دورة الخلية

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 18 صور
الموسوعة الحرة

دورة حياة الخلية الطبيعية في الجسم
خلايا البصل ( الثوم ) في مراحل مختلفة من دورة الخلية. يتم التحكم في نمو الكائن الحي بدقة من خلال تنظيم دورة الخلية.
دورة الخلية في بكتيريا Deinococcus radiodurans

دورة الخلية ، أو دورة انقسام الخلية ، هي سلسلة من الأحداث التي تحدث داخل الخلية وتؤدي إلى انقسامها إلى خليتين بنويتين . تشمل هذه الأحداث نمو الخلية، وتضاعف حمضها النووي ( تضاعف الحمض النووي ) وبعض عضياتها ، ثم تقسيم السيتوبلازم والكروموسومات والمكونات الأخرى إلى خليتين بنويتين في عملية تسمى انقسام الخلية .

في الخلايا حقيقية النواة (التي تحتوي على نواة) بما في ذلك الخلايا الحيوانية والنباتية والفطرية والطلائعيات ، تنقسم دورة الخلية إلى مرحلتين رئيسيتين: الطور البيني ، والطور الانقسامي (M) الذي يشمل الانقسام المتساوي وانقسام السيتوبلازم . [ 1 ] خلال الطور البيني، تنمو الخلية، وتتراكم فيها العناصر الغذائية اللازمة للانقسام المتساوي، وتُضاعف حمضها النووي (DNA) وبعض عضياتها. تختلف المراحل المتتالية في عملياتها الكيميائية الحيوية المتخصصة، والتي تُهيئ الخلية لبدء انقسامها، ولكنها عادةً لا يمكن تمييزها شكليًا. خلال الطور الانقسامي (M)، تنفصل الكروموسومات المُضاعفة والعضيات والسيتوبلازم إلى خليتين بنويتين جديدتين. ولضمان التضاعف السليم لمكونات الخلية وانقسامها، تتبع نقاط تفتيش دورة الخلية كل مرحلة من المراحل الرئيسية للدورة، وتتحكم في انتقال الخلية إلى المرحلة التالية.

في الخلايا عديمة النواة ( بدائيات النوى : البكتيريا والعتائق )، تنقسم دورة الخلية إلى ثلاث مراحل : ب، ج، د. تمتد المرحلة ب من نهاية انقسام الخلية إلى بداية تضاعف الحمض النووي. ويحدث تضاعف الحمض النووي خلال المرحلة ج. أما المرحلة د، فتشير إلى المرحلة الواقعة بين نهاية تضاعف الحمض النووي وانقسام الخلية البكتيرية إلى خليتين بنتين. [ 2 ]

في الكائنات وحيدة الخلية ، تتكاثر الخلية من خلال دورة انقسام واحدة. أما في الكائنات متعددة الخلايا، كالنباتات والحيوانات، فتتطور من بويضة مخصبة وحيدة الخلية إلى كائن بالغ عبر سلسلة من دورات انقسام الخلايا ، وهي أيضاً العملية التي يتم من خلالها تجديد الشعر والجلد وخلايا الدم وبعض الأعضاء الداخلية وشفائها ( باستثناء الأعصاب على الأرجح ؛ انظر تلف الأعصاب ) . بعد انقسام الخلية ، تبدأ كل خلية من الخلايا البنتية المرحلة البينية من دورة خلوية جديدة.

المراحل حقيقية النواة

تتألف دورة الخلية حقيقية النواة من أربع مراحل متميزة: المرحلة G1، والمرحلة S ( التخليق )، والمرحلة G2 (المعروفة مجتمعةً بالطور البيني ) ، والمرحلة M (الانقسام المتساوي وانقسام السيتوبلازم). تتكون المرحلة M بدورها من عمليتين مترابطتين ارتباطًا وثيقًا: الانقسام المتساوي، حيث تنقسم نواة الخلية، وانقسام السيتوبلازم ، حيث ينقسم سيتوبلازم الخلية وغشاؤها الخلوي لتكوين خليتين بنويتين. يعتمد تنشيط كل مرحلة على التقدم السليم وإتمام المرحلة السابقة. يُقال إن الخلايا التي توقفت عن الانقسام مؤقتًا أو بشكل عكسي قد دخلت في حالة سكون تُعرف بالمرحلة G0 أو مرحلة الراحة .

مخطط دورة الخلية. الحلقة الخارجية: I = الطور البيني ، M = الانقسام المتساوي ؛ الحلقة الداخلية: M = الانقسام المتساوي ، G1 = الفجوة 1 ، G2 = الفجوة 2 ، S = التخليق ؛ خارج الحلقة: G0 = الفجوة 0/الراحة [ 3 ]
ولايةمرحلةاختصاروصف
راحةالفجوة 0G 0مرحلة تخرج فيها الخلية من الدورة وتتوقف عن الانقسام.
المرحلة البينيةالفجوة 1G 1نمو الخلايا. تضمن نقطة التفتيش G1 أن كل شيء جاهز لتخليق الحمض النووي .
توليفSتضاعف الحمض النووي .
الفجوة 2جي 2النمو والاستعداد للانقسام المتساوي. تضمن نقطة التفتيش G2 أن كل شيء جاهز للدخول في طور M (الانقسام المتساوي) والانقسام.
انقسام الخليةالانقسام المتساويميحدث انقسام الخلية. وتضمن نقطة التفتيش في الطور الاستوائي أن تكون الخلية جاهزة لإكمال انقسامها.

طور G0 ( السكون)

دورة الخلية النباتية
دورة الخلية الحيوانية

المرحلة G0 هي مرحلة راحة تتوقف فيها الخلية عن الانقسام بعد خروجها من دورة الخلية. تبدأ دورة الخلية بهذه المرحلة. تدخل الخلايا غير المتكاثرة (غير المنقسمة) في حقيقيات النوى متعددة الخلايا عادةً في حالة السكون G0 من المرحلة G1 ، وقد تبقى ساكنة لفترات طويلة، وربما إلى أجل غير مسمى (كما هو الحال غالبًا في الخلايا العصبية ). هذا شائع جدًا في الخلايا المتمايزة تمامًا . تدخل بعض الخلايا المرحلة G0 بشكل شبه دائم وتُعتبر خلايا ما بعد الانقسام، مثل بعض خلايا الكبد والكلى والمعدة. لا تدخل العديد من الخلايا المرحلة G0 وتستمر في الانقسام طوال حياة الكائن الحي، مثل الخلايا الظهارية.

يُستخدم مصطلح "ما بعد الانقسام" أحيانًا للإشارة إلى كلٍّ من الخلايا الساكنة والخلايا الهرمة . يحدث شيخوخة الخلايا استجابةً لتلف الحمض النووي والإجهاد الخارجي، وعادةً ما يُمثّل توقفًا في المرحلة G1 . قد تجعل شيخوخة الخلايا نسل الخلية غير قابل للحياة؛ وغالبًا ما تكون بديلًا بيوكيميائيًا للتدمير الذاتي لهذه الخلية التالفة عن طريق الاستماتة الخلوية .

المرحلة البينية

تمثل المرحلة البينية الفترة الفاصلة بين مرحلتين متتاليتين من دورة الانقسام الخلوي. وهي سلسلة من التغيرات التي تحدث في الخلية حديثة التكوين ونواتها قبل أن تصبح قادرة على الانقسام مرة أخرى. وتُسمى أيضًا المرحلة التحضيرية أو الانقسام البيني. عادةً ما تستمر المرحلة البينية لمدة لا تقل عن 91% من إجمالي الوقت اللازم لدورة الخلية.

تتطور المرحلة البينية على ثلاث مراحل: G1 و S و G2 ، تليها دورة الانقسام المتساوي وانقسام السيتوبلازم. ويتضاعف محتوى الحمض النووي النووي للخلية خلال المرحلة S.

المرحلة G1 (مرحلة النمو الأولى أو مرحلة الفجوة بعد الانقسام الخلوي )

مخطط كروموسومي للكروموسومات البشرية، يوضح حالتها المعتادة في طوري G0 و G1 من دورة الخلية. في أعلى المنتصف، يظهر أيضًا زوج الكروموسومات 3 في الطور الاستوائي (المشار إليه بـ "Meta.")، والذي يحدث بعد خضوعه لعملية تخليق الحمض النووي DNA التي تحدث في طور S (المشار إليه بـ S) من دورة الخلية.

تُسمى المرحلة الأولى ضمن الطور البيني، من نهاية الطور الانقسامي السابق (M) وحتى بداية تخليق الحمض النووي (DNA)، بالمرحلة G1 (حيث يشير G إلى الفجوة ). وتُعرف أيضًا بمرحلة النمو. خلال هذه المرحلة، تستأنف الأنشطة الحيوية للخلية، التي تتباطأ بشكل ملحوظ خلال الطور الانقسامي (M)، بمعدل عالٍ. وتختلف مدة المرحلة G1 اختلافًا كبيرًا، حتى بين خلايا مختلفة من النوع نفسه. [ 4 ] في هذه المرحلة، تزيد الخلية من مخزونها من البروتينات، وتزيد من عدد العضيات (مثل الميتوكوندريا والريبوسومات)، وتنمو في الحجم. في المرحلة G1 ، أمام الخلية ثلاثة خيارات.

  • لمواصلة دورة الخلية والدخول في المرحلة S
  • أوقف دورة الخلية وادخل في المرحلة G0 للخضوع للتمايز .
  • قد تتوقف الخلية في المرحلة G1، وبالتالي قد تدخل المرحلة G0 أو تعود إلى دورة الخلية.

تُسمى نقطة الحسم بنقطة التفتيش ( نقطة التقييد ). تُعرف هذه النقطة بنقطة التقييد أو نقطة البدء، ويتم تنظيمها بواسطة سيكلينات G1/S، التي تُسبب الانتقال من طور G1 إلى طور S. يُلزم المرور عبر نقطة تفتيش G1 الخلية بالانقسام.

طور S (تضاعف الحمض النووي)

تبدأ المرحلة S اللاحقة مع بدء تخليق الحمض النووي ؛ وعند اكتمالها، تكون جميع الكروموسومات قد تضاعفت، أي أن كل كروموسوم يتكون من كروماتيدين شقيقين . وبالتالي، خلال هذه المرحلة، تتضاعف كمية الحمض النووي في الخلية، على الرغم من أن عدد الكروموسومات ومستوى تعدد الصيغ الصبغية لا يتغيران. وتكون معدلات نسخ الحمض النووي الريبوزي (RNA) وتخليق البروتين منخفضة جدًا خلال هذه المرحلة. ويُستثنى من ذلك إنتاج الهيستونات ، الذي يحدث معظمه خلال المرحلة S. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

المرحلة G2 (النمو)

تحدث المرحلة G2 بعد تضاعف الحمض النووي، وهي فترة تخليق البروتين ونمو الخلية السريع لتحضيرها للانقسام المتساوي. خلال هذه المرحلة، تبدأ الأنيبيبات الدقيقة في إعادة التنظيم لتشكيل المغزل (مرحلة ما قبل الطور التمهيدي). قبل الانتقال إلى مرحلة الانقسام المتساوي ، يجب فحص الخلايا عند نقطة تفتيش G2 للتأكد من خلوها من أي تلف في الحمض النووي داخل الكروموسومات. تُنظَّم نقطة تفتيش G2 بشكل أساسي بواسطة بروتين الورم p53 . إذا كان الحمض النووي تالفًا، يقوم p53 إما بإصلاحه أو بتحفيز موت الخلية المبرمج. في حال كان p53 مختلًا وظيفيًا أو متحورًا، قد تستمر الخلايا ذات الحمض النووي التالف في دورة الخلية، مما يؤدي إلى تطور السرطان.

المرحلة الانقسامية (انفصال الكروموسومات)

تتألف المرحلة M، وهي مرحلة قصيرة نسبيًا، من انقسام النواة ( الانقسام النووي ) وانقسام السيتوبلازم ( الانقسام الخلوي ). وتتميز المرحلة M بتعقيدها وتنظيمها الدقيق. وينقسم تسلسل الأحداث فيها إلى مراحل، تتوافق مع اكتمال مجموعة من الأنشطة وبدء المجموعة التالية. وتُعرف هذه المراحل بالتسلسل التالي:

رسم تخطيطي لمراحل الانقسام الخلوي
رسم تخطيطي لمراحل الانقسام الخلوي

الانقسام المتساوي هو العملية التي تفصل بها الخلية حقيقية النواة الكروموسومات في نواتها إلى مجموعتين متطابقتين في نواتين. [ 8 ] خلال عملية الانقسام المتساوي، تتكثف أزواج الكروموسومات ( تكثف الكروموسومات ) وترتبط بالأنيبيبات الدقيقة التي تسحب الكروماتيدات الشقيقة إلى جانبي الخلية المتقابلين. [ 9 ]

يحدث الانقسام المتساوي حصريًا في الخلايا حقيقية النواة ، ولكنه يحدث بطرق مختلفة في الأنواع المختلفة. على سبيل المثال، تخضع الخلايا الحيوانية لانقسام متساوي "مفتوح"، حيث يتحلل الغلاف النووي قبل انفصال الكروموسومات، بينما تخضع الفطريات مثل Aspergillus nidulans و Saccharomyces cerevisiae ( الخميرة ) لانقسام متساوي "مغلق"، حيث تنقسم الكروموسومات داخل نواة الخلية السليمة . [ 10 ]

مرحلة انقسام السيتوبلازم (انفصال جميع مكونات الخلية)

انقسام السيتوبلازم في الخلايا الحيوانية والخلايا النباتية

يتبع الانقسام المتساوي مباشرةً انقسام السيتوبلازم ، الذي يقسم النواة والسيتوبلازم والعضيات والغشاء الخلوي إلى خليتين تحتويان على حصص متساوية تقريبًا من هذه المكونات الخلوية. ويحدث انقسام السيتوبلازم بشكل مختلف في الخلايا النباتية والحيوانية. فبينما يشكل الغشاء الخلوي أخدودًا يتعمق تدريجيًا لفصل السيتوبلازم في الخلايا الحيوانية، تتشكل صفيحة خلوية لفصله في الخلايا النباتية. ويتحدد موضع الصفيحة الخلوية بموضع حزمة ما قبل الطور التمهيدي من الأنيبيبات الدقيقة وخيوط الأكتين . ويحدد الانقسام المتساوي وانقسام السيتوبلازم معًا انقسام الخلية الأم إلى خليتين بنويتين متطابقتين وراثيًا مع بعضهما البعض ومع الخلية الأم. ويمثل هذا حوالي 10% من دورة الخلية.

نظرًا لأن انقسام السيتوبلازم يحدث عادةً بالتزامن مع الانقسام المتساوي، يُستخدم مصطلح "الانقسام المتساوي" غالبًا كمرادف لمصطلح "الطور M". مع ذلك، توجد العديد من الخلايا التي يحدث فيها الانقسام المتساوي وانقسام السيتوبلازم بشكل منفصل، مُكَوِّنةً خلايا مفردة ذات أنوية متعددة في عملية تُسمى التضاعف الداخلي . ويحدث هذا بشكل ملحوظ في الفطريات والعفن الغروي ، ولكنه موجود في مجموعات متنوعة. حتى في الحيوانات، قد يحدث انقسام السيتوبلازم والانقسام المتساوي بشكل مستقل، على سبيل المثال خلال مراحل معينة من نمو جنين ذبابة الفاكهة . [ 11 ] يمكن أن تؤدي الأخطاء في الانقسام المتساوي إلى موت الخلايا من خلال الاستماتة الخلوية أو تُسبب طفرات قد تؤدي إلى السرطان .

تنظيم دورة الخلية حقيقية النواة

تتذبذب مستويات أنواع السيكلين الرئيسية الثلاثة خلال دورة الخلية (أعلى)، مما يُشكل أساسًا لتذبذبات معقدات السيكلين-Cdk التي تُحرك أحداث دورة الخلية (أسفل). تكون مستويات Cdk ثابتة وفائضة بشكل كبير عن مستويات السيكلين؛ وبالتالي، تتشكل معقدات السيكلين-Cdk بالتوازي مع مستويات السيكلين. كما تميل الأنشطة الإنزيمية لمعقدات السيكلين-Cdk إلى الارتفاع والانخفاض بالتوازي مع مستويات السيكلين. [ أ ] يُلزم تكوين معقدات G1/S-Cdk النشطة الخلية بدورة انقسام جديدة عند نقطة تفتيش البدء في أواخر طور G1. ثم تُنشط معقدات G1/S-Cdk معقدات S-Cdk التي تبدأ تضاعف الحمض النووي في بداية طور S. يحدث تنشيط M-Cdk بعد اكتمال طور S، مما يؤدي إلى التقدم عبر نقطة تفتيش G2/M وتكوين المغزل الانقسامي. ثم يُحفز تنشيط APC انفصال الكروماتيدات الشقيقة عند الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي. [ ب ] يستمر نشاط مركب APC في المرحلة G1 حتى يرتفع نشاط G1/S–Cdk مرة أخرى، مما يُلزم الخلية بالانتقال إلى الدورة التالية. [ ج ]

تتضمن عملية تنظيم دورة الخلية عمليات حيوية لبقاء الخلية، بما في ذلك الكشف عن التلف الجيني وإصلاحه، بالإضافة إلى منع الانقسام الخلوي غير المنضبط. وتتميز الأحداث الجزيئية التي تتحكم في دورة الخلية بأنها منظمة وموجهة؛ أي أن كل عملية تحدث بشكل متسلسل، ومن المستحيل عكس مسار الدورة.

دور السيكلينات وCDKs

بول نيرس، الحائز على جائزة نوبلتيم هانت، الحائز على جائزة نوبل

يُحدد نوعان رئيسيان من الجزيئات التنظيمية، وهما السيكلينات والكينيزات المعتمدة على السيكلين (CDKs)، تقدم الخلية خلال دورة الخلية. [ 12 ] وقد فاز كل من ليلاند هـ. هارتويل ، و ر. تيموثي هانت ، وبول م. نيرس بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 2001 لاكتشافهم هذه الجزيئات المحورية. [ 13 ] تُحفظ العديد من الجينات التي تُشفّر السيكلينات والكينيزات المعتمدة على السيكلين بين جميع حقيقيات النوى، ولكن بشكل عام، تمتلك الكائنات الحية الأكثر تعقيدًا أنظمة تحكم أكثر تفصيلًا في دورة الخلية تتضمن مكونات فردية أكثر. وقد تم تحديد العديد من الجينات ذات الصلة لأول مرة من خلال دراسة الخميرة، وخاصة خميرة الخباز ( Saccharomyces cerevisiae )؛ [ 14 ] ويُطلق على العديد من هذه الجينات في التسمية الجينية للخميرة اسم cdc (اختصارًا لـ "دورة انقسام الخلية") متبوعًا برقم تعريفي، مثل cdc25 أو cdc20 .

تُشكّل السيكلينات الوحدات التنظيمية، بينما تُشكّل كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (CDKs) الوحدات التحفيزية لثنائي غير متجانس مُنشّط . لا تمتلك السيكلينات نشاطًا تحفيزيًا، وتكون كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين غير نشطة في غياب سيكلين مُرتبط بها. عند تنشيطها بواسطة سيكلين مرتبط، تُجري كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين تفاعلًا كيميائيًا حيويًا شائعًا يُسمى الفسفرة، والذي يُنشّط أو يُعطّل البروتينات المستهدفة لتنظيم الدخول المُنسّق إلى المرحلة التالية من دورة الخلية. تُحدّد تركيبات السيكلين-كيناز البروتين المعتمدة على السيكلين المختلفة البروتينات المستهدفة في المراحل اللاحقة. تُعبّر الخلايا عن كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين بشكلٍ دائم، بينما تُصنّع السيكلينات في مراحل مُحدّدة من دورة الخلية، استجابةً لإشارات جزيئية مُختلفة. [ 15 ]

الآلية العامة لتفاعل السيكلين مع CDK

عند استقبال إشارة خارجية محفزة للانقسام الخلوي، تنشط معقدات سيكلين-CDK في طور G1 لتحضير الخلية لطور S، مما يعزز التعبير عن عوامل النسخ التي بدورها تعزز التعبير عن سيكلينات S والإنزيمات اللازمة لتضاعف الحمض النووي . كما تعزز معقدات سيكلين-CDK في طور G1 تحلل الجزيئات التي تعمل كمثبطات لطور S عن طريق استهدافها لعملية اليوبيكويتين . بمجرد إضافة اليوبيكويتين إلى البروتين، يتم استهدافه للتحلل البروتيني بواسطة البروتيازوم . تشير نتائج دراسة ديناميكيات النسخ E2F على مستوى الخلية الواحدة إلى أن دور أنشطة سيكلين-CDK في طور G1، وخاصة سيكلين D-CDK4/6، هو ضبط توقيت دخول دورة الخلية وليس الالتزام به. [ 16 ]

تقوم معقدات السيكلين-CDK النشطة بفسفرة البروتينات التي تُشكل معقدات ما قبل التضاعف المُجمّعة خلال طور G1 على مواقع بدء تضاعف الحمض النووي . تخدم الفسفرة غرضين: تنشيط كل معقد ما قبل التضاعف مُجمّع مسبقًا، ومنع تكوّن معقدات جديدة. هذا يضمن تضاعف كل جزء من جينوم الخلية مرة واحدة فقط. سبب منع حدوث فجوات في التضاعف واضح تمامًا، لأن الخلايا الوليدة التي تفتقر إلى كل أو جزء من الجينات الأساسية ستموت. مع ذلك، ولأسباب تتعلق بتأثيرات عدد نسخ الجينات ، فإن امتلاك نسخ إضافية من جينات معينة يُعد ضارًا أيضًا للخلايا الوليدة.

تعمل معقدات السيكلين-CDK الانقسامية، التي تُصنّع وتُعطّل خلال طوري S و G2 ، على تحفيز بدء الانقسام الخلوي عن طريق تنشيط البروتينات اللاحقة المشاركة في تكثيف الكروموسومات وتكوين المغزل الانقسامي . ومن المعقدات الأساسية التي تُنشّط خلال هذه العملية إنزيم يوبيكويتين ليغاز يُعرف باسم معقد تعزيز الطور الانفصالي (APC)، والذي يُعزز تحلل البروتينات البنيوية المرتبطة بالحيوية الحركية للكروموسوم . كما يستهدف معقد APC السيكلينات الانقسامية للتحلل، مما يضمن استمرار الطور النهائي وانقسام السيتوبلازم. [ 17 ]

التأثير المحدد لمركبات السيكلين-CDK

يُعدّ السيكلين D أول سيكلين يُنتَج في الخلايا التي تدخل دورة الخلية، استجابةً للإشارات الخارجية (مثل عوامل النمو ). تبقى مستويات السيكلين D منخفضة في الخلايا غير المتكاثرة. بالإضافة إلى ذلك، يكون كل من CDK4/6 و CDK2 غير نشطين أيضًا لأن CDK4/6 يرتبط بأفراد عائلة INK4 (مثل p16)، مما يحدّ من نشاط الكيناز. في الوقت نفسه، تُثبَّط معقدات CDK2 بواسطة بروتينات CIP/KIP مثل p21 وp27. [ 18 ] عندما يحين وقت دخول الخلية في دورة الخلية، والذي يُحفَّز بواسطة محفزات الانقسام، ترتفع مستويات السيكلين D. استجابةً لهذا المحفز، يرتبط السيكلين D بـ CDK4 /6 الموجود، مُشكِّلًا معقد السيكلين D-CDK4/6 النشط. بدوره، يُفسفر معقد السيكلين D-CDK4/6 بروتين قابلية الإصابة بورم الشبكية ( Rb ) أحاديًا إلى pRb. يعمل مثبط الورم Rb غير المفسفر على تحفيز خروج الخلية من دورة الخلية والحفاظ على توقفها في المرحلة G0 (الشيخوخة). [ 19 ]

في العقود القليلة الماضية، شاع نموذجٌ يُفيد بأن بروتينات pRB تُعطَّل بواسطة الفسفرة التي يُحفِّزها السيكلين D-Cdk4/6. يحتوي بروتين Rb على أكثر من 14 موقع فسفرة مُحتمل. يُفسفر السيكلين D-Cdk 4/6 بروتين Rb تدريجيًا حتى يصل إلى حالة فرط الفسفرة، مما يُحفِّز تفكك مُركَّبات pRB– E2F ، وبالتالي يُحفِّز التعبير الجيني لدورة الخلية في طور G1/S والتقدم إلى طور S. [ 20 ]

أظهرت الملاحظات العلمية من دراسة أن Rb موجود في ثلاثة أنواع من الأشكال المتماثلة: (1) Rb غير المفسفر في حالة G0؛ (2) بروتين Rb أحادي الفسفرة، والذي يُشار إليه أيضًا باسم "بروتين Rb ناقص الفسفرة" أو "بروتين Rb مفسفر جزئيًا" في المرحلة G1 المبكرة؛ و(3) بروتين Rb مفرط الفسفرة غير النشط في المرحلة G1 المتأخرة. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] في خلايا المرحلة G1 المبكرة، يوجد بروتين Rb أحادي الفسفرة على شكل 14 نظيرًا مختلفًا، لكل منها ألفة ارتباط مميزة بـ E2F . [ 23 ] وقد وُجد أن بروتين Rb يرتبط بمئات البروتينات المختلفة [ 24 ] ، وكانت فكرة أن نظائر بروتين Rb أحادي الفسفرة المختلفة لها شركاء بروتينيين مختلفين جذابة للغاية. [ 25 ] أكد تقرير لاحق أن الفسفرة الأحادية تتحكم في ارتباط بروتين Rb ببروتينات أخرى وتُنتج أشكالًا وظيفية متميزة من بروتين Rb. [ 26 ] جميع نظائر بروتين Rb أحادي الفسفرة المختلفة تُثبط برنامج النسخ E2F وهي قادرة على إيقاف الخلايا في المرحلة G1. أشكال أحادية الفسفرة مختلفة تتميز بروتينات Rb بمخرجات نسخية مميزة تتجاوز تنظيم E2F. [ 26 ]

بشكل عام، يثبط ارتباط بروتين pRb بعامل النسخ E2F التعبير الجيني لبعض جينات الانتقال من طور G1 إلى طور S، بما في ذلك السيكلينات من النوع E، خلال مرحلتي G1/S وS. يؤدي الفسفرة الجزئية لبروتين Rb إلى إزالة تثبيط التعبير الجيني لـ E2F بواسطة Rb، مما يحفز التعبير عن السيكلين E. لا تزال الآلية الجزيئية التي تؤدي إلى تحول الخلية إلى تنشيط السيكلين E غير معروفة، ولكن مع ارتفاع مستويات السيكلين E، يتشكل معقد السيكلين E-CDK2 النشط، مما يؤدي إلى تعطيل Rb عن طريق فرط الفسفرة. [ 23 ] ينفصل بروتين Rb المفرط الفسفرة تمامًا عن E2F، مما يسمح بمزيد من التعبير عن مجموعة واسعة من جينات E2F المستهدفة اللازمة لدفع الخلايا إلى الانتقال إلى طور S [1]. تم تحديد أن مركب السيكلين D-Cdk4/6 يرتبط بمنطقة حلزونية ألفا الطرفية C لبروتين Rb، وهي منطقة مميزة للسيكلين D فقط دون غيره من السيكلينات، مثل السيكلين E و A و B. [ 27 ] تدعم هذه الملاحظة، المستندة إلى التحليل البنيوي لفسفرة Rb، فرضية أن Rb يُفسفر بمستويات مختلفة عبر مركبات سيكلين-Cdk متعددة. وهذا بدوره يدعم النموذج الحالي للتعطيل المتزامن لجميع نظائر Rb أحادية الفسفرة، والذي يشبه مفتاحًا، من خلال آلية واحدة لفرط فسفرة Rb. بالإضافة إلى ذلك، يُظهر تحليل الطفرات في الحلزون الطرفي C الخاص بـ Rb لمركب السيكلين D-Cdk4/6 أن تعطيل ارتباط هذا المركب بـ Rb يمنع فسفرة Rb، ويوقف دورة الخلية في المرحلة G1، ويعزز وظائف Rb كمثبط للأورام. [ 27 ] تتحكم آلية الانتقال في دورة الخلية هذه، التي يحركها السيكلين-سي دي كيه، في الخلية الملتزمة بدورة الخلية، مما يسمح بتكاثرها. وغالبًا ما يترافق نمو الخلايا السرطانية مع خلل في تنظيم نشاط السيكلين دي-سي دي كيه 4/6.

ينفصل بروتين Rb المفرط الفسفرة عن معقد E2F/DP1/Rb (الذي كان مرتبطًا بالجينات المستجيبة لـ E2F ، مما يمنعها فعليًا من النسخ)، مُنشطًا بذلك E2F. يؤدي تنشيط E2F إلى نسخ جينات متنوعة مثل السيكلين E ، والسيكلين A ، وبوليميراز الحمض النووي ، وكينيز الثيميدين ، وغيرها. يرتبط السيكلين E الناتج بـ CDK2 ، مُشكلاً معقد السيكلين E-CDK2، الذي يدفع الخلية من طور G1 إلى طور S (G1 / S، الذي يبدأ الانتقال من طور G2 إلى طور M). [ 28 ] يؤدي تنشيط معقد السيكلين B -CDK1 إلى تحلل الغلاف النووي وبدء الطور التمهيدي ، وبعد ذلك، يؤدي تعطيله إلى خروج الخلية من الانقسام المتساوي. [ 15 ] قدمت دراسة كمية لديناميكيات النسخ الجيني لـ E2F على مستوى الخلية الواحدة، باستخدام خلايا مُهندسة مُعدلة وراثيًا تحمل علامات فلورية، إطارًا كميًا لفهم منطق التحكم في دخول دورة الخلية، مما يُشكك في النموذج التقليدي المُعتمد في الكتب الدراسية. تُحدد الجينات التي تُنظم سعة تراكم E2F، مثل Myc، الالتزام بدورة الخلية ودخول طور S. لا تُعد أنشطة السيكلين-CDK في طور G1 هي المُحرك الرئيسي لدخول دورة الخلية، بل تُنظم في المقام الأول توقيت زيادة E2F، وبالتالي تُعدل وتيرة تقدم دورة الخلية. [ 16 ]

المثبطات

داخلي المنشأ

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج ، والمعروف أيضًا باسم "موت الخلايا المبرمج"

تمنع عائلتان من الجينات، هما عائلة cip / kip ( البروتين المتفاعل مع CDK/البروتين المثبط للكيناز ) وعائلة INK4a/ARF ( مثبط الكيناز 4/ إطار القراءة البديل )، تقدم دورة الخلية. ولأن هذه الجينات أساسية في منع تكوّن الأورام ، تُعرف باسم الجينات الكابتة للأورام .

تضم عائلة cip /kip الجينات p21 و p27 و p57 . تعمل هذه الجينات على إيقاف دورة الخلية في المرحلة G1 عن طريق الارتباط بمركبات السيكلين-CDK وتعطيلها. يتم تنشيط p21 بواسطة p53 (الذي بدوره يتم تنشيطه بفعل تلف الحمض النووي، مثلاً بسبب الإشعاع). أما p27 فيتم تنشيطه بواسطة عامل النمو المحول بيتا ( TGF-β )، وهو مثبط للنمو.

تشمل عائلة INK4a /ARF البروتين p16 INK4a ، الذي يرتبط بـ CDK4 ويوقف دورة الخلية في المرحلة G1، والبروتين p14 ARF الذي يمنع تحلل البروتين p53.

هندوسي

قد تكون المثبطات الاصطناعية لـ Cdc25 مفيدة أيضًا في إيقاف دورة الخلية، وبالتالي قد تكون مفيدة كعوامل مضادة للأورام ومضادة للسرطان. [ 29 ]

تتميز العديد من أنواع السرطان البشري بنشاط مفرط لإنزيمات Cdk 4/6. [ 30 ] ونظرًا لملاحظة وظائف السيكلين D-Cdk 4/6، فمن المتوقع أن يؤدي تثبيط Cdk 4/6 إلى منع انتشار الورم الخبيث. ونتيجة لذلك، سعى العلماء إلى ابتكار مثبط اصطناعي لـ Cdk4/6، حيث تم تحديد Cdk4/6 كهدف علاجي فعال لمكافحة الأورام. وقد حصلت ثلاثة مثبطات لـ Cdk4/6 - بالبوسيكليب ، وريبوسيكليب ، وأبيماسيكليب - على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للاستخدام السريري في علاج سرطان الثدي المتقدم أو النقيلي ، إيجابي مستقبلات الهرمونات (HR+)، وسلبي HER2 (HER2-). [ 31 ] [ 32 ] على سبيل المثال، يُعد بالبوسيكليب مثبطًا فعالًا لـ CDK4/6 يُؤخذ عن طريق الفم، وقد أظهر نتائج محسّنة في علاج سرطان الثدي المتقدم إيجابي مستقبلات الإستروجين/سلبي HER2. يتمثل التأثير الجانبي الرئيسي في نقص العدلات والذي يمكن السيطرة عليه عن طريق تقليل الجرعة. [ 33 ]

لا يُعالج العلاج الموجّه لـ Cdk4/6 إلا أنواع السرطان التي يُعبّر فيها عن بروتين Rb. أما الخلايا السرطانية التي تفقد بروتين Rb فتُظهر مقاومة أولية لمثبطات Cdk4/6.

شبكة تنظيم النسخ

تشير الأدلة الحالية إلى أن شبكة نسخ جينية شبه مستقلة تعمل بالتنسيق مع آلية CDK-cyclin لتنظيم دورة الخلية. وقد حددت العديد من دراسات التعبير الجيني في خميرة Saccharomyces cerevisiae ما بين 800 و1200 جينًا يتغير تعبيرها خلال دورة الخلية. [ 14 ] [ 34 ] [ 35 ] تُنسخ هذه الجينات بمستويات عالية في نقاط محددة من دورة الخلية، وتبقى بمستويات منخفضة طوال بقية الدورة. ورغم اختلاف مجموعة الجينات المحددة بين الدراسات نظرًا لاختلاف الأساليب الحسابية والمعايير المستخدمة في تحديدها، إلا أن كل دراسة تشير إلى أن جزءًا كبيرًا من جينات الخميرة يخضع لتنظيم زمني. [ 36 ]

تُحفز العديد من الجينات التي تُعبر عنها دوريًا بواسطة عوامل نسخ تُعبر عنها دوريًا أيضًا. وقد حددت إحدى الدراسات التي أجريت على تعطيل جين واحد 48 عامل نسخ (حوالي 20% من جميع عوامل النسخ غير الأساسية) تُظهر عيوبًا في تقدم دورة الخلية. [ 37 ] وقد حددت دراسات على مستوى الجينوم باستخدام تقنيات عالية الإنتاجية عوامل النسخ التي ترتبط بمحفزات جينات الخميرة، وسمح ربط هذه النتائج بأنماط التعبير الزمني بتحديد عوامل النسخ التي تُحفز التعبير الجيني الخاص بكل مرحلة. [ 34 ] [ 38 ] وتُحفز أنماط التعبير لهذه العوامل بواسطة عوامل النسخ التي تبلغ ذروتها في المرحلة السابقة، وقد أظهرت النماذج الحاسوبية أن شبكة مستقلة عن CDK من هذه العوامل كافية لإنتاج تذبذبات مستقرة في التعبير الجيني. [ 35 ] [ 39 ]

تشير الأدلة التجريبية أيضًا إلى أن التعبير الجيني يمكن أن يتذبذب وفقًا للدورة الملاحظة في الخلايا الطبيعية المنقسمة، بشكل مستقل عن آلية CDK. استخدم أورلاندو وزملاؤه المصفوفات الدقيقة لقياس التعبير عن مجموعة من 1271 جينًا حددوها على أنها دورية في كل من الخلايا الطبيعية والخلايا التي تفتقر إلى جميع السيكلينات الخاصة بمرحلة S والانقسام الخلوي ( clb1، 2، 3، 4، 5، 6). من بين 1271 جينًا تم تحليلها، استمر التعبير عن 882 جينًا في الخلايا التي تفتقر إلى السيكلين في نفس الوقت الذي استمر فيه في الخلايا الطبيعية، على الرغم من أن الخلايا التي تفتقر إلى السيكلين تتوقف عند الحد الفاصل بين مرحلتي G1 وS. ومع ذلك ، تغير سلوك 833 جينًا من الجينات التي تم تحليلها بين الخلايا الطبيعية والخلايا الطافرة، مما يشير إلى أن هذه الجينات من المحتمل أن يتم تنظيمها بشكل مباشر أو غير مباشر بواسطة آلية CDK-سيكلين. بعض الجينات التي استمر التعبير عنها في الوقت المحدد في الخلايا الطافرة تم التعبير عنها أيضًا بمستويات مختلفة في الخلايا الطافرة والخلايا الطبيعية. تشير هذه النتائج إلى أنه على الرغم من أن شبكة النسخ قد تتذبذب بشكل مستقل عن مذبذب السيكلين-CDK، إلا أنهما مرتبطان بطريقة تتطلب وجود كليهما لضمان التوقيت الصحيح لأحداث دورة الخلية. [ 35 ] وتشير دراسات أخرى إلى أن فسفرة عوامل النسخ الخاصة بدورة الخلية بواسطة Cdk1 ، وهي تعديل ما بعد الترجمة ، قد تُغير موضع أو نشاط عوامل النسخ للتحكم بدقة في توقيت الجينات المستهدفة. [ 37 ] [ 40 ] [ 41 ]

بينما يلعب النسخ التذبذبي دورًا رئيسيًا في تقدم دورة الخلية في الخميرة، فإن آلية CDK-cyclin تعمل بشكل مستقل في المراحل المبكرة من دورة الخلية الجنينية. قبل مرحلة الانتقال إلى منتصف مرحلة البلاستولة ، لا يحدث النسخ الزيجوتي ، وتُترجم جميع البروتينات اللازمة، مثل السيكلينات من النوع B، من mRNA المحمل من الأم . [ 42 ]

نشاط تضاعف الحمض النووي ونشاط منشأ تضاعف الحمض النووي

أظهرت تحليلات مزارع متزامنة من خميرة Saccharomyces cerevisiae في ظل ظروف تمنع بدء تضاعف الحمض النووي دون تأخير تقدم دورة الخلية، أن ترخيص مواقع بدء التضاعف يقلل من التعبير الجيني للجينات التي تقع مواقع بدء التضاعف بالقرب من نهاياتها 3'، مما يكشف أن مواقع بدء التضاعف الواقعة في اتجاه المصب قادرة على تنظيم التعبير الجيني للجينات الواقعة في اتجاه المنبع. [ 43 ] يؤكد هذا نتائج تنبؤات سابقة من النمذجة الرياضية حول وجود تنسيق سببي شامل بين نشاط مواقع بدء تضاعف الحمض النووي والتعبير عن الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] ويُبين أن النمذجة الرياضية لبيانات مصفوفات الحمض النووي الدقيقة يمكن استخدامها للتنبؤ بدقة بأنماط تنظيم بيولوجية غير معروفة سابقًا.

نقاط التفتيش

تستخدم الخلية نقاط التفتيش في دورة الخلية لمراقبة وتنظيم تقدم هذه الدورة. [ 47 ] تمنع نقاط التفتيش تقدم دورة الخلية عند نقاط محددة، مما يسمح بالتحقق من عمليات المرحلة الضرورية وإصلاح تلف الحمض النووي . لا تستطيع الخلية الانتقال إلى المرحلة التالية حتى يتم استيفاء متطلبات نقاط التفتيش. تتكون نقاط التفتيش عادةً من شبكة من البروتينات التنظيمية التي تراقب وتتحكم في تقدم الخلية عبر المراحل المختلفة لدورة الخلية.

نظرة عامة على نقاط التفتيش في دورة الخلية ، مرجع مرئي لما تفعله وأين تحدث.

تشير التقديرات إلى أن حوالي 1% من تلف الحمض النووي أحادي السلسلة في الخلايا البشرية الطبيعية يتحول إلى حوالي 50 كسرًا داخليًا في الحمض النووي ثنائي السلسلة لكل خلية في كل دورة خلوية. [ 48 ] على الرغم من أن هذه الكسور ثنائية السلسلة تُصلح عادةً بدقة عالية، إلا أن الأخطاء في إصلاحها تُعتبر مساهمة كبيرة في معدل الإصابة بالسرطان لدى البشر. [ 48 ]

توجد عدة نقاط تفتيش لضمان عدم انتقال الحمض النووي التالف أو غير المكتمل إلى الخلايا الوليدة. ثلاث نقاط تفتيش رئيسية هي: نقطة تفتيش G1 / S، ونقطة تفتيش G2 / M، ونقطة تفتيش الطور الاستوائي (الانقسام المتساوي). وهناك نقطة تفتيش أخرى هي نقطة تفتيش Go، حيث يتم فحص نضج الخلايا. إذا لم تكن الخلايا جاهزة، فإنها لا تجتاز هذه النقطة ويتم استبعادها من الانقسام.

يُعدّ الانتقال من طور G1 إلى طور S خطوةً حاسمةً في دورة الخلية، ويُعرف أيضاً بنقطة التقييد . [ 15 ] في هذه المرحلة، تتحقق الخلية من توافر المواد الخام الكافية لديها لنسخ حمضها النووي (القواعد النيوكليوتيدية، وإنزيم سينثاز الحمض النووي، والكروماتين، إلخ) بشكل كامل. وتتعطل الخلية غير الصحية أو التي تعاني من سوء التغذية عند هذه النقطة.

نقطة التفتيش G2 /M هي المرحلة التي تتأكد فيها الخلية من وجود كمية كافية من السيتوبلازم والدهون الفوسفورية لتكوين خليتين بنويتين. ولكن الأهم من ذلك أحيانًا، أنها تتحقق من الوقت المناسب للانقسام. في بعض الحالات، تحتاج العديد من الخلايا إلى الانقسام في وقت واحد (على سبيل المثال، يجب أن يكون للجنين النامي توزيع متناظر للخلايا حتى يصل إلى مرحلة الانتقال من البلاستولة إلى منتصفها). ويتم ذلك من خلال التحكم في نقطة التفتيش G2 / M .

تُعدّ نقطة التفتيش في الطور الاستوائي نقطة تفتيش ثانوية نسبيًا، لأن الخلية في هذا الطور تكون قد التزمت بالفعل بالانقسام المتساوي. ومع ذلك، فهي مهمة لأن الخلية تتحقق في هذه النقطة من تكوّن المغزل واصطفاف جميع الكروموسومات عند خط استواء المغزل قبل بدء الطور الانفصالي. [ 49 ]

على الرغم من أن هذه هي نقاط التفتيش الثلاث "الرئيسية"، إلا أنه ليس من الضروري أن تمر جميع الخلايا بكل هذه النقاط بهذا الترتيب للتكاثر. فالعديد من أنواع السرطان تنجم عن طفرات تسمح للخلايا بتجاوز نقاط التفتيش المختلفة بسرعة، أو حتى تخطيها تمامًا، والانتقال من طور S إلى طور M ثم العودة إلى طور S بشكل شبه متتابع. ولأن هذه الخلايا فقدت نقاط التفتيش الخاصة بها، يتم تجاهل أي طفرات في الحمض النووي قد تكون حدثت، وتنتقل إلى الخلايا الوليدة. وهذا أحد أسباب ميل الخلايا السرطانية إلى اكتساب الطفرات بشكل متسارع. وبغض النظر عن الخلايا السرطانية، فإن العديد من أنواع الخلايا المتمايزة تمامًا لا تتكاثر، فتخرج من دورة الخلية وتبقى في طور G0 حتى موتها، مما يلغي الحاجة إلى نقاط التفتيش الخلوية. وقد تم اقتراح نموذج بديل لاستجابة دورة الخلية لتلف الحمض النووي، يُعرف بنقطة تفتيش ما بعد التكاثر .

يلعب تنظيم نقاط التفتيش دورًا هامًا في نمو الكائن الحي. ففي التكاثر الجنسي، عند حدوث الإخصاب، أي عندما يرتبط الحيوان المنوي بالبويضة، يُطلق عوامل إشارة تُعلم البويضة بأنها قد أُخصبت. ومن بين أمور أخرى، يحفز هذا البويضة المخصبة على العودة من حالة السكون G0 إلى دورة الخلية، ومن ثم إلى الانقسام المتساوي.

يلعب البروتين p53 دورًا هامًا في تنشيط آليات التحكم عند نقاط التفتيش G1 / S و G2 / M. بالإضافة إلى p53، تُجرى أبحاث مكثفة على منظمات نقاط التفتيش لفهم دورها في نمو السرطان وانتشاره.

التصوير الفلوري لدورة الخلية

تُستخدم البروتينات الفلورية لتصوير مراحل دورة الخلية. يظهر تألق IFP2.0-hGem(1/110) باللون الأخضر، مما يُبرز مراحل S/G2 / M. بينما يظهر تألق smURFP -hCdtI(30/120) باللون الأحمر، مما يُبرز مراحل G0 / G1 .

طوّر أتسوكي مياواكي وزملاؤه، في عملٍ رائد، مؤشر دورة الخلية القائم على اليوبيكويتين الفلوري ( FUCCI )، والذي يُتيح تصوير دورة الخلية بالفلورة . في الأصل، دُمج بروتين فلوري أخضر (mAG) مع hGem(1/110)، ودُمج بروتين فلوري برتقالي (mKO2 ) مع hCdt1(30/120). تجدر الإشارة إلى أن هذه البروتينات المدمجة عبارة عن أجزاء تحتوي على إشارة توطين نووي ومواقع يوبيكويتين للتحلل ، ولكنها ليست بروتينات وظيفية. يُصنع البروتين الفلوري الأخضر خلال طور S أو G2 أو M، ويتحلل خلال طور G0 أو G1 ، بينما يُصنع البروتين الفلوري البرتقالي خلال طور G0 أو G1 ، ويُدمر خلال طور S أو G2 أو M. [ 50 ] طُوِّر نظام FUCCI يعمل بالأشعة تحت الحمراء البعيدة والقريبة باستخدام بروتين فلوري مُستخلص من البكتيريا الزرقاء ( smURFP ) وبروتين فلوري مُستخلص من البكتيريوفيتوكروم ( يمكنك مشاهدة الفيديو عبر هذا الرابط ). [ 51 ] أُجريت عدة تعديلات على نظام FUCCI الأصلي لتحسين قابليته للاستخدام في العديد من الأنظمة المختبرية والكائنات النموذجية. وقد ساهمت هذه التحسينات في زيادة حساسية ودقة الكشف عن مراحل دورة الخلية، مما يُتيح إجراء تقييمات أكثر دقة لتكاثر الخلايا. [ 52 ]

دورها في تكوين الأورام

قد يؤدي خلل في تنظيم مكونات دورة الخلية إلى تكوّن الأورام . [ 53 ] كما ذُكر سابقًا، عندما تُصاب بعض الجينات، مثل مثبطات دورة الخلية RB وp53 ، بطفرات، فقد تتسبب في تكاثر الخلية بشكل غير منضبط، مُشكّلةً ورمًا. على الرغم من أن مدة دورة الخلية في الخلايا السرطانية تُساوي أو تتجاوز مدة دورة الخلية الطبيعية، فإن نسبة الخلايا التي تنقسم انقسامًا نشطًا (مقارنةً بالخلايا الساكنة في طور G0 ) في الأورام أعلى بكثير من نسبتها في الأنسجة الطبيعية. [ 54 ] وبالتالي، هناك زيادة صافية في عدد الخلايا، حيث يبقى عدد الخلايا التي تموت عن طريق الاستماتة أو الشيخوخة ثابتًا.

تستهدف علاجات السرطان الخلايا التي تمر بدورة انقسام نشطة، لأن الحمض النووي يكون مكشوفًا نسبيًا أثناء انقسام الخلية، وبالتالي يكون عرضة للتلف بفعل الأدوية أو الإشعاع . تُستغل هذه الخاصية في علاج السرطان؛ فمن خلال عملية تُعرف باسم "تقليص حجم الورم"، تُزال كتلة كبيرة من الورم، مما يدفع عددًا كبيرًا من خلايا الورم المتبقية من طور G0 إلى طور G1 ( نتيجة لزيادة توافر العناصر الغذائية والأكسجين وعوامل النمو، إلخ). يُؤدي العلاج الإشعاعي أو الكيميائي الذي يلي عملية تقليص حجم الورم إلى قتل هذه الخلايا التي دخلت حديثًا دورة الانقسام. [ 15 ]

تتميز خلايا الغدد المعوية، وهي أسرع خلايا الثدييات دورةً في المزارع الخلوية، بدورة قصيرة تتراوح بين 9 و10 ساعات. أما الخلايا الجذعية في جلد الفئران في حالة الراحة، فقد تصل دورة حياتها إلى أكثر من 200 ساعة. ويعود معظم هذا الاختلاف إلى تباين طول المرحلة G1 ، وهي المرحلة الأكثر تغيراً في دورة الخلية. بينما لا تشهد المرحلتان M وS تغيراً كبيراً.

بشكل عام، تكون الخلايا أكثر حساسية للإشعاع في أواخر طوري M و G2 ، وأكثر مقاومة في أواخر طور S. أما بالنسبة للخلايا ذات دورة الخلية الأطول وطور G1 الطويل بشكل ملحوظ ، فتظهر ذروة ثانية للمقاومة في أواخر طور G1 . يرتبط نمط المقاومة والحساسية بمستوى مركبات السلفهيدريل في الخلية. السلفهيدريل هي مواد طبيعية تحمي الخلايا من أضرار الإشعاع، وتكون عادةً في أعلى مستوياتها في طور S، وفي أدنى مستوياتها قرب الانقسام المتساوي.

إعادة التركيب المتماثل (HR) عملية دقيقة لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة. تكاد هذه العملية تنعدم في طور G1 ، وتكون في أوج نشاطها في طور S ، ثم تتراجع في طور G2 / M. [ 55 ] أما الربط غير المتماثل للأطراف ، وهو عملية أقل دقة وأكثر تسببًا للطفرات في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة، فيكون نشطًا طوال دورة الخلية.

في بدائيات النوى

تتكاثر معظم بدائيات النوى (البكتيريا والعتائق) بالانشطار الثنائي . ورغم افتقارها إلى نواة خلوية وأنظمة معقدة لإدارة الغلاف النووي، إلا أن بدائيات النوى لا تزال بحاجة إلى تنظيم تضاعف الحمض النووي وانقسام الخلية بشكل صحيح ضمن آليات دورة الخلية الخاصة بها. [ 2 ] [ 56 ]

البكتيريا

تنقسم دورة الخلية البكتيرية تقليديًا إلى المراحل B و C و D: [ 2 ]

مرحلةوصف
بمنذ الولادة وحتى بدء تضاعف الحمض النووي.
جتضاعف الحمض النووي وانفصاله.
دبين اكتمال تضاعف الحمض النووي وانتهاء انقسام الخلية.

تختلف آلية تنظيم دورة الخلية البكتيرية اختلافًا كبيرًا عن تلك الخاصة بالخلايا حقيقية النواة. إذ يمكن الوصول إلى مرحلة معينة قبل اكتمال المرحلة السابقة. فعلى سبيل المثال، في البكتيريا سريعة النمو جدًا، قد تبدأ جولة جديدة من تضاعف الحمض النووي قبل اكتمال انقسام الخلية. [ 56 ]

في البكتيريا التي تستخدم بروتين FtsZ للانقسام، يحدث تضاعف الحمض النووي الصبغي بالتزامن مع تجميع حلقة FtsZ وجهاز الانقسام الأوسع . يُعد تضاعف الحمض النووي ضروريًا لوضع حلقة FtsZ في موضعها الصحيح عند أحد طرفي الخلية؛ فعندما يُمنع تضاعف الحمض النووي ولكن يُسمح باستمرار إنتاج بروتين FtsZ، تظهر الحلقة في مركز الخلية. [ 56 ]

العتائق

تتشابه دورة الخلية في العتائق إلى حد كبير مع دورة الخلية في حقيقيات النوى، باستثناء عدم وجود مرحلة راحة واحدة (G0 ) ومرحلتين منفصلتين لانقسام الخلية. [ 56 ]

ولايةمرحلةوصف
المرحلة البينيةG 1نمو الخلايا.
Sتضاعف الحمض النووي .
جي 2النمو والاستعداد للانقسام.
انقسام الخليةمينفصل الحمض النووي وفق آلية غير مفهومة جيدًا (على الأرجح عبر إنزيمات ATPases شبيهة بـ ParA). تتشكل حلقة في موقع الانقسام المستقبلي:
  • في العتائق التي تستخدم CdvA، تتجمع بوليمرات ESCRT-III CdvA و CdvB في موقع الانقسام المستقبلي، ثم يتم استبدال CdvA بـ CdvB1 و CdvB2.
  • في العتائق التي تستخدم FtsZ، يشكل FtsZ1 حلقة في موقع الانقسام المستقبلي.
د
  • في العتائق التي تستخدم ESCRT-III، يتسبب Vps4 في انفصال CdvB عن الحلقة وتحلله بواسطة البروتيازوم . تنقبض حلقة CdvB1/B2، مما ينهي الانقسام.
  • في العتائق التي تستخدم FtsZ، يتم تجنيد FtsZ2 إلى حلقة FtsZ1 وتثبيته على الغشاء بواسطة SepF. تنقبض حلقة FtsZ1/Z2، مما ينهي الانقسام.

يوجد تنوع كبير في تنظيم دورة الخلية بين العتائق. تتميز عتائق TACK (التي تشمل Sulfolobus ) بدورة خلية منظمة جيدًا، حيث تتوقف Sulfolobus عادةً في المرحلة G2 خلال المرحلة الثابتة أو بفعل محفزات خارجية. [ 56 ] أما عتائق Euryarchaeota فتميل إلى أن تكون أكثر مرونة مع وجود العديد من الخلايا متعددة الصيغة الصبغية، لكن Methanothermobacter thermautotrophicus يتميز بوجود مراحل ثنائية ورباعية الصيغة الصبغية بشكل صارم. [ 56 ]

صورة مجهرية ضوئية لطرف جذر بصلة أليوم مصبوغة نسيجياً تُظهر الخلايا النووية في منطقة المرستيم المنقسمة عند تكبير 20x.
صورة مجهرية ضوئية لطرف جذر بصلة أليوم مصبوغة نسيجياً تُظهر الخلايا النووية في منطقة المرستيم المنقسمة عند تكبير 40x.

كما هو الحال في حقيقيات النوى، يُعدّ التحلل البروتيني (وخاصةً البروتيزوم ) أساسيًا لتقدم دورة الخلية، وكذلك تضاعف الحمض النووي. [ 56 ] يُظهر نسخ بروتينات انقسام الخلية وآلية تضاعف الحمض النووي نمطًا دوريًا متزامنًا مع دورة الخلية، ولكن ليس من الواضح تمامًا ما هي عوامل النسخ المسؤولة عن هذا التأثير. تحتوي معظم الأنواع على عوامل نسخ شبيهة بتلك الموجودة في البكتيريا والتي تستهدف جينات محددة، مع وجود بعض عوامل النسخ من نوع الشريط-الحلزون-الحلزون (RHH) التي يُعتقد أنها تُساهم بشكل خاص في توليد هذه الدورة. تحتوي بعض الأنواع على نظائر لعوامل النسخ المرتبطة بدورة الخلية في حقيقيات النوى (TFB2 في TACK، وE2F في Asgard). [ 56 ]

تطور دورة الخلية

تطور الجينوم

يجب أن تُضاعف دورة الخلية جميع مكونات الخلية وتوزعها بالتساوي على خليتين بنويتين. تُنتَج العديد من المكونات، مثل البروتينات والريبوسومات ، باستمرار طوال دورة الخلية (باستثناء الطور الانقسامي ). مع ذلك، تُضاعف الكروموسومات والعناصر الأخرى المرتبطة بها، مثل مراكز تنظيم الأنيبيبات الدقيقة ، مرة واحدة فقط خلال دورة الخلية. يُعدّ تنسيق التضاعفات المستمرة والدورية لمختلف عناصر الخلية، التي تطورت مع تكوين الجينوم، عنصرًا أساسيًا في دورة الخلية.

احتوت البيئة ما قبل الخلوية على جزيئات RNA وظيفية ذاتية التضاعف . [ 57 ] اعتمدت جميع تراكيز RNA على تراكيز جزيئات RNA الأخرى التي قد تُساعد أو تُعيق عملية جمع الموارد. في هذه البيئة، كان النمو ببساطة عبارة عن إنتاج مستمر لجزيئات RNA. كان على هذه التراكيب ما قبل الخلوية أن تتعامل مع جزيئات RNA الطفيلية، وقضايا الوراثة، والتحكم في عدد نسخ جزيئات RNA مُحددة. [ 57 ] [ 58 ]

ساعد فصل الحمض النووي الريبوزي "الجينومي" عن الحمض النووي الريبوزي "الوظيفي" في حل هذه المشكلات. [ 59 ] فقد وفر اندماج العديد من جزيئات الحمض النووي الريبوزي في جينوم قالبًا يتم من خلاله فصل جزيئات الحمض النووي الريبوزي الوظيفية. الآن، سيتعين على جزيئات الحمض النووي الريبوزي الطفيلية أن تندمج في الجينوم، وهو ما يمثل عائقًا أكبر بكثير، من أجل البقاء. كما سمح التحكم في عدد نسخ الحمض النووي الريبوزي الجينومي بتحديد تركيز الحمض النووي الريبوزي من خلال معدلات التخليق ونصف عمر الحمض النووي الريبوزي، بدلاً من التنافس. [ 57 ] وقد أتاح فصل تضاعف الحمض النووي الريبوزي الجينومي عن توليد الحمض النووي الريبوزي الوظيفي دقةً أكبر بكثير في تضاعف الحمض النووي الريبوزي الجينومي دون المساس بإنتاج الحمض النووي الريبوزي الوظيفي. وأخيرًا، سمح استبدال الحمض النووي الريبوزي الجينومي بالحمض النووي ، وهو جزيء أكثر استقرارًا، بجينومات أكبر. كان الانتقال من تخليق الإنزيمات ذاتي التحفيز إلى تخليق الإنزيمات الموجه بالجينوم خطوة حاسمة في تطور الخلية، وكان له آثار دائمة على دورة الخلية، التي يجب أن تنظم التخليق الوظيفي وتضاعف الجينوم بطرق مختلفة تمامًا. [ 57 ]

تطور الكيناز المعتمد على السيكلين والسيكلين

تُتحكم في تقدم دورة الخلية من خلال التركيزات المتذبذبة لمختلف أنواع السيكلينات والتفاعلات الجزيئية الناتجة عن مختلف الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs). في الخميرة، يتحكم كيناز واحد فقط من نوع CDK (Cdc28 في S. cerevisiae وCdc2 في S. pombe ) في دورة الخلية. [ 60 ] مع ذلك، في الحيوانات، تطورت عائلات كاملة من كينازات CDK. [ 61 ] [ 62 ] يتحكم Cdk1 في دخول الانقسام المتساوي، بينما ينظم كل من Cdk2 وCdk4 وCdk6 دخول طور S. على الرغم من تطور عائلة CDK في الحيوانات، فإن لهذه البروتينات وظائف مترابطة أو متكررة. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] على سبيل المثال، لا تزال خلايا الفئران المعدلة وراثيًا (cdk2 cdk4 cdk6) قادرة على التقدم خلال دورة الخلية الأساسية. [ 66 ] إن تعطيل جين cdk1 يؤدي إلى الموت، مما يشير إلى أن كينازًا سلفيًا من نوع CDK1 يتحكم في نهاية المطاف في دورة الخلية. [ 66 ]

يحتوي نبات رشاد أذن الفأر (Arabidopsis thaliana) على نظير لـ Cdk1 يُسمى CDKA;1، ومع ذلك، فإن طفرات cdka;1 في نبات رشاد أذن الفأر لا تزال قابلة للحياة، [ 67 ] وهو ما يتعارض مع نمط الكينازات من نوع CDK1 في منطقة ما بعد السدى (opisthokont) باعتبارها منظمات أساسية تتحكم في دورة الخلية. [ 68 ] كما تمتلك النباتات مجموعة فريدة من كينازات CDK من النوع B، والتي قد تتراوح وظائفها من وظائف خاصة بالتطور إلى أدوار رئيسية في تنظيم الانقسام الخلوي. [ 69 ] [ 70 ]

تطور نقطة التفتيش G1/S

نظرة عامة على شبكات التحكم في الانتقال من طور G1 إلى طور S في النباتات والحيوانات والخميرة. تُظهر جميعها تشابهات ملحوظة في بنية الشبكة، على الرغم من أن البروتينات الفردية في الشبكة لا تتشابه في تسلسلها إلا قليلاً. [ 68 ]

نقطة التفتيش G1/S هي المرحلة التي تلتزم فيها الخلية بالانقسام خلال دورة الخلية. وتؤدي شبكات تنظيمية معقدة إلى اتخاذ قرار الانتقال من المرحلة G1 إلى المرحلة S. يوجد في جميع أنواع الكائنات الحية من شعبة الأوبيستوكونت تسلسلات بروتينية شديدة التباين، بالإضافة إلى بنى شبكية متشابهة بشكل لافت للنظر. [ 68 ] [ 71 ]

يُتحكم في دخول طور S في كل من الخميرة والحيوانات بواسطة مستويات مُنظِّمين مُتعارضين. [ 68 ] تتكون الشبكات التي تُنظِّم عوامل النسخ هذه من حلقات تغذية راجعة سلبية مزدوجة وحلقات تغذية راجعة إيجابية في كل من الخميرة والحيوانات. [ 68 ] [ 71 ] [ 72 ] يشمل التنظيم الإضافي للشبكة التنظيمية لنقطة تفتيش G1/S في الخميرة والحيوانات فسفرة /إزالة فسفرة مُركَّبات CDK-سيكلين. يُشكِّل مجموع هذه الشبكات التنظيمية مخططًا ثنائي الاستقرار وهستيريًا، على الرغم من التباين الكبير في البروتينات المُحدَّدة. [ 73 ] [ 74 ] بالنسبة للخميرة، يجب تثبيط Whi5 بواسطة فسفرة Cln3 لكي يتم التعبير عن SBF، [ 75 ] بينما في الحيوانات ، يجب تثبيط Rb بواسطة مُركَّب Cdk4/6-سيكلين D لكي يتم التعبير عن E2F . [ 76 ] يثبط كل من Rb وWhi5 عملية النسخ من خلال استقطاب بروتينات هيستون ديأسيتيلاز إلى المحفزات. [ 77 ] [ 78 ] كما يحتوي كلا البروتينين على مواقع فسفرة متعددة لـ CDK يتم من خلالها تثبيطهما. [ 79 ] [ 76 ] ومع ذلك، لا يوجد تشابه في تسلسل الأحماض الأمينية بين هذين البروتينين.

تُوسّع الدراسات التي أُجريت على نبات الرشاد (Arabidopsis thaliana) معرفتنا بانتقال طور G1/S عبر حقيقيات النوى ككل. كما تشترك النباتات في عدد من سمات الشبكة المحفوظة مع الكائنات الحية من رتبة Opisthokonta، وللعديد من منظمات النبات نظائر حيوانية مباشرة. [ 80 ] على سبيل المثال، تحتاج النباتات أيضًا إلى تثبيط بروتين Rb لترجمة E2F في الشبكة. [ 81 ] قد تكون هذه العناصر المحفوظة لدورات الخلية النباتية والحيوانية أصلية في حقيقيات النوى. في حين تشترك الخميرة في بنية شبكية محفوظة مع النباتات والحيوانات، فإن الطبيعة شديدة التباين لمنظمات الخميرة تشير إلى تطور سريع محتمل على طول سلالة الخميرة. [ 68 ]

انظر أيضاً

مراجع

ملحوظات

  1. ↑ على الرغم من أن بروتينات مثبطات Cdk أو الفسفرة في بعض الحالات تُحدث تأخيرًا بين تكوين وتنشيط معقدات السيكلين-Cdk
  2. ↑ يؤدي نشاط APC أيضًا إلى تدمير السيكلينات S و M وبالتالي تعطيل Cdks، مما يعزز اكتمال الانقسام الخلوي والانقسام الخلوي.
  3. ↑ لا ينطبق هذا المخطط على جميع أنواع الخلايا.

الاقتباسات

  1. ↑ ألبرتس ب، هوبكن ك، جونسون أ، مورغان د، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2019). أساسيات بيولوجيا الخلية (الطبعة الخامسة  ). نيويورك، لندن: دبليو دبليو نورتون وشركاه. الصفحات 624-625 . ISBN  978-0-393-68039-3.
  2. وانغ ، جيه دي، وليفين ، بي إيه (نوفمبر 2009). "الأيض، ونمو الخلايا، ودورة الخلية البكتيرية" . مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 7 (11): 822-827 . doi : 10.1038/nrmicro2202 . PMC 2887316. PMID 19806155 .  
  3. ↑ كوبر، جي إم (2000). "الفصل 14: دورة الخلية حقيقية النواة" . الخلية: مدخل جزيئي ( الطبعة الثانية). واشنطن العاصمة: مطبعة الجمعية الأمريكية لعلم الأحياء الدقيقة. ISBN  978-0-87893-106-4.
  4. ↑ سميث، جيه. إيه.، ومارتن، إل. (أبريل 1973). "هل تمر الخلايا بدورة؟" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 70 (4): 1263-1267 . Bibcode : 1973PNAS...70.1263S . doi : 10.1073 / pnas.70.4.1263 . PMC 433472. PMID 4515625 .  
  5. ↑ وو آر إس، بونر دبليو إم (ديسمبر 1981). "فصل تخليق الهيستون القاعدي عن تخليق الهيستون في طور S في الخلايا المنقسمة". الخلية . 27 ( 2 الجزء 1): 321-330 . doi : 10.1016/0092-8674(81)90415-3 . PMID 7199388. S2CID 12215040 .  
  6. ↑ نيلسون دي إم، يي إكس، هول سي، سانتوس إتش، ما تي، كاو جي دي، وآخرون (نوفمبر 2002). " اقتران تخليق الحمض النووي وتخليق الهيستون في طور S بشكل مستقل عن نشاط السيكلين/cdk2" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 22 (21): 7459-7472 . doi : 10.1128/MCB.22.21.7459-7472.2002 . PMC 135676. PMID 12370293 .   
  7. ↑ كاميرون، آي. إل.، وغرويلش، آر. سي. (يوليو 1963). "دليل على ثبات مدة تخليق الحمض النووي في الأنسجة الطلائية المتجددة للفأر البالغ" . مجلة بيولوجيا الخلية . 18 (1): 31-40 . doi : 10.1083/jcb.18.1.31 . PMC 2106275. PMID 14018040 .  
  8. ↑ روبنشتاين، آي، ويك، إس إم (2008). "الخلية" . مركز المراجع على الإنترنت التابع لـ World Book . مؤرشف من الأصل في 30 مايو 2011. تم الاسترجاع في 10 يوليو 2009 .
  9. ↑ ماتون أ، لاهارت د، هوبكنز ج، وارنر إم كيو، جونسون س، رايت جيه دي (1997). الخلايا: لبنات بناء الحياة . نيو جيرسي: برنتيس هول. ص 70-74 . ISBN  978-0-13-423476-2.
  10. ↑ دي سوزا سي بي، عثماني إس إيه (سبتمبر 2007). "الانقسام المتساوي، ليس مجرد انقسام مفتوح أو مغلق" . الخلية حقيقية النواة . 6 (9): 1521-1527 . doi : 10.1128/EC.00178-07 . PMC 2043359. PMID 17660363 .  
  11. ↑ ليلي إم إيه، دورونيو آر جيه (أبريل 2005). " رؤى جديدة حول تنظيم دورة الخلية من خلال دورة التضاعف الداخلي في ذبابة الفاكهة". أونكوجين . 24 (17): 2765-2775 . doi : 10.1038/sj.onc.1208610 . PMID 15838513. S2CID 25473573 .  
  12. ^ نيغ إي (يونيو 1995). “كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين: المنظمون الرئيسيون لدورة الخلايا حقيقية النواة”. المقالات الحيوية . 17 (6): 471– 480. بيب كود : 1995BiEss..17..471N . دوى : 10.1002/bies.950170603 . بميد 7575488 . S2CID 44307473 .  
  13. ↑ "جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2001 - بيان صحفي" . Nobelprize.org.
  14. 1 2 سبيلمان، بي تي، وشيرلوك، جي، وتشانغ، إم كيو، وإيير، في آر، وأندرس، كيه، وإيزن، إم بي، وآخرون . (ديسمبر 1998). "تحديد شامل للجينات المنظمة لدورة الخلية في خميرة Saccharomyces cerevisiae بواسطة تهجين المصفوفات الدقيقة" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 9 (12): 3273-3297 . doi : 10.1091/mbc.9.12.3273 . PMC 25624. PMID 9843569 .   
  15. 1 2 3 4 روبنز إس إل، كوثران آر إس (2004). كومار في، عباس إيه كيه، فاوستو إن (محررون). الأساس المرضي للأمراض . إلسيفير . ISBN 978-81-8147-528-2.
  16. دونغ ب ، مادالي إم في، سريماني جيه كيه، ثيلو إف، نيفينز جيه آر، ماثي-بريفو بي، يو إل (سبتمبر 2014). "تقسيم العمل بين بروتين Myc وسيكلينات G1 في تحديد دورة الخلية والتحكم في وتيرتها" . نيتشر كوميونيكيشنز . 5 4750. Bibcode : 2014NatCo...5.4750D . doi : 10.1038/ncomms5750 . PMC 4164785. PMID 25175461 .  
  17. ↑ محمودي م، آزادمانش ك، شوكرغوزار م.أ، جورني و.س، لوران س (مايو 2011). "تأثير الجسيمات النانوية على دورة حياة الخلية". مراجعات كيميائية . 111 (5): 3407-3432 . Bibcode : 2011ChRv..111.3407M . doi : 10.1021/cr1003166 . PMID 21401073 . 
  18. ↑ جويل إس، دي كريستو إم جيه، ماكاليستر إس إس، تشاو جيه جيه (نوفمبر 2018). "تثبيط CDK4/6 في السرطان: ما وراء توقف دورة الخلية" . اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 28 (11): 911-925 . doi : 10.1016/j.tcb.2018.07.002 . PMC 6689321. PMID 30061045 .  
  19. ↑ بوركهارت دي إل، سيج جيه ​​(سبتمبر 2008). " الآليات الخلوية لكبح الورم بواسطة جين الورم الأرومي الشبكي" . مراجعات الطبيعة. السرطان . 8 (9): 671-682 . doi : 10.1038/nrc2399 . PMC 6996492. PMID 18650841 .  
  20. ↑ مورغان، د. أو. (2007). دورة الخلية: مبادئ التحكم . لندن: دار النشر للعلوم الجديدة. ISBN 978-0-19-920610-0. OCLC 70173205 . 
  21. ↑ باترنوت إس، بوكستيل إل، بيستو إكس، كوكين إتش، كولونفال كيه، روجر بي بي (فبراير 2010). "تعطيل Rb في دورة الخلية والسرطان: لغز الفسفرة التنشيطية المنظمة للغاية لـ CDK4 مقابل كيناز تنشيط CDK النشط بشكل دائم" (ملف PDF) . دورة الخلية . 9 (4): 689-699 . doi : 10.4161/cc.9.4.10611 . PMID 20107323 . 
  22. ↑ هينلي إس إيه، ديك إف إيه (مارس 2012). " عائلة بروتينات الورم الأرومي الشبكي ووظائفها التنظيمية في دورة انقسام الخلايا لدى الثدييات" . انقسام الخلية . 7 (1): 10. doi : 10.1186/1747-1028-7-10 . PMC 3325851. PMID 22417103 .  
  23. 1 2 3 ناراسيمها إيه إم، كاوليتش ​​إم، شابيرو جي إس، تشوي واي جيه، سيسينسكي بي، داودي إس إف (يونيو 2014). " ينشط السيكلين د مثبط الورم Rb عن طريق الفسفرة الأحادية" . eLife . 3 e02872. doi : 10.7554/eLife.02872 . PMC 4076869. PMID 24876129 .  
  24. ↑ موريس إي جيه، دايسون إن جيه (1 يناير 2001). شركاء بروتين ورم الشبكية . التقدم في أبحاث السرطان. المجلد 82. دار النشر الأكاديمية. الصفحات 1-54 . doi : 10.1016/s0065-230x(01)82001-7 . ISBN   978-0-12-006682-7PMID 11447760​​ 
  25. ↑ دايسون، ن. ج. (يوليو 2016). "RB1: نموذج أولي لكابت الورم ولغز محير" . الجينات والتطور . 30 (13): 1492-1502 . doi : 10.1101/gad.282145.116 . PMC 4949322. PMID 27401552 .  
  26. 1 2 سانيداس الأول، موريس آر، فلة كا، رومد بي إتش، بوخالي إم، تاي إي سي، وآخرون . (مارس 2019). "رمز الفسفرة الأحادية ينظم وظيفة RB" . الخلية الجزيئية . 73 (5): 985–1000.e6. دوى : 10.1016/j.molcel.2019.01.004 . بمك 6424368 . بميد 30711375 .   
  27. توباسيو ، بي آر، زاتولوفسكي، إي، كريستيا، إس، شي، إس، تامبو، سي إس، روبين، إس إم، وآخرون . (مايو 2019). " يحفز السيكلين D-Cdk4,6 تقدم دورة الخلية عبر الحلزون الطرفي C لبروتين الورم الأرومي الشبكي" . الخلية الجزيئية . 74 (4): 758-770.e4. doi : 10.1016/j.molcel.2019.03.020 . PMC 6800134. PMID 30982746 .   
  28. ↑ نوربري سي (1995). "كيناز البروتين Cdk2 (الفقاريات)" . في هاردي دي جي ، هانكس إس (محرران). كتاب حقائق كيناز البروتين . بوسطن: أكاديميك برس. ص 184. ISBN  978-0-12-324719-3.
  29. ↑ "عرض تقديمي حول فوسفاتازات CDC25: هدف محتمل لعوامل جديدة مضادة للسرطان" . مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 11 مارس 2010 .
  30. ↑ شير سي جيه، بيتش دي، شابيرو جي آي (أبريل 2016). "استهداف CDK4 وCDK6: من الاكتشاف إلى العلاج" . مجلة اكتشاف السرطان . 6 (4): 353-367 . doi : 10.1158/2159-8290.cd-15-0894 . PMC 4821753. PMID 26658964 .  
  31. ↑ أوليري ب، فين ر.س، تيرنر ن.س (يوليو 2016). "علاج السرطان بمثبطات CDK4/6 الانتقائية". مجلة نيتشر ريفيوز. علم الأورام السريري . 13 (7): 417-430 . doi : 10.1038/nrclinonc.2016.26 . PMID 27030077. S2CID 23646632 .  
  32. ↑ بيلجين ب، سيندور م أ، شنر ديدي د، أكينجي م ب، يالتشين ب (سبتمبر 2017) . "مراجعة حديثة وشاملة لمثبطات كينازات السيكلين المعتمدة لعلاج سرطان الثدي النقيلي". البحوث الطبية الحالية والآراء . 33 (9): 1559-1569 . doi : 10.1080/03007995.2017.1348344 . PMID 28657360. S2CID 205542255 .  
  33. ↑ شميدت م، سيباستيان م (أغسطس 2018). "بالبوسيكليب - أول مثبط من فئة جديدة لدورة الخلية". الجزيئات الصغيرة في علم الأورام . نتائج حديثة في أبحاث السرطان. المجلد 211. الصفحات 153-175 . doi : 10.1007/978-3-319-91442-8_11 . ISBN   978-3-319-91441-1PMID 30069766​​ 
  34. 1 2 براميلا ت، وو و، مايلز س، نوبل و.س، بريدن ل.ل (أغسطس 2006). "ينظم عامل النسخ Forkhead Hcm1 جينات فصل الكروموسومات ويملأ فجوة طور S في الدائرة النسخية لدورة الخلية" . الجينات والتطور . 20 (16): 2266-2278 . doi : 10.1101/gad.1450606 . PMC 1553209. PMID 16912276 .  
  35. 1 2 3 أورلاندو دي إيه، لين سي واي، برنارد إيه، وانغ جيه واي، سوكولار جيه إي، إيفرسن إي إس، وآخرون (يونيو 2008). " التحكم الشامل في نسخ دورة الخلية بواسطة CDK المقترن ومذبذبات الشبكة" . نيتشر . 453 (7197): 944-947 . Bibcode : 2008Natur.453..944O . doi : 10.1038/nature06955 . PMC 2736871. PMID 18463633 .   
  36. ↑ دي ليشتنبرغ يو، جنسن إل جيه، فوسبول إيه، جنسن تي إس، بورك بي، بروناك إس (أبريل 2005). "مقارنة الطرق الحسابية لتحديد الجينات المنظمة لدورة الخلية" . المعلوماتية الحيوية . 21 (7): 1164-1171 . doi : 10.1093/bioinformatics/bti093 . PMID 15513999 . 
  37. 1 2 وايت إم إيه، رايلز إل، كوهين بي إيه (فبراير 2009). " فحص منهجي لمنظمات النسخ لدورة الخلية في الخميرة" . علم الوراثة . 181 (2): 435-446 . doi : 10.1534/genetics.108.098145 . PMC 2644938. PMID 19033152 .  
  38. ↑ لي تي آي، رينالدي إن جيه، روبرت إف، أودوم دي تي، بار-جوزيف زد، جيربر جي كي، وآخرون . (أكتوبر 2002). "شبكات تنظيم النسخ في الخميرة Saccharomyces cerevisiae". مجلة ساينس . 298 (5594): 799-804 . Bibcode : 2002Sci...298..799L . doi : 10.1126 /science.1075090 . PMID 12399584. S2CID 4841222 .   
  39. ↑ سيمون آي، بارنيت جيه، هانيت إن، هاربيسون سي تي، رينالدي إن جيه، فولكرت تي إل، وآخرون . (سبتمبر 2001). " التنظيم التسلسلي لمنظمات النسخ في دورة الخلية الخميرية" . الخلية . 106 (6): 697-708 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00494-9 . PMID 11572776. S2CID 9308235 .   
  40. ↑ سيدوروفا جيه إم، مايكسيل جي إي، بريدن إل إل (ديسمبر 1995). "فسفرة Swi6 المنظمة بدورة الخلية تتحكم في توضعها النووي" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 6 (12): 1641-1658 . doi : 10.1091/mbc.6.12.1641 . PMC 301322. PMID 8590795 .  
  41. ↑ أوبيرساكس، جيه إيه، وودبري، إي إل، كوانغ، بي إن، باراز، إم، بليثرو، جيه دي، شاه، كيه، وآخرون . (أكتوبر 2003). "أهداف كيناز Cdk1 المعتمد على السيكلين". نيتشر . 425 (6960): 859-864 . Bibcode : 2003Natur.425..859U . doi : 10.1038 / nature02062 . PMID 14574415. S2CID 4391711 .   
  42. ↑ مورغان، د. أو. (2007). "2-3". دورة الخلية: مبادئ التحكم . لندن: دار نيو ساينس برس. ص 18. ISBN  978-0-9539181-2-6.
  43. ↑ أومبرغ إل، مايرسون جيه آر، كوباياشي كيه، دروري إل إس، ديفلي جيه إف، ألتر أو (أكتوبر 2009). " التأثيرات الشاملة لتضاعف الحمض النووي ونشاط منشأ تضاعف الحمض النووي على التعبير الجيني في حقيقيات النوى" . بيولوجيا الأنظمة الجزيئية . 5 312. doi : 10.1038/msb.2009.70 . PMC 2779084. PMID 19888207 .  
  44. ↑ Alter O, Golub GH, Brown PO, Botstein D (فبراير 2004). Deutscher MP, Black S, Boehmer PE, D'Urso G, Fletcher TM, Huijing F, et al. (محررون). تنبأت نماذج تعتمد على البيانات بوجود ارتباط جديد على مستوى الجينوم بين تضاعف الحمض النووي ونسخ الحمض النووي الريبوزي أثناء دورة الخلية في الخميرة (ملف PDF) . ندوة ميامي الشتوية للتكنولوجيا الحيوية الطبيعية. دورة الخلية، الكروموسومات والسرطان. المجلد 15. ميامي بيتش، فلوريدا: كلية الطب بجامعة ميامي. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 9 سبتمبر 2014. تم الاسترجاع في 7 فبراير 2014 .  
  45. ↑ ألتر، أو.، وغولوب، جي. إتش. (نوفمبر 2004). "تحليل تكاملي لبيانات على نطاق الجينوم باستخدام إسقاط شبه معكوس يتنبأ بوجود ارتباط جديد بين تضاعف الحمض النووي ونسخ الحمض النووي الريبوزي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (47): 16577-16582 . Bibcode : 2004PNAS..10116577A . doi : 10.1073/pnas.0406767101 . PMC 534520. PMID 15545604 .  
  46. ↑ أومبرغ إل، غولوب جي إتش، ألتر أو (نوفمبر 2007). "تحليل القيم المفردة من الرتبة العليا للموتر لتحليل تكاملي لبيانات مصفوفات الحمض النووي الدقيقة من دراسات مختلفة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (47): 18371-18376 . Bibcode : 2007PNAS..10418371O . doi : 10.1073/pnas.0709146104 . PMC 2147680. PMID 18003902 .  
  47. ↑ إليدج ، إس. جيه. (ديسمبر 1996). "نقاط تفتيش دورة الخلية: منع أزمة الهوية". مجلة ساينس . 274 (5293): 1664-1672 . رمز Bibcode : 1996Sci...274.1664E . doi : 10.1126/science.274.5293.1664 . PMID 8939848. S2CID 39235426 .  
  48. 1 2 فيلينشيك إم إم، كنودسون إيه جي (أكتوبر 2003). "كسور الحمض النووي المزدوجة الداخلية: الإنتاج، ودقة الإصلاح، وتحفيز السرطان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (22): 12871-12876 . Bibcode : 2003PNAS..10012871V . doi : 10.1073 / pnas.2135498100 . PMC 240711. PMID 14566050 .  
  49. ↑ لومير-أدكينز ر، رادكي ك، هانت ب أ (ديسمبر 1997). "غياب التحكم في نقاط التفتيش عند الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي: آلية عدم انفصال الكروموسومات في الانقسام الاختزالي لدى إناث الثدييات" . مجلة بيولوجيا الخلية . 139 (7): 1611-1619 . doi : 10.1083/jcb.139.7.1611 . PMC 2132649. PMID 9412457 .  
  50. ^ ساكاوي-ساوانو أ، كوروكاوا إتش، موريمورا تي، هانيو أ، هاما إتش، أوساوا إتش، وآخرون . (فبراير 2008). “تصور الديناميكيات الزمانية المكانية لتقدم دورة الخلية متعددة الخلايا” . خلية . 132 (3): 487-498 . دوى : 10.1016/j.cell.2007.12.033 . بميد 18267078 . S2CID 15704902 .   
  51. ↑ رودريغيز إي إيه، تران جي إن، غروس إل إيه، كريسب جي إل، شو إكس، لين جي واي، تسين آر واي (سبتمبر 2016). "بروتين فلوري أحمر بعيد تطور من بروتين فيكوبيلوبروتين بكتيري أزرق" . نيتشر ميثودز . 13 (9): 763-769 . doi : 10.1038/nmeth.3935 . PMC 5007177. PMID 27479328 .  
  52. ↑ سالمنوف ر، مامري س، تير هورن م (أكتوبر 2024). "أدوات تصوير دورة الخلية لدراسة تكاثر خلايا عضلة القلب في الوقت الحقيقي" . علم الأحياء المفتوح . 14 (10) 240167. doi : 10.1098/rsob.240167 . PMC 11461051. PMID 39378987 .  
  53. ↑ شامبيريس تسانيراس إس، كانيلاكس إن، سيميونيدو آي إي، نيكولوبولو بي، ليجيرو زد، تارافيراس إس (يونيو 2014). "ترخيص تضاعف الحمض النووي، والسرطان، والقدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا، والتمايز: عالم مترابط؟" . ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 30 : 174-180 . doi : 10.1016/j.semcdb.2014.03.013 . PMID 24641889 . 
  54. ↑ باسيرغا ر (يونيو 1965). "علاقة دورة الخلية بنمو الورم والتحكم في انقسام الخلايا: مراجعة". أبحاث السرطان . 25 (5): 581-595 . PMID 14347544 . 
  55. ↑ ماو ز، بوزيلا م، سيلوانوف أ، غوربونوفا ف (سبتمبر 2008). "إصلاح الحمض النووي عن طريق الربط غير المتجانس للأطراف وإعادة التركيب المتجانس أثناء دورة الخلية في الخلايا البشرية" . دورة الخلية . 7 (18): 2902-2906 . doi : 10.4161/cc.7.18.6679 . PMC 2754209. PMID 18769152 .  
  56. 1 2 3 4 5 6 7 8 سيزان، أ؛ فو، س؛ كو، ي.و؛ باوم، ب (أكتوبر 2024). "دورة الخلية الأثرية" . المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 40 (1): 1-23 . doi : 10.1146/annurev - cellbio-111822-120242 . PMC 7617429. PMID 38748857 .  
  57. 1 2 3 4 ناسمييث ك (سبتمبر 1995). "تطور دورة الخلية". المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 349 (1329): 271-281 . doi : 10.1098/rstb.1995.0113 . PMID 8577838 . 
  58. ↑ كافاليير-سميث، ت. (يوليو 1987). "أصل الخلايا حقيقية النواة والخلايا القديمة". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 503 (1): 17-54 . Bibcode : 1987NYASA.503...17C . doi : 10.1111 / j.1749-6632.1987.tb40596.x . PMID 3113314. S2CID 38405158 .  
  59. ↑ مايزلز ن، وينر أ.م. (يوليو 1994). "التطور السلالي من الوظيفة: دليل من السجل الأحفوري الجزيئي على أن الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) نشأ في عملية التضاعف، وليس الترجمة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 91 (15): 6729-6734 . Bibcode : 1994PNAS...91.6729M . doi : 10.1073/pnas.91.15.6729 . PMC 44276. PMID 8041690 .  
  60. ↑ مورغان، د. أو. (نوفمبر 1997). "كينازات السيكلين المعتمدة: محركات، وساعات، ومعالجات دقيقة". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 13 (1): 261-291 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.13.1.261 . PMID 9442875 . 
  61. ↑ مالومبريس م، هارلو إي، هانت ت، هنتر ت، لاهتي جيه إم، مانينغ جي، وآخرون . (نوفمبر 2009). " كينازات معتمدة على السيكلين: صورة عائلية" . بيولوجيا الخلية الطبيعية . 11 (11): 1275-1276 . doi : 10.1038/ncb1109-1275 . PMC 2914104. PMID 19884882 .   
  62. ↑ ساتيانارايانا أ، كالدس ب (أغسطس 2009). "تنظيم دورة الخلية في الثدييات: العديد من كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين، والعديد من السيكلينات، وآليات تعويضية متنوعة". أونكوجين . 28 ( 33): 2925-2939 . doi : 10.1038/onc.2009.170 . PMID 19561645. S2CID 3096776 .  
  63. ↑ باريير سي، سانتاماريا د، سيركويرا أ، جالان جي، مارتن أ، أورتيجا إس، وآخرون . (يونيو 2007). "الفئران تزدهر بدون Cdk4 و Cdk2" . علم الأورام الجزيئي . 1 (1): 72-83 . دوى : 10.1016/j.molonc.2007.03.001 . بمك 5543859 . بميد 19383288 .   
  64. ↑ أورتيجا إس، برييتو الأول، أوداجيما جي، مارتن أ، دوبوس بي، سوتيلو آر، وآخرون . (سبتمبر 2003). "كيناز 2 المعتمد على السيكلين ضروري للانقسام الاختزالي ولكن ليس لانقسام الخلايا الانقسامية في الفئران". علم الوراثة الطبيعة . 35 (1): 25-31 . دوى : 10.1038 / ng1232 . بميد 12923533 . S2CID 19522248 .   
  65. ^ عليم إي، كيوكاوا إتش، كالديس بي (أغسطس 2005). “مجمعات Cdc2-cyclin E تنظم انتقال المرحلة G1 / S”. بيولوجيا الخلية الطبيعية . 7 (8): 831-836 . دوى : 10.1038 / ncb1284 . بميد 16007079 . S2CID 10842071 .  
  66. 1 2 سانتاماريا د، باريير س، سيركيرا أ، هانت س، تاردي س، نيوتن ك، وآخرون . (أغسطس 2007) . "يكفي Cdk1 لتحفيز دورة الخلية في الثدييات". نيتشر . 448 (7155): 811-815 . Bibcode : 2007Natur.448..811S . doi : 10.1038/nature06046 . PMID 17700700. S2CID 4412772 .   
  67. ↑ نواك عضو الكنيست، هاراشيما إتش، ديسميير إن، تشاو إكس، بويير دي، ويمر إيه كيه، وآخرون . (مايو 2012). "الإطار الوراثي لوظيفة الكيناز المعتمدة على السيكلين في الأرابيدوبسيس" . الخلية التنموية . 22 (5): 1030–1040 . بيب كود : 2012DevCe..22.1030N . دوى : 10.1016/j.devcel.2012.02.015 . بميد 22595674 .  
  68. 1 2 3 4 5 6 هاراشيما هـ، ديسماير ن، شنيتجر أ (يوليو 2013). "التحكم في دورة الخلية عبر مملكة حقيقيات النوى". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 23 (7): 345-356 . doi : 10.1016/j.tcb.2013.03.002 . PMID 23566594 . 
  69. ↑ بودولف، ف.، باروكو، ر.، إنجلر، ج.، فيركيست، أ.، بيكمان، ت.، نودتس، م.، وآخرون . (أبريل 2004). "كينازات السيكلين المعتمدة من النوع B1 ضرورية لتكوين معقدات الثغور في نبات رشاد أذن الفأر" . خلية النبات . 16 (4): 945-955 . Bibcode : 2004PlanC..16..945B . doi : 10.1105/tpc.021774 . PMC 412868. PMID 15031414 .   
  70. ^ أندرسن سو، بوشيل إس، تشاو زد، لجونج ك، نوفاك أو، بوش دبليو، وآخرون . (يناير 2008). "متطلبات الكينازات المعتمدة على السيكلين من النوع B2 من أجل سلامة المرستيم في الأرابيدوبسيس ثاليانا" . الخلية النباتية . 20 (1): 88– 100. بيب كود : 2008PlanC..20...88A . دوى : 10.1105/tpc.107.054676 . بمك 2254925 . بميد 18223038 .   
  71. 1 2 كروس إف آر، بوخلر إن إي، سكوتهايم جيه إم (ديسمبر 2011). "تطور الشبكات والتسلسلات في تنظيم دورة الخلية حقيقية النواة" . المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية في لندن. السلسلة ب، العلوم البيولوجية . 366 (1584): 3532-3544 . doi : 10.1098/rstb.2011.0078 . PMC 3203458. PMID 22084380 .  
  72. ↑ سكوتهايم جيه إم، دي تاليا إس، سيجيا إي دي، كروس إف آر (يوليو 2008). "التغذية الراجعة الإيجابية لسيكلينات G1 تضمن دخولًا متماسكًا لدورة الخلية" . نيتشر . 454 ( 7202): 291-296 . Bibcode : 2008Natur.454..291S . doi : 10.1038/nature07118 . PMC 2606905. PMID 18633409 .  
  73. ↑ فيريل، جيه إي (أبريل 2002). "حالات الاستدامة الذاتية في نقل الإشارة: التغذية الراجعة الإيجابية، والتغذية الراجعة السلبية المزدوجة، والاستقرار الثنائي". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 14 (2): 140-148 . doi : 10.1016/S0955-0674(02)00314-9 . PMID 11891111 . 
  74. ↑ فينتا ر، فالك إي، كويفوماغي م، لوغ م (2012). "التغذية الراجعة السلبية المزدوجة بين السيكلين-CDK في طور S وCKI تُحدث تحولًا مفاجئًا في الانتقال من طور G1 إلى طور S" . فرونتيرز إن فيزيولوجي . 3 : 459. doi : 10.3389/fphys.2012.00459 . PMC 3515773. PMID 23230424 .  
  75. ↑ إيسر يو، فالور-فيتيج إم، جونسون إيه، سكوتهايم جيه إم (أغسطس 2011). "الالتزام بالانتقال الخلوي يسبق التغيير النسخي على مستوى الجينوم" . الخلية الجزيئية . 43 (4): 515-527 . doi : 10.1016/j.molcel.2011.06.024 . PMC 3160620. PMID 21855792 .  
  76. 1 2 ناراسيمها إيه إم، كاوليتش ​​إم، شابيرو جي إس، تشوي واي جيه، سيسينسكي بي، داودي إس إف (يونيو 2014). ديفيس آر (محرر). "ينشط السيكلين د مثبط الورم Rb عن طريق الفسفرة الأحادية" . eLife . 3 e02872. doi : 10.7554/eLife.02872 . PMC 4076869. PMID 24876129 .  
  77. ↑ هاربور، جيه دبليو، لو، آر إكس، دي سانتي، إيه، بوستيجو، إيه إيه، دين، دي سي (سبتمبر 1999). "يحفز فسفرة Cdk تفاعلات جزيئية متسلسلة تعيق وظائف Rb تدريجيًا مع تقدم الخلايا خلال طور G1" . مجلة Cell . 98 (6): 859-869 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81519-6 . PMID 10499802 . 
  78. ^ تاكاهاتا إس، يو واي، ستيلمان دي جي (نوفمبر 2009). "يقوم SBF التناظري الوظيفي E2F بتجنيد Rpd3 (L) HDAC، عبر Whi5 وStb1، ومُعيد تنظيم الكروماتين FACT، لمروجي سيكلين الخميرة G1" . مجلة إمبو . 28 (21): 3378–3389 . دوى : 10.1038/emboj.2009.270 . بمك 2776103 . بميد 19745812 .  
  79. ↑ دي بروين، آر. إيه.، ماكدونالد، دبليو. إتش.، كلاشنيكوفا، تي. آي.، ييتس، جيه.، ويتنبرغ، سي. (يونيو 2004). "ينشط Cln3 النسخ الخاص بمرحلة G1 عبر فسفرة الكابت Whi5 المرتبط بـ SBF" . مجلة Cell . 117 (7): 887-898 . doi : 10.1016/j.cell.2004.05.025 . PMID 15210110 . 
  80. ↑ تشاو إكس، هاراشيما إتش، ديسماير إن، بوش إس، وايمر إيه كيه، برامسيبي جيه، وآخرون (2 أغسطس 2012). بالانيفيلو آر (محرر). "وحدة تحكم عامة في دورة الخلية في طور G1/S في نبات الأرابيدوبسيس ثاليانا المزهر" . مجلة PLOS Genetics . 8 (8) e1002847. doi : 10.1371/journal.pgen.1002847 . PMC 3410867. PMID 22879821 .   
  81. ↑ وايمر أك، نوواك إم كيه، بويير د، تشاو إكس، هاراشيما إتش، نصير إس، وآخرون . (أكتوبر 2012). "الورم الأرومي الشبكي المرتبط 1 ينظم انقسامات الخلايا غير المتماثلة في الأرابيدوبسيس" . الخلية النباتية . 24 (10): 4083-4095 . بيب كود : 2012PlanC..24.4083W . دوى : 10.1105/tpc.112.104620 . بمك 3517237 . بميد 23104828 .   

للمزيد من القراءة

  • مورغان، د. أو. (2007). دورة الخلية: مبادئ التحكم . لندن: منشورات نيو ساينس برس بالتعاون مع مطبعة جامعة أكسفورد. رقم ISBN 978-0-87893-508-6.
  • ألبرتس ب، جونسون أ، لويس ج، راف م، روبرتس ك، والتر ب (2008). "الفصل 17". البيولوجيا الجزيئية للخلية (  الطبعة الخامسة). نيويورك: جارلاند ساينس. ISBN 978-0-8153-4111-6.
  • كريجر إم، سكوت إم بي، ماتسودايرا بي تي، لوديش إتش إف، دارنيل جيه إي، زيبورسكي إل، كايزر سي، بيرك إيه (2004). بيولوجيا الخلية الجزيئية . نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه. ISBN 978-0-7167-4366-8.
  • واتسون، جيه دي، وبيكر، تي إيه، وبيل، إس بي، وجان، إيه، وليفين، إم، ولوسيك، آر (2004). "الفصل 7". البيولوجيا الجزيئية للجين (  الطبعة الخامسة). سان فرانسيسكو: بيرسون/بنجامين كامينغز. ISBN 978-0-8053-4642-8.