نموذج خلوي

النموذج الخلوي أو الخلية الافتراضية هو نموذج حسابي لجوانب الخلية البيولوجية ، وذلك لأغراض البحث الحاسوبي .

يُعدّ تطوير هذه النماذج مهمةً من مهام علم الأحياء النظمي وعلم الأحياء الرياضي . ويتضمن ذلك تطوير خوارزميات فعّالة ، وهياكل بيانات ، وأدوات تصوير وتواصل لتنظيم دمج كميات كبيرة من البيانات البيولوجية بهدف النمذجة الحاسوبية . كما يتضمن استخدام محاكاة حاسوبية للأنظمة الفرعية الخلوية ، مثل شبكات الأيض والإنزيمات التي تُشكّل عمليات الأيض ، ومسارات نقل الإشارات، وشبكات تنظيم الجينات .

وقد طبقت الجهود الحديثة لإنشاء نماذج خلايا افتراضية التعلم العميق والذكاء الاصطناعي التوليدي على بيانات علم الجينوم أحادي الخلية . ^{[ 1 ]}

تُعدّ دورة الخلية في حقيقيات النوى بالغة التعقيد، وهي من أكثر المواضيع دراسةً، إذ يؤدي اختلال تنظيمها إلى الإصابة بالسرطان . ولعلها مثالٌ جيدٌ على النموذج الرياضي، لأنها تتعامل مع حسابات بسيطة، لكنها تُعطي نتائج صحيحة. وقد طوّر فريقان بحثيان نماذج عديدة لدورة الخلية، تحاكي كائنات حية مختلفة. وقد طوّرا مؤخرًا نموذجًا عامًا لدورة الخلية في حقيقيات النوى، يُمكنه تمثيل أي كائن حقيقي النواة بناءً على قيم المعاملات، مما يُبيّن أن خصائص دورات الخلايا الفردية تعود إلى اختلاف تركيزات البروتينات وقدرتها على الارتباط، بينما تبقى الآليات الأساسية ثابتة (Csikasz-Nagy et al., 2006).

من خلال نظام من المعادلات التفاضلية العادية، تُظهر هذه النماذج التغير في الوقت ( النظام الديناميكي ) للبروتين داخل خلية نموذجية واحدة؛ ويطلق على هذا النوع من النماذج اسم العملية الحتمية (بينما يطلق على النموذج الذي يصف التوزيع الإحصائي لتركيزات البروتين في مجموعة من الخلايا اسم العملية العشوائية ).

للحصول على هذه المعادلات، يجب اتباع سلسلة من الخطوات المتكررة: أولًا، تُدمج النماذج والملاحظات المختلفة لتكوين مخطط توافقي، ثم تُختار القوانين الحركية المناسبة لكتابة المعادلات التفاضلية، مثل حركية معدل التفاعلات المتكافئة، وحركية ميكايليس-مينتين لتفاعلات الإنزيم مع الركيزة ، وحركية غولدبيتر-كوشلاند لعوامل النسخ فائقة الحساسية. بعد ذلك، تُضبط معلمات المعادلات (ثوابت المعدل، ومعاملات كفاءة الإنزيم، وثوابت ميكايليس) لتتوافق مع الملاحظات؛ وعندما يتعذر ضبطها، تُراجع المعادلة الحركية، وإذا لم يكن ذلك ممكنًا، يُعدّل مخطط التوصيل. تُضبط المعلمات وتُدقّق باستخدام ملاحظات كل من النوع البري والطفرات، مثل نصف عمر البروتين وحجم الخلية.

لضبط المعاملات، يجب دراسة المعادلات التفاضلية. ويمكن القيام بذلك إما عن طريق المحاكاة أو عن طريق التحليل.

في عملية المحاكاة، يتم حساب تقدم النظام عن طريق حل المعادلات في كل إطار زمني بزيادات صغيرة، وذلك بإعطاء متجه ابتدائي (قائمة بقيم المتغيرات).

في التحليل، تُستخدم خصائص المعادلات لدراسة سلوك النظام تبعًا لقيم المعاملات والمتغيرات. يمكن تمثيل نظام المعادلات التفاضلية كحقل متجهي ، حيث يصف كل متجه التغير (في تركيز بروتينين أو أكثر) مُحددًا اتجاه وسرعة مسار المحاكاة. قد تحتوي الحقول المتجهة على عدة نقاط خاصة: نقطة مستقرة ، تُسمى نقطة الاستنزاف، تجذب في جميع الاتجاهات (مما يُجبر التركيزات على قيمة معينة)، ونقطة غير مستقرة ، إما نقطة المصدر أو نقطة السرج ، تُصد (مما يُجبر التركيزات على التغير بعيدًا عن قيمة معينة)، ودورة حدية، وهي مسار مغلق تتجه نحوه عدة مسارات حلزونية (مما يجعل التركيزات تتذبذب).

يُطلق على التمثيل الأفضل الذي يمكنه التعامل مع العدد الكبير من المتغيرات والمعاملات اسم مخطط التشعب ( نظرية التشعب ): يتم تمثيل وجود نقاط الحالة المستقرة الخاصة هذه عند قيم معينة لمعامل ما (مثل الكتلة) بنقطة، وبمجرد أن يتجاوز المعامل قيمة معينة، يحدث تغيير نوعي، يُسمى التشعب، حيث تتغير طبيعة الفضاء، مع عواقب وخيمة على تركيزات البروتين: تحتوي دورة الخلية على مراحل (تتوافق جزئيًا مع G1 وG2) تتحكم فيها الكتلة، عبر نقطة مستقرة، في مستويات السيكلين، ومراحل (المرحلتين S وM) تتغير فيها التركيزات بشكل مستقل، ولكن بمجرد أن تتغير المرحلة عند حدث التشعب ( نقطة تفتيش دورة الخلية )، لا يمكن للنظام العودة إلى المستويات السابقة لأنه عند الكتلة الحالية يكون حقل المتجهات مختلفًا بشكل كبير ولا يمكن عكس الكتلة مرة أخرى من خلال حدث التشعب، مما يجعل نقطة التفتيش غير قابلة للعكس. على وجه الخصوص، يتم تنظيم نقاط التفتيش S و M عن طريق تشعبات خاصة تسمى تشعب هوبف وتشعب الفترة اللانهائية .

برنامج Cell Collective ^{[ 2 ]} هو برنامج نمذجة يمكّن المستخدم من تخزين البيانات البيولوجية الديناميكية، وبناء نماذج حاسوبية، ومحاكاة النماذج وتحليلها وإعادة بنائها. يقود تطوير البرنامج توماس هيليكار ^{[ 3 ]} ، الباحث في مجال البيولوجيا الحاسوبية . صُمم البرنامج خصيصًا لعلماء الأحياء، والطلاب الذين يدرسون البيولوجيا الحاسوبية، والمعلمين المتخصصين في تدريس علوم الحياة، والباحثين في هذا المجال. تتضمن بنية البرنامج الخلفية تعقيدات الرياضيات وعلوم الحاسوب، مما يتيح للمستخدم التعرف على أساليب نمذجة الكائنات الحية، دون الحاجة إلى معادلات رياضية معقدة أو خوارزميات أو برمجة، وبالتالي لن يعيق ذلك عملية بناء النماذج.

يعتمد الإطار الرياضي وراء Cell Collective على تقنية نمذجة نوعية (منفصلة) شائعة حيث يتم وصف الآلية التنظيمية لكل عقدة بوظيفة منطقية [للحصول على معلومات أكثر شمولاً حول النمذجة المنطقية، انظر ^{[ 4 ] [ 5 ]} ].

في عدد يوليو 2012 من مجلة Cell ، نشر فريق بقيادة ماركوس كوفرت من جامعة ستانفورد النموذج الحاسوبي الأكثر اكتمالاً للخلية حتى الآن. يحتوي نموذج الميكوبلازما التناسلية، الذي يضم حوالي 500 جين ، على 28 مكونًا مستقلًا حسابيًا، مُدمجًا أعمالًا من أكثر من 900 مصدر. ويُفسر النموذج تفاعلات الجينوم الكامل ، والترانسكريبتوم ، والبروتيوم ، والميتابولوم للكائن الحي، مما يُمثل تقدمًا كبيرًا في هذا المجال. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

ركزت معظم محاولات نمذجة عمليات دورة الخلية على التفاعلات الجزيئية المعقدة والواسعة النطاق للعديد من المواد الكيميائية المختلفة، بما في ذلك جزيئات السيكلين والكينيز المعتمد على السيكلين ، نظرًا لارتباطها بمراحل S و M و G1 و G2 من دورة الخلية . في مقال نُشر عام 2014 في مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي، قدم باحثون متعاونون من جامعة أكسفورد ، وجامعة فرجينيا للتكنولوجيا ، ومعهد علم الوراثة والتطور في رين، نموذجًا مبسطًا لدورة الخلية باستخدام تفاعل واحد فقط بين السيكلين والكينيز المعتمد على السيكلين. أظهر هذا النموذج القدرة على التحكم في انقسام الخلية الوظيفي بالكامل من خلال تنظيم هذا التفاعل والتلاعب به، بل وسمح للباحثين بتجاوز بعض المراحل عن طريق تغيير تركيز الكينيز المعتمد على السيكلين. ^{[ 8 ]} قد يساعد هذا النموذج في فهم كيفية ترجمة التفاعلات البسيطة نسبيًا لمادة كيميائية واحدة إلى نموذج على مستوى الخلية لانقسامها.

هناك العديد من المشاريع قيد التنفيذ. ^{[ 9 ]}

• CytoSolve - منصة تجارية، ربما تستخدم MATLAB
• سينثيسيل - المجموعة التجريبية
• جامعة كاريوت - إنديانا - لم تعد نشطة
• مشروع الخلية الإلكترونية - آخر تحديث 2020
• VCell - المركز الصحي بجامعة كونيتيكت - منصة محاكاة بدلاً من مشروع بناء خلية
• خلية سيليكون - لم تعد نشطة
• مركز الخلايا الكاملة - جامعة ستانفورد - لم يعد نشطًا
• مركز MCell - المركز الوطني للنمذجة متعددة المقاييس للأنظمة البيولوجية (MMBioS) - نشط اعتبارًا من عام 2023
• تحدي الخلية الافتراضية - مسابقة لتطوير نماذج تنبؤية للاستجابات النسخية للخلايا المفردة لاضطرابات CRISPR ، يستضيفها معهد Arc وترعاها شركات Nvidia و 10x Genomics و Ultima Genomics

• تصور البيانات البيولوجية
• التطبيقات البيولوجية لنظرية التشعب
• برنامج نمذجة الجزيئات
• الحوسبة الغشائية هي مهمة نمذجة غشاء الخلية على وجه التحديد .
• التحولات الكيميائية الحيوية في دورة الخلية
• ماسارو توميتا