جين الرعاية

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

تشفر جينات الرعاية منتجات تعمل على استقرار الجينوم. وبشكل أساسي، تؤدي الطفرات في جينات الرعاية إلى عدم استقرار الجينوم . تنشأ الخلايا السرطانية من نوعين متميزين من عدم استقرار الجينوم: عدم الاستقرار الطفري الناجم عن تغيرات في تسلسل النيوكليوتيدات في الحمض النووي، وعدم الاستقرار الكروموسومي الناجم عن إعادة ترتيب غير سليمة للكروموسومات . [ 1 ]

تُعزى الإصابة بالسرطان إلى التغيرات الجينية التي تسمح بتكاثر الخلايا غير المنضبط أو ببقاء الخلايا دون تغيير. ويُعتقد أن التغيرات الجينية الرئيسية التي تؤدي إلى السرطان تنشأ من طفرات في جينات كابتة للأورام . [ 2 ] في عام 1997، صنّف كينزلر وبيرت فوغلشتاين هذه الجينات المُؤهبة للإصابة بالسرطان إلى فئتين: "الجينات المُحافظة" و"الجينات البوابية". [ 3 ] وفي عام 2004، اقترح فرانزيسكا ميخور، ويوه إيواسا ، ومارتن نواك تصنيفًا ثالثًا لجينات كابتة الأورام ، وهو "الجينات المُهيّئة". وعلى عكس الجينات المُحافظة، تُشفّر الجينات البوابية منتجات جينية تعمل على منع نمو الخلايا السرطانية المحتملة ومنع تراكم الطفرات التي تؤدي مباشرةً إلى زيادة تكاثر الخلايا. [ 4 ] [ 5 ]

أما التصنيف الثالث للجينات، وهي جينات تنظيم البيئة الخلوية، فتشفر منتجات تساهم، عند حدوث طفرات فيها، في النمو السرطاني للخلايا من خلال تهيئة بيئة داعمة لتكاثر الخلايا غير المنظم. [ 6 ]

الجينات في سياقها

مسارات الإصابة بالسرطان عبر مقدمي الرعاية

تُعرّض عملية تضاعف الحمض النووي الخلايا بطبيعتها لخطر اكتساب الطفرات. لذا، تُعدّ الجينات الحافظة بالغة الأهمية لصحة الخلية. تسمح دورات تضاعف الخلية بتثبيت الجينات المتحولة في الجينوم . [ 5 ] تُوفّر الجينات الحافظة استقرار الجينوم من خلال منع تراكم هذه الطفرات.

تشمل العوامل التي تُسهم في استقرار الجينوم نقاط التفتيش المناسبة لدورة الخلية ، ومسارات إصلاح الحمض النووي ، وغيرها من الإجراءات التي تضمن بقاء الخلية بعد تلف الحمض النووي. [ 2 ] تشمل عمليات صيانة الحمض النووي المحددة التي تُشفّرها جينات الصيانة إصلاح استئصال النيوكليوتيدات ، وإصلاح استئصال القواعد ، ومسارات إعادة التركيب غير المتجانسة ، ومسارات إصلاح عدم التطابق ، واستقلاب التيلوميرات .

تسمح طفرات فقدان الوظيفة في جينات الرعاية ببقاء طفرات في جينات أخرى، مما قد يؤدي إلى زيادة تحول الخلية الطبيعية إلى خلية ورمية ، وهي خلية: (1) تنقسم بوتيرة أسرع من اللازم، أو (2) لا تموت عندما تستدعي الظروف موتها. [ 2 ] وبالتالي، لا تنظم جينات الرعاية تكاثر الخلايا بشكل مباشر. بل تمنع بقاء طفرات أخرى، على سبيل المثال، عن طريق إبطاء عملية انقسام الخلية لإتاحة إكمال إصلاح الحمض النووي، أو عن طريق بدء موت الخلية المبرمج. [ 7 ] في تجارب تعطيل الجينات وإنقاذها، لا يحد استعادة جين الرعاية من شكله المتحور إلى شكله الطبيعي من تكوّن الأورام. [ 8 ] وذلك لأن جينات الرعاية تساهم بشكل غير مباشر فقط في مسار الإصابة بالسرطان.

تميل الخلايا التي تعاني من نقص في عملية إصلاح الحمض النووي إلى تراكم تلف الحمض النووي غير المُصلح . أما الخلايا التي تعاني من خلل في عملية الاستماتة الخلوية، فتميل إلى البقاء على قيد الحياة حتى مع وجود تلف مفرط في الحمض النووي، مما يسمح بتضاعف الحمض النووي التالف وبالتالي حدوث طفرات مسرطنة . بعض البروتينات الرئيسية المسؤولة عن الحفاظ على الخلية، والتي تساهم في بقاء الخلية من خلال العمل في عمليات إصلاح الحمض النووي عندما يكون مستوى التلف قابلاً للتحكم، تتحول إلى عوامل مُسببة للموت الخلوي المبرمج عن طريق تحفيز الاستماتة الخلوية عند وجود تلف مفرط في الحمض النووي. [ 9 ]

يُعدّ تعطيل جينات الصيانة مكافئًا بيئيًا لتعريض الخلية لمواد مُطفرة باستمرار. [ 10 ] على سبيل المثال، قد تؤدي طفرة في جين صيانة يُشفّر مسار إصلاح الحمض النووي، إلى عدم القدرة على إصلاح تلف الحمض النووي بشكل صحيح، مما قد يسمح بنمو خلوي غير مُنضبط. هذا نتيجة طفرات في جينات أخرى تتراكم دون رادع بسبب منتجات جينية معيبة تُشفّرها جينات الصيانة.

إضافةً إلى توفير الاستقرار الجينومي، تُسهم الجينات المسؤولة عن الحفاظ على استقرار الكروموسومات أيضًا. ويُعدّ عدم استقرار الكروموسومات الناتج عن خلل في وظيفة هذه الجينات الشكل الأكثر شيوعًا لعدم الاستقرار الجيني الذي يؤدي إلى الإصابة بالسرطان لدى البشر. [ 11 ] في الواقع، يُعتقد أن هذه الجينات المسؤولة عن الحفاظ على استقرار الكروموسومات هي المسؤولة عن العديد من الاستعدادات الوراثية للإصابة بالسرطان. [ 12 ]

في الأفراد المعرضين للإصابة بالسرطان نتيجة طفرات في جينات الحماية، يلزم حدوث ثلاث طفرات جسدية متتالية لاكتساب النمط الظاهري السرطاني. [ 12 ] يجب أن تحدث الطفرات في الأليل الطبيعي المتبقي لجين الحماية، بالإضافة إلى كلا أليلي جينات البوابة داخل الخلية، حتى تتحول هذه الخلية إلى ورم. وبالتالي، فإن خطر الإصابة بالسرطان في هذه الفئات السكانية المتأثرة أقل بكثير مقارنةً بخطر الإصابة بالسرطان في العائلات المعرضة للإصابة بالسرطان عبر مسار جينات البوابة. [ 12 ]

مسارات الإصابة بالسرطان عبر حراس البوابة

في كثير من الحالات، تشفر جينات التحكم نظامًا من الضوابط والتوازنات التي تراقب انقسام الخلايا وموتها. [ 4 ] فعند حدوث تلف في الأنسجة، على سبيل المثال، تضمن نواتج جينات التحكم بقاء توازن نمو الخلايا على حساب موتها تحت السيطرة. [ 13 ] وفي وجود جينات تحكم فعالة، لا تؤدي طفرات الجينات الأخرى إلى اختلالات مستمرة في النمو.

تؤدي الطفرات التي تُغير هذه الجينات إلى اضطراب في تنظيم النمو والتمايز. [ 11 ] يحتوي كل نوع من الخلايا على جين واحد فقط، أو على الأقل عدد قليل جدًا، من جينات التحكم. [ 12 ] إذا كان الشخص مُعرضًا للإصابة بالسرطان، فإنه يكون قد ورث طفرة في إحدى نسختي جين التحكم. تؤدي طفرة الأليل البديل إلى تطور الورم. [ 12 ]

تاريخياً، صِيغ مصطلح "جين البوابة" لأول مرة بالارتباط بجين APC ، وهو جين كابت للورم يُلاحظ باستمرار حدوث طفرات فيه في أورام القولون والمستقيم. [ 14 ] في الواقع، تُعد جينات البوابة خاصة بالأنسجة التي تتواجد فيها. [ 3 ]

تزداد احتمالية حدوث طفرات في جينات أخرى عندما تتضرر آليات مسار إصلاح الحمض النووي نتيجةً لطفرات في جينات الصيانة. وبالتالي، تزداد احتمالية حدوث طفرة في جين البوابة عندما يكون جين الصيانة قد تعرض لطفرة. [ 15 ]

يُعدّ الاستماتة ، أو موت الخلايا المبرمج، آليةً لمنع النمو الخلوي المفرط. وتتولى جيناتٌ مُنظِّمةٌ تنظيم هذه العملية. مع ذلك، في الحالات التي يكون فيها نمو الأنسجة أو إعادة نموها ضروريًا، يجب تعطيل هذه الإشارات، وإلاّ استحال تجديد الأنسجة. لذا، فإنّ الطفرات في الجينات المُتحكِّمة في النمو تُؤدّي إلى خصائص التكاثر الخلوي غير المنضبط، أي الأورام ، بينما في خليةٍ مُماثلةٍ لا تحمل طفراتٍ في وظيفة الجينات المُنظِّمة، يحدث موتٌ خلويٌّ بسيط. [ 13 ]

مسارات الإصابة بالسرطان عبر عمال تنسيق الحدائق

تُعدّ جينات تنظيم البيئة الخلوية فئة ثالثة من الجينات التي تؤدي طفراتها إلى زيادة كبيرة في قابلية الإصابة بالسرطان. لا تؤثر المنتجات المشفرة بواسطة هذه الجينات بشكل مباشر على نمو الخلايا، ولكن عند حدوث طفرات فيها، فإنها تُسهم في النمو السرطاني للخلايا من خلال تهيئة بيئات داعمة لتكاثر الخلايا غير المنظم . [ 6 ]

تشفر جينات تنظيم البيئة منتجات جينية تتحكم في البيئة الدقيقة التي تنمو فيها الخلايا. ويعتمد نمو الخلايا على كلٍ من التفاعلات بين الخلايا وتفاعلاتها مع المادة الخلوية خارج الخلية. وقد اقتُرحت آليات للتحكم عبر تنظيم بروتينات المادة الخلوية خارج الخلية ، وعلامات سطح الخلية، وجزيئات الالتصاق الخلوي ، وعوامل النمو . [ 14 ]

تتواصل الخلايا فيما بينها عبر المصفوفة خارج الخلوية من خلال الاتصال المباشر وعبر جزيئات الإشارة. [ 16 ] قد تؤدي تشوهات الخلايا السدوية الناجمة عن منتجات جينية مشفرة بواسطة جينات تنظيمية معيبة إلى نمو غير طبيعي للخلايا على الظهارة ، مما يؤدي إلى سرطان ذلك النسيج. [ 17 ]

تحدث سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية، التي تتكون من بروتينات إشاراتية، في المصفوفة خارج الخلوية، وتلعب دورًا هامًا في تنظيم العديد من جوانب حياة الخلية. [ 5 ] تشفر جينات تنظيم المصفوفة خارج الخلوية منتجات تحدد تركيب الأغشية التي تعيش فيها الخلايا. على سبيل المثال، وُجد أن البروتينات السكرية والبروتيوغليكانات ذات الوزن الجزيئي الكبير مرتبطة بأدوار إشاراتية وبنيوية. [ 5 ] توجد جزيئات محللة للبروتين في المصفوفة خارج الخلوية ضرورية لإزالة الجزيئات غير المرغوب فيها، مثل عوامل النمو وجزيئات التصاق الخلايا وغيرها، من الحيز المحيط بالخلايا. [ 5 ] يُقترح أن جينات تنظيم المصفوفة خارج الخلوية تتحكم في الآليات التي يتم من خلالها إزالة هذه العوامل بشكل صحيح. تؤدي الخصائص المختلفة لهذه الأغشية إلى تأثيرات خلوية مختلفة، مثل اختلاف معدلات تكاثر الخلايا أو تمايزها. [ 16 ] إذا تعطلت المصفوفة خارج الخلوية، على سبيل المثال، يمكن للخلايا الوافدة، مثل خلايا الجهاز المناعي، أن تُثقل المنطقة وتُطلق إشارات كيميائية تحفز تكاثرًا غير طبيعي للخلايا . [ 16 ] تؤدي هذه الظروف إلى بيئة مواتية لنمو الورم والنمط الظاهري السرطاني.

حراس البوابة، والقائمون على الرعاية، والشيخوخة الخلوية

نظرًا لأن الآليات التي تتحكم في تراكم الضرر طوال دورة حياة الخلية ضرورية لطول العمر، فمن المنطقي أن تلعب جينات الحماية والجينات المنظمة دورًا هامًا في شيخوخة الخلايا. يؤدي ازدياد نشاط جينات الحماية إلى تأخير الشيخوخة، مما يزيد من متوسط ​​العمر. [ 18 ] ويعود ذلك إلى الوظيفة التنظيمية المرتبطة بجينات الحماية في الحفاظ على استقرار الجينوم. تساهم أنشطة جينات الحماية في زيادة متوسط ​​عمر الخلية.

تم تحديد وظيفة محددة لجينات الصيانة في تضاعف الكروموسومات. وقد تبين أن هذه الجينات ضرورية لترميز المنتجات التي تحافظ على التيلوميرات. [ 19 ] ويُعتقد أن تدهور التيلوميرات، وهي نهايات الكروموسومات، نتيجةً لانقسامات دورة الخلية المتكررة، يُعدّ عنصرًا رئيسيًا في شيخوخة الخلايا وموتها.

أُشير إلى أن جينات البوابة تُضفي تأثيرات مضادة للسرطان مفيدة، ولكنها قد تُسبب أيضًا تأثيرات ضارة تُسرّع الشيخوخة. [ 5 ] ويعود ذلك إلى أن الكائنات الحية الصغيرة التي تمر بفترات نمو سريع تحتاج إلى آليات قوية مضادة للسرطان. ومع تقدم الكائن الحي في العمر، تتحول هذه المسارات التي كانت مفيدة في السابق إلى مسارات ضارة، إذ تُحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا الأنسجة المتجددة، مما يُسبب تدهور بنيتها. [ 5 ] وقد أظهرت الدراسات زيادة في التعبير عن الجينات المُحفزة لموت الخلايا المبرمج في الأمراض المرتبطة بالشيخوخة. [ 18 ] ويعود ذلك إلى أن نواتج جينات البوابة تُشارك بشكل مباشر في ترميز نمو الخلايا وتكاثرها.

مع ذلك، لا تؤدي الجينات المسؤولة عن رعاية الخلايا المختلة وظيفيًا دائمًا إلى ظهور نمط ظاهري سرطاني. [ 18 ] على سبيل المثال، ترتبط العيوب في مسارات إصلاح استئصال النيوكليوتيدات بأنماط الشيخوخة المبكرة في أمراض مثل جفاف الجلد المصطبغ وداء الشعر الكبريتي . يعاني هؤلاء المرضى من هشاشة الشعر والأظافر، وجفاف الجلد وتقشره، وفقدان السمع - وهي خصائص مرتبطة بالشيخوخة الطبيعية. هذا مهم لأن مسار إصلاح استئصال النيوكليوتيدات هو آلية يُعتقد أنها مشفرة بواسطة جين مسؤول عن رعاية الخلايا. يقترح علماء الوراثة الذين يدرسون متلازمات الشيخوخة المبكرة هذه أن الجينات المسؤولة عن رعاية الخلايا، والتي تحدد مصير الخلية، تلعب أيضًا دورًا مهمًا في الشيخوخة. [ 18 ] قد يكون تراكم تلف الحمض النووي مع التقدم في السن شائعًا بشكل خاص في الجهاز العصبي المركزي نظرًا لانخفاض قدرة إصلاح الحمض النووي في أنسجة المخ غير القادرة على الانقسام . [ 20 ]

وبالمثل، تم تحديد جينات البوابة باعتبارها تلعب دورًا في اضطرابات الشيخوخة التي تُظهر طفرات في هذه الجينات دون زيادة في قابلية الإصابة بالسرطان. تُظهر التجارب التي أُجريت على الفئران التي لديها وظيفة بوابة مُعززة في جين p53 انخفاضًا في معدل الإصابة بالسرطان (بسبب الأنشطة الوقائية للمنتجات التي يُشفّرها p53 ) ولكن بمعدل شيخوخة أسرع. [ 18 ]

الشيخوخة الخلوية ، التي يُشفّرها أيضاً جينٌ مُنظِّم، هي توقف دورة الخلية في المرحلة G1. وقد وُجدت اختلافات نوعية بين الخلايا الهرمة والخلايا الطبيعية، بما في ذلك اختلاف التعبير عن السيتوكينات وعوامل أخرى مرتبطة بالالتهاب. [ 18 ] ويُعتقد أن هذا قد يُساهم، جزئياً، في شيخوخة الخلايا.

باختصار، على الرغم من أن الآليات المشفرة بواسطة جينات الحماية والرعاية تحمي الأفراد من السرطان في المراحل المبكرة من حياتهم، وتحديداً تحفيز موت الخلايا المبرمج أو الشيخوخة، إلا أن هذه الوظائف قد تعزز النمط الظاهري للشيخوخة في مراحل لاحقة من الحياة. [ 18 ]

الطفرات في السياق

لقد طُرحت فرضية مفادها أن الطفرات في جينات البوابة قد تُوفر، إلى حد ما، نوعًا من الميزة الانتقائية للفرد الذي يحدث فيه التغيير. وذلك لأن الخلايا التي تحمل هذه الطفرات قادرة على التكاثر بمعدل أسرع من الخلايا المجاورة. [ 4 ] يُعرف هذا بـ "زيادة اللياقة الجسدية". [ 11 ] من ناحية أخرى، تُسبب جينات الرعاية عيبًا انتقائيًا لأن النتيجة هي انخفاض متأصل في نجاح الخلية. [ 4 ] ومع ذلك، قد تنشأ زيادة اللياقة الجسدية أيضًا من طفرة في جين رعاية إذا أدت الطفرات في جينات كابتة الأورام إلى زيادة معدل التكاثر الصافي للخلية. [ 11 ]

على الرغم من أن الطفرات في جينات البوابة قد تؤدي إلى نفس النتيجة التي تؤدي إليها الطفرات في جينات الرعاية، وهي السرطان، إلا أن النسخ التي تشفرها جينات البوابة تختلف اختلافًا كبيرًا عن تلك التي تشفرها جينات الرعاية.

في كثير من الحالات، تشفر جينات التحكم نظامًا من الضوابط والتوازنات التي تراقب انقسام الخلايا وموتها. [ 4 ] في حالات تلف الأنسجة، على سبيل المثال، تضمن جينات التحكم الحفاظ على توازن نمو الخلايا وموتها. [ 13 ] في وجود جينات تحكم فعالة، لن تؤدي طفرات الجينات الأخرى إلى اختلالات مستمرة في النمو.

يعتمد ما إذا كانت الطفرات في هذه الجينات تُحدث آثارًا مفيدة أو ضارة على الحيوان جزئيًا على السياق البيئي الذي تحدث فيه هذه التغيرات، وهو سياق مُشفّر بواسطة جينات تنظيم البيئة. على سبيل المثال، توجد أنسجة الجلد والقولون في حجيرات من الخلايا نادرًا ما تختلط مع بعضها البعض. [ 4 ] وتُجدد هذه الأنسجة بواسطة الخلايا الجذعية . تبقى الطفرات التي تحدث داخل هذه السلالات الخلوية محصورة في الحجيرة التي توجد فيها، مما يزيد من خطر الإصابة بالسرطان في المستقبل. [ 4 ] ومع ذلك، فإن هذا يُعدّ أيضًا وقائيًا، لأن السرطان سيبقى محصورًا في تلك المنطقة المحددة، بدلًا من غزو باقي الجسم، وهي ظاهرة تُعرف باسم الانبثاث .

في مناطق الجسم المُقسّمة إلى مجموعات فرعية صغيرة من الخلايا، تبدأ الطفرات التي تؤدي إلى السرطان في أغلب الأحيان بجينات الحماية. [ 4 ] من ناحية أخرى، قد يكون تطور السرطان في مجموعات الخلايا غير المُقسّمة أو الكبيرة ناتجًا عن طفرات أولية في جينات التحكم. [ 4 ]

تقدم هذه التصنيفات اقتراحاً حول سبب تطور أنواع مختلفة من الأنسجة داخل الجسم إلى سرطان من خلال آليات مختلفة. [ 4 ]

ملحوظات

على الرغم من أن تصنيف جينات كبح الأورام إلى هذه الفئات مفيد للمجتمع العلمي، إلا أنه لا يمكن تحديد الدور المحتمل للعديد من الجينات بدقة، نظرًا لأن وظائفها غير واضحة تمامًا. [ 3 ] في بعض الحالات، تُظهر الجينات وظيفة رعاية محددة، بينما في حالات أخرى تُعرف بخصائص تنظيمية. ومن الأمثلة على هذه الجينات جين p53 . فعلى سبيل المثال، يُعاني مرضى متلازمة لي-فراوميني من طفرات في جين p53 تُشير إلى وظيفة رعاية. ومع ذلك، فإن لجين p53 دورًا معروفًا في تنظيم دورة الخلية أيضًا، وهي وظيفة تنظيمية أساسية. [ 3 ]

مصادر

  1. ↑ فان جنت، دي سي؛ هويجمايكرز، جيه إتش؛ كانار، آر (2001). "استقرار الكروموسومات وعلاقة انقطاع الحمض النووي المزدوج". مجلة نيتشر ريفيوز جينيتكس . 2 (3): 196-206 . doi : 10.1038/35056049 . PMID 11256071. S2CID 5485937 .  
  2. 1 2 3 ليفيت، كارولاينا الشمالية؛ هيكسون، أيداهو (2002). "جينات كابتة للأورام تحافظ على سلامة الجينوم". اتجاهات في الطب الجزيئي . 8 (4): 179-186 . doi : 10.1016/s1471-4914(02)02298-0 . PMID 11927276 . 
  3. 1 2 3 4 بيرسون، بي إل؛ فان دير لويجت، آر بي (1998). "التحليل الجيني للسرطان" . مجلة الطب الباطني . 243 (6): 413-417 . doi : 10.1046/j.1365-2796.1998.00343.x . PMID 9681837 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 فرانك، إس. أ. (2003). "الطفرة الجسدية: تعتمد المراحل المبكرة للسرطان على بنية الأنسجة" . علم الأحياء الحالي . 13 (7): R261–3. Bibcode : 2003CBio...13.R261F . doi : 10.1016/s0960-9822(03)00195-7 . PMID 12676101 . 
  5. كامبيسي ، ج . (2005). "الشيخوخة ، وكبح الأورام، والسرطان: مغامرة محفوفة بالمخاطر!" . آليات الشيخوخة والتطور . 126 ( 1 ): 51-58 . doi : 10.1016 / j.mad.2004.09.024 . PMID 15610762. S2CID 10987824 .  
  6. 1 2 ميخور، ف؛ إيواسا، ي؛ نواك، م.أ. (2004). " ديناميكيات تطور السرطان". مجلة نيتشر ريفيوز كانسر . 4 (3): 197-205 . doi : 10.1038/nrc1295 . PMID 14993901. S2CID 10417120 .  
  7. ↑ دينينجر ب (1999). " عدم الاستقرار الجيني في السرطان: الجينات الحاضنة والحارسة" . مجلة أوشنر . 1 (4): 206-209 . PMC 3145442. PMID 21845140 .  
  8. ↑ هاينوت، ب. 2005. 25 عامًا من أبحاث البروتين p53. نيويورك: دار نشر سبرينغر.
  9. ↑ بيرنشتاين، سي.؛ بيرنشتاين، إتش.؛ باين، سي إم؛ غاروال، إتش. (2002). "بروتينات ذات دور مزدوج في إصلاح الحمض النووي/تحفيز موت الخلايا المبرمج في خمسة مسارات رئيسية لإصلاح الحمض النووي: حماية مضمونة ضد التسرطن". بحوث الطفرات . 511 (2): 145-178 . Bibcode : 2002MRRMR.511..145B . doi : 10.1016/s1383-5742(02)00009-1 . PMID 12052432 . 
  10. ↑ كينزلر، ك. و.؛ فوغلشتاين، ب . (1998). "رسم خريطة مجال السرطان". مجلة ساينس . 280 (5366): 1036-1037 . doi : 10.1126/science.280.5366.1036 . PMID 9616081. S2CID 5346079 .  
  11. 1 2 3 4 ميخور، ف؛ إيواسا، ي؛ كوماروفا، ن.ل ؛ نواك، م.أ (2003). "التنظيم الموضعي للتوازن الداخلي يُفضّل عدم استقرار الكروموسومات" . علم الأحياء الحالي . 13 (7): 581-584 . Bibcode : 2003CBio...13..581M . doi : 10.1016/s0960-9822(03)00172-6 . PMID 12676089 . 
  12. 1 2 3 4 5 كينزلر، ك. و.؛ فوغلشتاين، ب. (1997). "جينات الاستعداد للسرطان: حراس البوابة والقائمون على الرعاية" . مجلة نيتشر . 386 (6627): 761، 763. doi : 10.1038/386761a0 . PMID 9126728 . 
  13. 1 2 3 كينزلر، ك. و.؛ فوغلشتاين، ب. (1996). "دروس مستفادة من سرطان القولون والمستقيم الوراثي" . الخلية . 87 (2): 159-170 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81333-1 . PMID 8861899 . 
  14. 1 2 ماكلويد، ك. (2000). "جينات كابتة للأورام". الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . 10 (1): 81-93 . doi : 10.1016/s0959-437x(99)00041-6 . PMID 10679386 . 
  15. ↑ ياربرو، سي.، إم. غودمان، وإم. فروغ. تمريض السرطان: المبادئ والممارسة. جونز وبارتليت: 2005.
  16. 1 2 3 بيسيل، إم جيه؛ راديسكي، دي (2001). "وضع الأورام في سياقها" . مجلة نيتشر ريفيوز كانسر . 1 (1): 46-54 . doi : 10.1038/35094059 . PMC 2975572. PMID 11900251 .  
  17. ↑ بوسمان، ف. ت. (1999). "تسلسل الورم الحميد - الورم الغدي - السرطان". مجلة علم الأمراض . 188 (1): 1-2 . doi : 10.1002/(SICI)1096-9896(199905)188:1 < 1::AID-PATH327 > 3.0.CO ; 2 -J . PMID 10398131. S2CID 40663202 .  
  18. 1 2 3 4 5 6 7 فان هيمست، د؛ دين ريجر، ب.م؛ ويستندورب، ر.ج (2007). "الشيخوخة أم السرطان: مراجعة لدور مقدمي الرعاية والجهات المسؤولة عن الوصول إلى المعلومات". المجلة الأوروبية للسرطان . 43 (15): 2144-2152 . doi : 10.1016/j.ejca.2007.07.011 . PMID 17764928 . 
  19. ↑ غو، ج؛ سبيتز، إم آر؛ تشاو، إتش؛ لين، ج؛ غروسمان، إتش بي؛ ديني، سي بي؛ وو، إكس (2005). "أدوار جينات كبح الأورام وجينات صيانة التيلومير في السرطان والشيخوخة - دراسة وبائية" . التسرطن . 26 (10): 1741-1747 . doi : 10.1093/carcin/bgi126 . PMID 15905204 . 
  20. ↑ ماينارد، س.؛ فانغ، إي. إف.؛ شيباي-كنودسن، م.؛ كروتو، دي. إل.؛ بور، في. إيه. (2015). "تلف الحمض النووي، وإصلاح الحمض النووي، والشيخوخة، والتنكس العصبي" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات النظر في الطب . 5 (10) a025130. doi : 10.1101/cshperspect.a025130 . PMC 4588127. PMID 26385091 .