ص14 أرف

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ p14ARF (المعروف أيضًا باسم مثبط الورم ARF ، أو ARF ، أو p14 ARF ) بروتينًا ناتجًا عن إطار قراءة بديل لموقع CDKN2A ( أي موقع INK4a / ARF ) . [ 1 ] يُحفّز p14ARF استجابةً لزيادة التحفيز الميتوجيني ، مثل إشارات النمو غير الطبيعية من MYC و Ras (بروتين) . [ 2 ] يتراكم بشكل رئيسي في النوية حيث يُشكّل مُركّبات مستقرة مع NPM أو Mdm2 . تسمح هذه التفاعلات لـ p14ARF بالعمل كمثبط للورم عن طريق تثبيط تكوين الريبوسومات أو بدء توقف دورة الخلية وموت الخلايا المبرمج المعتمد على p53 ، على التوالي. [ 3 ] يُعدّ البروتين p14ARF بروتينًا غير نمطي من حيث نسخه، وتركيبه من الأحماض الأمينية، وتحلله: فهو يُنسخ في إطار قراءة بديل لبروتين مختلف، وهو قاعدي للغاية، [ 1 ] ويخضع لعملية إضافة متعددة لليوبيكويتين عند الطرف الأميني . [ 4 ]

يشارك كل من البروتينين p16INK4a وp14ARF في تنظيم دورة الخلية . يثبط p14ARF بروتين mdm2 ، مما يعزز بدوره إنتاج p53 ، الذي يحفز بدوره إنتاج p21 ، الذي يرتبط بدوره ببعض معقدات السيكلين- CDK ويعطلها ، والتي من شأنها أن تحفز نسخ الجينات المسؤولة عن عبور الخلية لنقطة التفتيش G1 / S في دورة الخلية. يؤدي فقدان p14ARF نتيجة طفرة متماثلة الزيجوت في جين CDKN2A ( INK4A ) إلى ارتفاع مستويات mdm2 ، وبالتالي فقدان وظيفة p53 والتحكم في دورة الخلية.

المكافئ في الفئران هو p19ARF.

خلفية

تم التعرف على نسخة p14ARF لأول مرة في البشر عام 1995، [ 5 ] [ 6 ] وتأكد وجود ناتجها البروتيني في الفئران في العام نفسه. [ 7 ] يقع موقع جينها على الذراع القصير للكروموسوم 9 في البشر، وفي موقع مماثل على الكروموسوم 4 في الفئران. [ 1 ] وهي تقع بالقرب من جينات التكرارات المتتالية INK4a وINK4b، وهما بروتينان بوزن 16 كيلو دالتون (p16 INK4a ) و15 كيلو دالتون (p15 INK4b ) على التوالي. تعمل بروتينات INK4 هذه على تثبيط كينازات CDK4 و CDK6 المعتمدة على السيكلين D بشكل مباشر . توجد جينات INK4 أخرى على كروموسومات أخرى، إلا أنها غير مرتبطة بالسرطان ، وبالتالي فمن غير المرجح أن تتداخل وظائفها. يُعد بروتين الورم الشبكي Rb ركيزةً مهمةً تعتمد على السيكلين ، حيث يُفسفر في المرحلة G1 المتأخرة ، مما يسمح بخروج الخلية من هذه المرحلة. يحدّ بروتين Rb من تكاثر الخلايا عن طريق تثبيط نشاط عوامل النسخ E2F ، التي تُنشّط نسخ الجينات اللازمة لتضاعف الحمض النووي . عندما يُفسفر بروتين Rb بواسطة كينازات السيكلين D وE المعتمدة خلال المرحلة G1 من دورة الخلية، لا يستطيع Rb تثبيط النسخ المعتمد على E2F، وتستطيع الخلية الانتقال إلى مرحلة تخليق الحمض النووي ( المرحلة S ). [ 8 ] لذلك، يعمل كل من INK4a وINK4b كمثبطات للأورام عن طريق تقييد التكاثر من خلال تثبيط كينازات السيكلين المعتمدة على السيكلين المسؤولة عن فسفرة Rb . [ 7 ]

بالإضافة إلى بروتين INK4a، يُنسخ بروتين ARF غير المرتبط به من إطار قراءة بديل في موقع INK4a/ARF. [ 1 ] يتكون كل من mRNA الخاص بـ INK4a وp14ARF من ثلاثة إكسونات . يتشاركان الإكسونين 2 و3، ولكن يوجد نسختان مختلفتان من الإكسون 1، α وβ. يتخلل الإكسون 1β (E1β) جينات INK4a وINK4b. [ 1 ] على الرغم من أن الإكسون 1α (E1α) وE1β متماثلان تقريبًا من حيث المحتوى والحجم، فإن كودون البدء AUG (5' AUG) الخاص بالإكسون 1β له مُحفزه الخاص ويفتح إطار قراءة بديل في الإكسون 2، ومن هنا جاء اسم p14ARF (لا يُترجم الإكسون 3 الخاص بـ ARF). لهذا السبب، يمتلك كل من INK4a وp14ARF تسلسلات أحماض أمينية غير مرتبطة على الرغم من تداخل مناطق الترميز الخاصة بهما، ولكل منهما وظائف متميزة. لا يُلاحظ هذا الاستخدام المزدوج لتسلسلات الترميز عادةً في الثدييات، مما يجعل بروتين p14ARF بروتينًا غير عادي. [ 1 ] عندما تم اكتشاف نسخة ARF β، كان يُعتقد أنها على الأرجح لن تُشفّر بروتينًا. [ 5 ] [ 6 ] في البشر، يُترجم ARF إلى بروتين p14ARF بوزن 14 كيلو دالتون و132 حمضًا أمينيًا ، وفي الفئران، يُترجم إلى بروتين p19Arf بوزن 19 كيلو دالتون و169 حمضًا أمينيًا . [ 1 ] يتطابق جزء البروتين E1β في ARF بين الفئران والبشر بنسبة 45%، مع تطابق إجمالي لـ ARF بنسبة 50%، مقارنةً بتطابق بنسبة 72% بين جزء E1α في INK4a بين الفئران والبشر، وتطابق إجمالي بنسبة 65%. [ 7 ]

على الرغم من اختلاف بروتيني INK4a وARF بنيويًا ووظيفيًا، إلا أنهما يشاركان في تقدم دورة الخلية . وقد يُسهم دورهما التثبيطي الواسع في مواجهة الإشارات السرطانية . وكما ذُكر سابقًا، يُثبط INK4a التكاثر عن طريق السماح لبروتين Rb بالبقاء مرتبطًا بعوامل النسخ E2F بشكل غير مباشر . أما ARF، فيشارك في تنشيط p53 عن طريق تثبيط Mdm2 (HDM2 في البشر). [ 8 ] يرتبط Mdm2 بـ p53، مُثبطًا نشاطه النسخي. كما يمتلك Mdm2 نشاط إنزيم E3 ubiquitin ligase تجاه p53، ويُعزز نقله من نواة الخلية إلى السيتوبلازم لتحلله. وبمُعاكسة Mdm2، يسمح ARF بنشاط p53 النسخي الذي قد يؤدي إلى توقف دورة الخلية أو موتها المبرمج . وبالتالي، فإن فقدان ARF أو p53 يُعطي الخلايا ميزة للبقاء. [ 1 ]

تُعزى وظيفة ARF بشكل أساسي إلى آلية Mdm2/p53. ومع ذلك، يُثبط ARF أيضًا تكاثر الخلايا التي تفتقر إلى p53 أو إلى كل من p53 وMdm2. [ 9 ] في عام 2004، وُجد أن إحدى وظائف ARF المستقلة عن p53 تتضمن ارتباطه بالنوكليوفوسمين /B23 (NPM). [ 9 ] NPM هو بروتين مرافق ريبوسومي حمضي (بروتين) يشارك في معالجة ما قبل الريبوسوم والتصدير النووي بشكل مستقل عن p53، ويتجمع مع نفسه ومع p14 ARF . يوجد ما يقرب من نصف p14 ARF في مركبات تحتوي على NPM ذات كتلة جزيئية عالية (من 2 إلى 5 ميغا دالتون). يؤدي التعبير القسري عن ARF إلى إبطاء المعالجة المبكرة لسلف rRNA 47S/45S وتثبيط انقسام rRNA 32S. يشير هذا إلى أن البروتين p14 ARF قادر على الارتباط بـ NPM، مما يثبط معالجة الحمض النووي الريبوزي (rRNA). [ 9 ] تتميز الخلايا التي تفتقر إلى ARF بزيادة مساحة النوية، وزيادة تكوين الريبوسومات ، وما يقابلها من زيادة في تخليق البروتين . [ 10 ] ومع ذلك ، فإن الحجم الأكبر الناتج عن زيادة الريبوسومات والبروتين لا يرتبط بزيادة التكاثر، ويحدث هذا النمط الظاهري لغياب ARF على الرغم من أن المستويات القاعدية الطبيعية لـ Arf عادةً ما تكون منخفضة. يؤدي تثبيط ARF باستخدام siRNA للإكسون 1β إلى زيادة نسخ rRNA، ومعالجة rRNA، وتصدير الريبوسومات من النواة. لا يحدث تكوين الريبوسومات غير المقيد الذي يُلاحظ عند عدم ارتباط NPM بـ ARF في حال غياب NPM أيضًا. على الرغم من أن تحفيز ARF استجابةً للإشارات السرطانية يُعتبر ذا أهمية قصوى، إلا أن المستويات المنخفضة من ARF التي تُلاحظ في خلايا الطور البيني لها أيضًا تأثير كبير في كبح نمو الخلايا. لذلك، يبدو أن وظيفة ARF في المستوى القاعدي في مركب NPM/ARF هي مراقبة التكوين الحيوي للريبوسومات ونموها في حالة الاستقرار بشكل مستقل عن منع التكاثر. [ 10 ]

دورها في المرض

غالباً ما يرتبط السرطان بفقدان وظيفة INK4a أو ARF أو Rb أو p53 . [ 11 ] فبدون INK4a، قد يقوم Cdk4/6 بفسفرة Rb بشكل غير طبيعي، مما يؤدي إلى زيادة النسخ المعتمد على E2F . وبدون ARF، قد يقوم Mdm2 بتثبيط p53 بشكل غير طبيعي، مما يؤدي إلى زيادة بقاء الخلية.

وُجد أن موضع INK4a/ARF محذوف أو مُثبَّط في أنواع عديدة من الأورام. على سبيل المثال، من بين 100 حالة سرطان ثدي أولي، يُعاني حوالي 41% منها من عيوب في p14 ARF. [12] وفي دراسة منفصلة، ​​وُجد أن 32% من أورام القولون والمستقيم الحميدة (أورام غير سرطانية) تُعاني من تعطيل p14 ARF نتيجة فرط مثيلة المحفز . تُعد نماذج الفئران التي تفتقر إلى p19 Arf و p53 و Mdm2 أكثر عرضة لتطور الأورام من الفئران التي تفتقر إلى Mdm2 وp53 فقط. يشير هذا إلى أن p19 Arf له تأثيرات مستقلة عن Mdm2 وp53 أيضًا. [ 13 ] أدى البحث في هذه الفكرة إلى الاكتشاف الحديث لـ smARF. [ 14 ]

وقد تبين أن الحذف المتماثل والطفرات الأخرى في CDK2NA (ARF) مرتبطة بالورم الأرومي الدبقي . [ 15 ]

smARF

حتى وقت قريب، كان التأثيران المعروفان لبروتين ARF هما تثبيط النمو من خلال تفاعلات NPM وتحفيز موت الخلايا المبرمج من خلال تفاعلات Mdm2 . أما وظيفة ARF التي تتضمن موتًا مستقلًا عن p53 ، فقد نُسبت الآن إلى النظير الميتوكوندري الصغير من ARF، وهو smARF. [ 14 ] في حين أن ARF كامل الطول يثبط نمو الخلايا عن طريق توقف دورة الخلية أو الموت المبرمج من النوع الأول ، فإن smARF يقتل الخلايا عن طريق الموت الذاتي من النوع الثاني. ومثل ARF، يزداد التعبير عن smARF عند وجود إشارات تكاثر غير طبيعية. وعندما يُفرط في التعبير عن smARF، فإنه يتمركز في مصفوفة الميتوكوندريا ، مما يُلحق الضرر بجهد غشاء الميتوكوندريا وبنيتها، ويؤدي إلى موت الخلايا الذاتي. [ 16 ]

تبدأ ترجمة بروتين ARF المختصر، smARF، عند ميثيونين داخلي (M45) في نسخة ARF في خلايا الإنسان والفأر. كما يُكتشف smARF في الجرذان، على الرغم من عدم وجود ميثيونين داخلي في نسخة الجرذان. يشير هذا إلى وجود آلية بديلة لتكوين smARF، مما يؤكد أهمية هذا النظير . [ 14 ] يختلف دور smARF عن دور ARF، إذ يفتقر إلى إشارة التموضع النووي (NLS) ولا يستطيع الارتباط بـ Mdm2 أو NPM. [ 3 ] مع ذلك، في بعض أنواع الخلايا، يمكن لبروتين ARF كامل الطول أن يتمركز في الميتوكوندريا ويحفز موت الخلايا من النوع الثاني، مما يشير إلى أنه بالإضافة إلى كون الالتهام الذاتي استجابةً للجوع أو غيره من الاستجابات البيئية، فقد يكون له دور في الاستجابة لتنشيط الجينات الورمية . [ 2 ]

الكيمياء الحيوية

يتم تنظيم التعبير عن ARF بواسطة الإشارات السرطانية . يؤدي التحفيز الميتوجيني غير الطبيعي ، مثل التحفيز بواسطة MYC أو Ras (بروتين) ، إلى زيادة تعبيره، وكذلك تضخيم p53 أو Mdm2 المتحور ، أو فقدان p53. [ 8 ] يمكن أيضًا تحفيز ARF عن طريق التعبير القسري عن E2F . على الرغم من زيادة تعبير E2F أثناء دورة الخلية ، فمن المحتمل ألا يزداد تعبير ARF، لأن تنشيط عامل نسخ ثانٍ غير معروف قد يكون ضروريًا لمنع استجابة ARF للزيادات العابرة في E2F. [ 11 ] يتم تنظيم ARF سلبًا بواسطة مركبات Rb-E2F [ 11 ] وعن طريق تنشيط p53 المضخم. [ 8 ] كما تزيد إشارات النمو غير الطبيعية من تعبير smARF. [ 16 ]

بروتين ARF هو بروتين قاعدي للغاية (pI>12) وكاره للماء . [ 8 ] تُعزى طبيعته القاعدية إلى محتواه من الأرجينين؛ إذ يشكل الأرجينين أكثر من 20% من أحماضه الأمينية، بينما يحتوي على كمية قليلة من الليسين أو لا يحتوي عليه إطلاقًا. وبسبب هذه الخصائص، يُرجح أن يكون ARF غير منظم بنيويًا ما لم يرتبط بأهداف أخرى. تشير التقارير إلى أنه يُشكل معقدات مع أكثر من 25 بروتينًا، على الرغم من أن أهمية كل تفاعل من هذه التفاعلات غير معروفة. [ 1 ] ينتج عن أحد هذه التفاعلات نشاط إضافة جزيء SUMO، مما يُشير إلى أن ARF قد يُعدّل البروتينات التي يرتبط بها. بروتين SUMO هو مُعدِّل صغير شبيه باليوبيكويتين ، يُضاف إلى مجموعات ε-أمينو لليسين. تتضمن هذه العملية سلسلة من ثلاثة إنزيمات تُشبه طريقة حدوث إضافة اليوبيكويتين . الإنزيم E1 هو إنزيم مُنشِّط، والإنزيم E2 هو إنزيم مُقترن، والإنزيم E3 هو إنزيم ربط. يرتبط بروتين ARF ببروتين UBC9، وهو الإنزيم الوحيد المعروف من نوع SUMO E2، مما يشير إلى أن ARF يُسهّل عملية اقتران SUMO. ولا تزال أهمية هذا الدور غير معروفة، إذ أن عملية السومويليشن تُشارك في وظائف مختلفة، مثل نقل البروتينات، والتداخل مع عملية اليوبيكويتين، وتغييرات التعبير الجيني. [ 1 ]

يبلغ نصف عمر بروتين ARF حوالي 6 ساعات، [ 4 ] بينما يقل نصف عمر بروتين smARF عن ساعة واحدة. [ 3 ] يتحلل كلا النظيرين في البروتيازوم . [ 1 ] [ 4 ] يستهدف البروتيازوم بروتين ARF عن طريق إضافة اليوبيكويتين إلى طرفه الأميني . [ 4 ] عادةً ما تُضاف اليوبيكويتين إلى البروتينات عند بقايا الليسين . مع ذلك، لا يحتوي بروتين p14 ARF البشري على أي بقايا ليسين، بينما يحتوي بروتين p19 Arf الفأري على بقايا ليسين واحدة فقط. عند استبدال الليسين في الفأر بالأرجينين، لا يتأثر تحلله، مما يشير إلى أنه يُضاف إليه اليوبيكويتين أيضًا عند الطرف الأميني. يُضيف هذا إلى تفرد بروتينات ARF، لأن معظم البروتينات حقيقية النواة تُضاف إليها مجموعة أسيتيل عند الطرف الأميني ، مما يمنع إضافة اليوبيكويتين في هذا الموقع. تؤثر الأحماض الأمينية قبل الأخيرة على كفاءة عملية الأسيتلة، حيث تُعزز الأحماض الأمينية الحمضية عملية الأسيتلة وتُثبطها الأحماض الأمينية القاعدية. تُعالَج تسلسلات الأحماض الأمينية الطرفية N لبروتين p19 Arf (ميثيونين-جليسين-أرجينين) وبروتين p14 ARF (ميثيونين-فالين-أرجينين) بواسطة إنزيم ميثيونين أمينوببتيداز، ولكنها لا تُأسيتل، مما يسمح بعملية اليوبيكويتين. أما تسلسل بروتين smARF، فيُشير إلى أن الميثيونين البادئ لا يُشطر بواسطة إنزيم ميثيونين أمينوببتيداز، ومن المرجح أن يُأسيتل، وبالتالي يُحلَّل بواسطة البروتيازوم دون عملية اليوبيكويتين. [ 1 ]

يبدو أن بروتين ARF النووي كامل الطول يُثبَّت بواسطة NPM. لا يحجب مُركَّب NPM-ARF الطرف الأميني لبروتين ARF، ولكنه على الأرجح يحميه من الوصول إليه بواسطة آليات التحلل. [ 4 ] يُثبِّت بروتين المصفوفة الميتوكوندرية p32 بروتين smARF. [ 16 ] يرتبط هذا البروتين بالعديد من البروتينات الخلوية والفيروسية، ولكن وظيفته الدقيقة غير معروفة. يؤدي تثبيط p32 إلى انخفاض حاد في مستويات smARF عن طريق زيادة معدل تحلله. لا تتأثر مستويات p19 Arf بتثبيط p32، وبالتالي يُثبِّت p32 بروتين smARF تحديدًا، ربما عن طريق حمايته من البروتيازوم أو من البروتيازات الميتوكوندرية . [ 16 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 شير سي جيه (سبتمبر 2006). "فصل ARF وp53: قضية لم تُحسم". نات . ريف. كانسر . 6 (9): 663-73 . doi : 10.1038/nrc1954 . PMID 16915296. S2CID 29465278 .  
  2. 1 2 عبيدة و.م، غو و. (يناير 2008). "تنشيط الالتهام الذاتي بواسطة ARF، سواءً كان معتمدًا على p53 أو مستقلًا عنه" . أبحاث السرطان . 68 (2): 352-357 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-2069 . PMC 3737745. PMID 18199527 .  
  3. 1 2 3 شير سي جيه (مايو 2006). "الالتهام الذاتي بواسطة ARF: قصة قصيرة" . الخلية الجزيئية . 22 (4): 436-437 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.05.005 . PMID 16713573 . 
  4. 1 2 3 4 5 كو إم إل، دين بيستن دبليو، بيرتويستل دي، روسيل إم إف، شير سي جيه (أغسطس 2004). " تعدد اليوبيكويتين في الطرف الأميني وتحلل مثبط الورم Arf" . جينز ديف . 18 (15): 1862-74 . doi : 10.1101/gad.1213904 . PMC 517406. PMID 15289458 .  
  5. 1 2 ستون إس، جيانغ بي، دايانانث بي، وآخرون . (يوليو 1995). "البنية المعقدة وتنظيم موضع P16 (MTS1)" . أبحاث السرطان . 55 (14): 2988-94 . PMID 7606716 .  
  6. 1 2 ماو إل، ميرلو أ، بيدي جي، وآخرون . (يوليو 1995). "نسخة جديدة من p16 INK4A " . أبحاث السرطان . 55 (14): 2995-7 . PMID 7541708 .  
  7. 1 2 3 Quelle DE, Zindy F, Ashmun RA, Sherr CJ (ديسمبر 1995). "أطر قراءة بديلة لجين كابت الورم INK4a تشفر بروتينين غير مرتبطين قادرين على إحداث توقف دورة الخلية" . Cell . 83 ( 6): 993–1000 . doi : 10.1016/0092-8674(95)90214-7 . PMID 8521522. S2CID 14839001 .  
  8. 1 2 3 4 5 شير سي جيه (أكتوبر 2001) . "شبكة INK4a/ARF في كبح الأورام". نات. ريف. مول. سيل بيول . 2 (10): 731-737 . doi : 10.1038/35096061 . PMID 11584300. S2CID 26220426 .  
  9. 1 2 3 بيرتويستل د، سوجيموتو م، شير سي جيه (فبراير 2004). "التفاعلات الفيزيائية والوظيفية لبروتين Arf الكابت للورم مع النيوكليوفوسمين/B23" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 24 (3): 985-996 . doi : 10.1128/MCB.24.3.985-996.2004 . PMC 321449. PMID 14729947 .  
  10. 1 2 أبيسيلي إيه جيه، ماجي إل بي، هيربي إيه سي، وآخرون (فبراير 2008). "دور غير كابح للأورام لبروتين p14ARF القاعدي في الحفاظ على بنية ووظيفة النوية" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 28 (3): 1068-80 . doi : 10.1128/MCB.00484-07 . PMC 2223401. PMID 18070929 .   
  11. ١ ٢ ٣ لوي إس دبليو، شير سي جيه (فبراير ٢٠٠٣). "كبح الورم بواسطة Ink4a-Arf: التقدم والألغاز". الرأي الحالي في علم الوراثة والتطور . ١٣ (١): ٧٧-٨٣ . doi : 10.1016/S0959-437X(02)00013-8 . PMID ١٢٥٧٣٤٣٩ . 
  12. ↑ يي واي، شيبارد إيه، كيتريل إف، مولاك-جيريسيفيتش بي، ميدينا دي، سعيد تي كيه (مايو 2004). " يحدد البروتين p19ARF التوازن بين معدل تكاثر الخلايا الطبيعي والاستماتة الخلوية أثناء نمو الغدة الثديية" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 15 (5): 2302-2311 . doi : 10.1091/mbc.E03-11-0785 . PMC 404024. PMID 15105443 .  
  13. ↑ ويبر، جيه دي، وجيفرز، جيه آر، وريج، جيه إي، وآخرون (سبتمبر 2000). "وظائف كابت الورم p19ARF المستقلة عن p53" . جينز ديف . 14 (18): 2358-65 . doi : 10.1101/gad.827300 . PMC 316930. PMID 10995391 .   
  14. ريف إس ، زالكفار إي، شيفمان أو، وآخرون ( مايو 2006). "شكل قصير من بروتين p19 ARF في الميتوكوندريا يحفز الالتهام الذاتي وموت الخلايا غير المعتمد على الكاسبيز" . الخلية الجزيئية . 22 (4): 463-475 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.04.014 . PMID 16713577 .  
  15. ↑ شبكة أبحاث أطلس جينوم السرطان (23 أكتوبر 2008). "توصيف جينومي شامل يُحدد جينات الورم الأرومي الدبقي البشري ومساراته الأساسية" . مجلة نيتشر . 455 (7216): 1061-1068 . Bibcode : 2008Natur.455.1061M . doi : 10.1038/nature07385 . PMC 2671642. PMID 18772890 .  
  16. ريف إس ، شيفمان أو، أورين إم، كيمتشي إيه (أكتوبر 2007). "يتفاعل محفز الالتهام الذاتي smARF مع بروتين p32 الميتوكوندري ، ويتم تثبيته بواسطته" . أونكوجين . 26 (46): 6677-83 . doi : 10.1038/sj.onc.1210485 . PMID 17486078 . 

تشانغ، واي.، واي. شيونغ، و دبليو جي ياربرو. يعزز ARF تحلل MDM2 ويثبت p53: يؤدي حذف موضع ARF-INK4a إلى إضعاف مسارات كبح الورم Rb و p53. مجلة Cell، 1998، 92(6):725-34.

للمزيد من القراءة