسات تعطيل الجينات في الفئران أن G2A ضروري لكبح متلازمة المناعة الذاتية (انظر: نقص G2A في الفئران). تُشير هذه النتائج إلى أن G2A قد يُساهم في تثبيط جوانب معينة من المناعة الذاتية، لا سيما تلك المتعلقة بتكاثر الخلايا اللمفاوية وانتقالها بين الأنسجة. ^{[ 10 ]} صنّفت الدراسات المبكرة G2A كمستقبل حساس للبروتونات، وأشارت إلى مساهمته في تنظيم تكاثر بعض الخلايا، وفي تنظيم دور الخلايا اللمفاوية في بعض وظائف المناعة، وذلك من خلال تنشيطه بتغيرات الرقم الهيدروجيني خارج الخلية . ^{[ 12 ]} تُصاب الأنسجة التي تعاني من نمو الخلايا الخبيثة، وتفاعلات المناعة الذاتية، ونقص التروية الدموية ، والالتهابات ، وردود الفعل التحسسية، وإصابات الأنسجة، بتحمض خارج الخلية نتيجة لتحفيز عملية تحلل الجلوكوز اللاهوائي ؛ وقد تُسهم وظيفة استشعار البروتونات لـ G2A في مكافحة هذه الحالات، أو في بعض الحالات، في تعزيزها. ^{[ 9 ]} ومن الأمثلة التي تُشير إلى حساسية G2A للرقم الهيدروجيني في الاستجابات الفيزيولوجية، إدراك الألم. ففي الفئران، يتواجد G2A، على غرار مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج الأخرى الحساسة للرقم الهيدروجيني، في خلايا العقد الجذرية الظهرية ، والخلايا العصبية الصغيرة المسؤولة عن الإحساس بالألم ، وغيرها من الأنسجة العصبية المسؤولة عن الإحساس بالألم. ويُقترح أن G2A في هذه الأنسجة العصبية يكتشف التغيرات الحمضية التي تحدث في الوسائط خارج الخلوية للأنسجة المصابة ويشير إلى الإحساس بالألم ^{[ 13 ] [ 9 ].}

مع ذلك، فإن نشاط مستقبل G2A البشري ونظيره في الفئران أقل حساسيةً لتقلبات الرقم الهيدروجيني مقارنةً بمستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج الأخرى الحساسة للرقم الهيدروجيني؛ ففي دراسات أجريت على الخلايا التيموسية والطحالية المأخوذة من فئران تعاني من نقص إما في مستقبل G2A أو في مستقبل بروتين مقترن بالبروتين ج آخر حساس للرقم الهيدروجيني، وهو TDAG8، وُجد أن TDAG8 ضروريٌّ بينما G2A غير ضروري لاستشعار تغيرات الرقم الهيدروجيني. ^{[ 14 ]} وبالتالي، فإن الوظائف المذكورة لمستقبل G2A، والتي يُفترض أنها ناتجة عن قدرته على استشعار الرقم الهيدروجيني، قد تعكس وسائل أخرى لتفعيل هذا المستقبل.

اقترح تقريرٌ أُجري على العدلات البشرية أن G2A هو مستقبلٌ للفوسفوليبيد ، ليسوفوسفاتيديل كولين (LPC)، والسفينغوميلين ، سفينغوزيل فوسفوريل كولين. ^{[ 15 ]} مع ذلك، لم تُقدّم هذه الدراسات دليلًا على ارتباط هذه الليزوفوسفوليبيدات بـ G2A؛ وبعد نحو أربع سنوات، سُحب هذا التقرير. ^{[ 16 ]} ومع ذلك، تعتمد العديد من أنشطة LPC على G2A؛ وتشير بياناتٌ أحدث إلى أنه بدلًا من أن يعمل LPC مباشرةً كرابطٍ يرتبط بـ G2A، فإنه يُغيّر توزيع G2A داخل الخلية عن طريق زيادة انتقاله من داخل الخلية إلى سطحها، و/أو عن طريق منع انتقاله من سطح الخلية إلى داخلها. أي أنه في العدلات وأنواع الخلايا الأخرى التي تحتوي على مخزون داخلي من G2A في حويصلات إفرازية مرتبطة بالغشاء، تندمج الحويصلات الحاملة لـ G2A باستمرار مع غشاء سطح الخلية وتخرج منه. ^{[ 17 ]} قد تعمل الليزوفوسفوليبيدات كـ: أ) مواد منظفة لزيادة نفاذية الخلية، مما يسمح بدخول جزيئات صغيرة خارج الخلية، مثل أيونات الكالسيوم، التي تحفز حركة الحويصلات داخل الخلوية إلى غشاء سطح الخلية؛ أو ب) عوامل تتداخل أو تتغلغل في غشاء سطح الخلية لتعزيز حركة هذه الحويصلات أو إبطائها خارج الغشاء. ^{[ 17 ] [ 18 ]} تزيد هذه التأثيرات من التعبير عن G2A على غشاء سطح الخلية، والذي، إذا كان مستوى نشاط G2A دون المستوى التحفيزي عند التعبير عنه بشكل طبيعي، ولكنه محفز عند فرط التعبير عنه على غشاء سطح الخلية، فقد يؤدي إلى استجابات خلوية تعتمد على G2A. وفي هذا الصدد، فإن الانخفاضات الطفيفة في درجة الحموضة خارج الخلية تقلل من دخول G2A إلى الخلية، مما يزيد من ظهوره على غشاء الخلية. ^{[ 17 ]}

تعمل الليزوفوسفاتيديل كولين (LPCs) التي تحتوي على الأحماض الدهنية غير المشبعة، مثل حمض الهيكساديكانويك أو حمض الأوكتاديكانويك، المرتبطة بموقع sn-1 ، على زيادة نفاذية غشاء الخلية، بينما تعمل الليزوفوسفاتيديل كولين التي تحتوي على حمض الأوليك، وهو حمض دهني أحادي غير مشبع، في موقع sn-1 على إحداث اضطراب في أغشية سطح الخلية المستهدفة. ^{[ 18 ]} وبالرغم من عدم ارتباطها بمستقبل G2A، إلا أن بعض وظائف الليزوفوسفاتيديل كولين تعتمد على هذا المستقبل. فعلى سبيل المثال، تزيد الليزوفوسفاتيديل كولين من النشاط القاتل للبكتيريا في العدلات لدى القوارض، وتعزز إنتاج بيروكسيد الهيدروجين في العدلات لدى القوارض عند تناولها للبكتيريا، وتحفز انجذاب الخلايا الوحيدة البشرية ، وتحمي الفئران من التأثيرات المميتة لسموم الإندوتوكسين المسببة لتسمم الدم البكتيري المُستحث تجريبياً . ^{[ 19 ] [ 20 ]} قد يكون G2A مسؤولاً بالمثل عن أنشطة فوسفوليبيدات أخرى، مثل الليزوفوسفاتيديل سيرين (LPC)، التي لم يُثبت ارتباطها بـ G2A، ولكنها مع ذلك تتطلب G2A لبعض أنشطتها، مثل الليزوفوسفاتيديل سيرين والليزوفوسفاتيديل إيثانولامين ؛ إذ يحفز هذان الليزوفوسفوليبيدان مسارات إشارات الكالسيوم في العدلات البشرية عبر آلية تعتمد على G2A. ^{[ 18 ]} علاوة على ذلك، تزيد العدلات المنشطة بشكل كبير من محتوى غشاء سطحها من الليزوفوسفاتيديل سيرين. في نموذج الفئران، أظهرت عدلات الفئران التي تحتوي على مستويات متزايدة من الليزوفوسفاتيديل سيرين على غشاء سطحها، نتيجة لتنشيط الخلايا أو إضافتها اصطناعياً، زيادة في ابتلاعها بواسطة البلاعم الفأرية في المختبر، والتي كانت تعتمد على التعبير عن G2A في البلاعم، وزيادة في معدل التخلص منها في الفئران عبر آلية تعتمد على التعبير عن G2A في الفئران. ^{[ 21 ] [ 22 ]} حفزت العدلات المحملة بالليسوفوسفاتيديل سيرين إنتاج البروستاغلاندين E2 ، وهو وسيط التهابي، بواسطة البلاعم في الدراسات المختبرية، وذلك عبر مسار G2A، بينما ثبطت إنتاج وسائط التهابية أخرى، مثل الإنترلوكين-6 وعامل جذب الخلايا الكيراتينية، في الدراسات الحيوية. كما يشارك G2A في تضخيم الاستجابات الالتهابية التي تحفزها روابط مستقبلات تول-لايك الميكروبية في الخلايا البشرية، بوساطة الليسوفوسفاتيديل كولين (LPC) الموجود في الدم. ^{[ 23 ]} تشير هذه الدراسات مجتمعةً إلى أن G2A، الذي يتم تنشيطه بواسطة بعض الفوسفوليبيدات، لا يساهم فقط في تطور بعض الالتهابات والاستجابات المناعية الفطرية في الفئران، بل يساهم أيضًا في حلها، وقد يكون له دور مماثل في البشر.

تحفز مستقلبات حمض اللينوليك ، حمض 9( S )-هيدروكسي أوكتاديكادينويك (HODE)، و 9 ( R )-HODE ، و 13( R )-HODE ، ^{[ 8 ] [ 20 ]} ومستقلبات حمض الأراكيدونيك، حمض 5( S )-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ( HETE)، و 12 ( S ) -HETE ، و 15( S )-HETE ، و5-HETE، و12-HETE، و15-HETE، و8-HETE، و9-HETE، و11-HETE، خلايا مبيض الهامستر الصيني التي تم إنتاجها للتعبير عن G2A؛ ويبدو أن هذه التأثيرات، على عكس تأثيرات الفوسفوليبيدات، تتضمن وتتطلب ارتباط المستقلبات بـ G2A كما يتضح من قدرة أقوى هذه المستقلبات، 9-HODE، على تحفيز الوظائف المعتمدة على G2A في الأغشية المعزولة من هذه الخلايا. ^{[ 8 ]} يحفز مركب 9-HODE خلايا الكيراتين البشرية الطبيعية المزروعة على التوقف عن النمو عن طريق تثبيط دورة الخلية في _{المرحلة} G1 ؛ كما يحفز هذه الخلايا على إفراز ثلاثة سيتوكينات تحفز نمو الكيراتين، وهي: إنترلوكين-6 ، وإنترلوكين-8 ، وعامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) . وتعتمد هذه الأنشطة على المرحلة G2A. يُعتقد أن مركب 9-HODE يعمل في جلد الإنسان على منع تكاثر الخلايا التالفة، وفي الوقت نفسه، يحفز تكاثر خلايا الجلد السليمة عن طريق تحفيز إفراز السيتوكينات المذكورة؛ وقد تُسهم هذه التأثيرات في تجديد الجلد المتضرر، على سبيل المثال، بفعل الأشعة فوق البنفسجية . ^{[ 8 ]}