جرويل

📅 آخر تحديث: ٢١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 7 صور
الموسوعة الحرة

GroEL هو بروتين ينتمي إلى عائلة الشابرونين من الشابرونات الجزيئية ، ويوجد في العديد من البكتيريا. [ 5 ] وهو ضروري للطي السليم للعديد من البروتينات. لكي يعمل GroEL بشكل صحيح، فإنه يحتاج إلى مركب بروتين الشابرونين المساعد GroES الشبيه بالغطاء . في حقيقيات النوى، تُعد بروتينات العضيات Hsp60 وHsp10 متطابقة تقريبًا من الناحية التركيبية والوظيفية مع GroEL وGroES، على التوالي، نظرًا لأصلها التكافلي الداخلي.

يُعتقد أن بروتين HSP60 يلعب دورًا في استيراد البروتينات إلى الميتوكوندريا وتجميع الجزيئات الكبيرة. وقد يُسهّل الطي الصحيح للبروتينات المستوردة، كما قد يمنع الطي الخاطئ ويُعزز إعادة الطي والتجميع السليم للبروتينات غير المطوية التي تتولد في ظروف الإجهاد داخل الميتوكوندريا. يتفاعل HSP60 مع HRAS وبروتين X الخاص بفيروس التهاب الكبد B وبروتين p40tax الخاص بفيروس HTLV-1. ينتمي HSP60 إلى عائلة البروتينات المرافقة (HSP60). ملاحظة: قد يتضمن هذا الوصف معلومات من قاعدة بيانات UniProtKB.

أسماء بديلة: شابيرونين 60 كيلو دالتون، شابيرونين 60، CPN60، بروتين الصدمة الحرارية 60، HSP-60، HuCHA60، بروتين مصفوفة الميتوكوندريا P1، بروتين الخلايا الليمفاوية P60، HSPD1

بروتين الصدمة الحرارية 60 (HSP60) هو بروتين مرافق ميتوكوندري، يُعتقد أنه مسؤول عن نقل وإعادة طي البروتينات من السيتوبلازم إلى مصفوفة الميتوكوندريا . بالإضافة إلى دوره كبروتين صدمة حرارية، يعمل HSP60 كبروتين مرافق للمساعدة في طي سلاسل الأحماض الأمينية الخطية إلى بنيتها ثلاثية الأبعاد. من خلال دراسة مستفيضة لبروتين groEL، وهو نظير بكتيري لـ HSP60 ، تبين أن HSP60 ضروري لتخليق ونقل البروتينات الميتوكوندرية الأساسية من سيتوبلازم الخلية إلى مصفوفة الميتوكوندريا. وقد ربطت دراسات أخرى HSP60 بمرض السكري ، والاستجابة للضغط النفسي ، والسرطان ، وأنواع معينة من الاضطرابات المناعية .

اكتشاف

لا يُعرف الكثير عن وظيفة بروتين HSP60. وقد أُبلغ عن بروتين HSP60 في الثدييات لأول مرة كبروتين P1 ميتوكوندري. ثم استُنسخ وسلسل هذا البروتين لاحقًا بواسطة رادهاي غوبتا وزملاؤه. [ 6 ] أظهر تسلسل الأحماض الأمينية تشابهًا كبيرًا مع بروتين GroEL. كان يُعتقد في البداية أن بروتين HSP60 يعمل فقط في الميتوكوندريا، وأنه لا يوجد بروتين مكافئ له في السيتوبلازم . إلا أن الاكتشافات الحديثة دحضت هذا الادعاء، وأشارت إلى وجود فرق واضح بين بروتين HSP60 في الميتوكوندريا والسيتوبلازم. [ 7 ] يوجد تركيب بروتيني مشابه في بلاستيدات بعض النباتات. يوفر وجود هذا البروتين دليلًا على العلاقة التطورية بين نمو الميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء عن طريق التكافل الداخلي . [ 6 ]

بناء

في الظروف الفيزيولوجية الطبيعية، يُعدّ بروتين HSP60 مُتعددًا قليل الوحدات بوزن 60 كيلودالتون، مُكوّنًا من وحدات أحادية تُشكّل مُركّبًا مُرتبًا على هيئة حلقتين سباعيتين مُتراصّتين. [ 8 ] يُشكّل هذا التركيب الحلقي المزدوج تجويفًا مركزيًا كبيرًا يرتبط به البروتين غير المطوي عبر تفاعلات كارهة للماء . [ 9 ] عادةً ما يكون هذا التركيب في حالة توازن مع كل مُكوّن من مُكوّناته الفردية: الوحدات الأحادية، والسباعية، والتتراديكاميرية. [ 10 ] بدأت الدراسات الحديثة تُشير إلى أنه بالإضافة إلى موقعه المُعتاد في الميتوكوندريا، يُمكن أيضًا العثور على بروتين HSP60 في السيتوبلازم في الظروف الفيزيولوجية الطبيعية. [ 7 ]

تتكون كل وحدة فرعية من بروتين HSP60 من ثلاثة نطاقات : النطاق القمي، والنطاق الاستوائي، والنطاق الوسيط. [ 11 ] يحتوي النطاق الاستوائي على موقع ارتباط جزيء ATP والحلقة السباعية الأخرى. ويربط النطاق الوسيط النطاق الاستوائي بالنطاق القمي معًا. [ 11 ] يُحدث النطاق الوسيط تغييرًا في بنيته عند ارتباط ATP، مما يسمح بتناوب مواقع ارتباط الركيزة المحبة للماء والكارهة للماء . [ 11 ] يكون البروتين في حالته غير النشطة كارهًا للماء. وعند تنشيطه بواسطة ATP، يخضع النطاق الوسيط لتغيير في بنيته يكشف المنطقة المحبة للماء، مما يضمن دقة ارتباط البروتين. [ 11 ] يساعد بروتين شابيرونين 10 بروتين HSP60 في عملية الطي من خلال العمل كغطاء قُبّي الشكل على شكل قبة فوق الشكل النشط لبروتين HSP60 المرتبط بـ ATP. ويؤدي ذلك إلى تضخم التجويف المركزي، مما يُساعد في طي البروتين. [ 11 ] انظر الشكل أعلاه لمزيد من التفاصيل حول الهيكل.

استُخدم جسم مضاد أحادي النسيلة لبروتين الصدمة الحرارية 60 (HSP60) لتلوين خلايا هيلا البشرية المزروعة في مزارع الأنسجة. يُظهر الجسم المضاد الميتوكوندريا الخلوية باللون الأحمر. أما الإشارة الزرقاء فتعود إلى صبغة ترتبط بالحمض النووي، مما يُظهر نوى الخلايا. تم الحصول على صورة التلوين والجسم المضاد من شركة إنكور للتكنولوجيا الحيوية .
الأحماض الأمينية والتسلسل البنيوي لبروتين HSP60. [ 12 ]

يحتوي تسلسل بروتين HSP60 الميتوكوندري على سلسلة من تكرارات الجوانين في الطرف الكربوكسيلي . [ 6 ] لم تُعرف بنية ووظيفة هذا التسلسل بشكل كامل. يحتوي الطرف الأميني على تسلسل أولي من الأحماض الأمينية المُهدرجة ، وهي الأرجينين ، واللايسين ، والسيرين ، والثريونين ، والتي تعمل كموجهات لاستيراد البروتين إلى الميتوكوندريا. [ 6 ]

يتضمن التركيب المتوقع لبروتين HSP60 عدة موجات جيبية عمودية ، وحلزونات ألفا ، وصفائح بيتا ، وانعطافات بزاوية 90 درجة. توجد مناطق كارهة للماء حيث يُفترض أن البروتين يمتد عبر الغشاء . كما توجد ثلاثة مواقع ارتباط بالجليكوزيل N في المواضع 104 و230 و436. [ 9 ] يوضح الشكل أعلاه، المُستقى من بنك بيانات البروتين، تسلسل وبنية البروتين الثانوية للميتوكوندريا.

بدأت معلومات حديثة تشير إلى أن بروتين HSP60 الموجود في الميتوكوندريا يختلف عن نظيره في السيتوبلازم. فمن حيث تسلسل الأحماض الأمينية، يمتلك بروتين HSP60 السيتوبلازمي تسلسلًا طرفيًا N غير موجود في البروتين الميتوكوندري. [ 7 ] وفي تحليل الرحلان الكهربائي الهلامي ، وُجدت اختلافات كبيرة في هجرة بروتين HSP60 السيتوبلازمي والميتوكوندري. يحتوي بروتين HSP60 السيتوبلازمي على تسلسل إشارة مكون من 26 حمضًا أمينيًا في الطرف N. هذا التسلسل شديد التحلل وقادر على الانطواء على شكل حلزون أمفيباتي . [ 7 ] استهدفت الأجسام المضادة لبروتين HSP60 كلاً من الشكل الميتوكوندري والسيتوبلازمي. [ 7 ] ومع ذلك، استهدفت الأجسام المضادة لتسلسل الإشارة الشكل السيتوبلازمي فقط. في الظروف الفسيولوجية الطبيعية، يوجد كلا الشكلين بتراكيز متساوية نسبيًا. [ 7 ] في أوقات الإجهاد أو الحاجة العالية لـ HSP60 في السيتوبلازم أو الميتوكوندريا، تكون الخلية قادرة على التعويض عن طريق زيادة وجود HSP60 في حجرة واحدة وتقليل تركيزه في الحجرة المقابلة.

وظيفة

شائع

تُعدّ بروتينات الصدمة الحرارية من بين أكثر البروتينات حفظًا تطوريًا . [ 10 ] ويُظهر التشابه الكبير في الوظيفة والبنية والتسلسل بين بروتين HSP60 ونظيره في بدائيات النوى، groEL، هذا المستوى من الحفظ. علاوة على ذلك، يُظهر تسلسل الأحماض الأمينية لبروتين HSP60 تشابهًا مع نظيره في النباتات والبكتيريا والبشر . [ 13 ] تُعدّ بروتينات الصدمة الحرارية مسؤولة بشكل أساسي عن الحفاظ على سلامة البروتينات الخلوية ، لا سيما استجابةً للتغيرات البيئية. إذ يُمكن أن تُحفّز عوامل الإجهاد، مثل درجة الحرارة، واختلال التوازن التركيزي، وتغير الرقم الهيدروجيني ، والسموم، بروتينات الصدمة الحرارية للحفاظ على بنية البروتينات الخلوية. ويُساعد بروتين HSP60 في طيّ ما يقرب من 15-30% من جميع البروتينات الخلوية والحفاظ على بنيتها. [ 11 ] بالإضافة إلى الدور النموذجي لـ HSP60 كبروتين صدمة حرارية، فقد أظهرت الدراسات أن HSP60 يلعب دورًا مهمًا في نقل وصيانة بروتينات الميتوكوندريا وكذلك نقل وتضاعف الحمض النووي للميتوكوندريا .

نقل البروتين في الميتوكوندريا

يؤدي بروتين HSP60 وظيفتين رئيسيتين فيما يتعلق بنقل البروتينات في الميتوكوندريا. فهو يحفز طي البروتينات المتجهة إلى الحشوة، ويحافظ على البروتين في حالة غير مطوية لنقله عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. [ 14 ] تُستهدف العديد من البروتينات للمعالجة في حشوة الميتوكوندريا، ثم تُصدّر بسرعة إلى أجزاء أخرى من الخلية. الجزء الكاره للماء من بروتين HSP60 مسؤول عن الحفاظ على البنية غير المطوية للبروتين من أجل النقل عبر الغشاء. [ 14 ] أظهرت الدراسات كيف يرتبط بروتين HSP60 بالبروتينات الداخلة ويُحدث تغييرات في بنيتها وتكوينها. تؤدي التغيرات اللاحقة في تركيزات ATP إلى تحلل الروابط بين البروتين وبروتين HSP60، مما يُشير إلى خروج البروتين من الميتوكوندريا. [ 14 ] يتميز بروتين HSP60 أيضًا بقدرته على التمييز بين البروتينات المُخصصة للتصدير والبروتينات المُخصصة للبقاء في مصفوفة الميتوكوندريا، وذلك من خلال البحث عن حلزون ألفا مُحب للماء والدهون يتكون من 15-20 حمضًا أمينيًا . [ 14 ] يشير وجود هذا التسلسل إلى أن البروتين سيُصدّر، بينما يشير غيابه إلى أنه سيبقى في الميتوكوندريا. ولا تزال الآلية الدقيقة غير مفهومة تمامًا.

استقلاب الحمض النووي

بالإضافة إلى دوره المحوري في طي البروتينات، يشارك بروتين HSP60 في تضاعف ونقل الحمض النووي للميتوكوندريا . في دراسات مستفيضة لنشاط HSP60 في خميرة Saccharomyces cerevisiae ، اقترح العلماء أن HSP60 يرتبط بشكل تفضيلي بسلسلة الحمض النووي القالب أحادية السلسلة في مُركّب رباعي عشري الوحدات [ 15 ]. يتفاعل هذا المُركّب مع عناصر نسخ أخرى ليعمل كآلية تنظيمية لتضاعف ونقل الحمض النووي للميتوكوندريا. وقد دعمت الدراسات الطفرية دور HSP60 التنظيمي في تضاعف ونقل الحمض النووي للميتوكوندريا [ 16 ] . تؤدي الطفرات في HSP60 إلى زيادة مستويات الحمض النووي للميتوكوندريا، مما ينتج عنه عيوب لاحقة في النقل.

HSP60 السيتوبلازمي مقابل الميتوكوندريا

بالإضافة إلى الاختلافات البنيوية الموضحة سابقًا بين بروتين الصدمة الحرارية 60 (HSP60) السيتوبلازمي والميتوكوندري، توجد اختلافات وظيفية ملحوظة. تشير الدراسات إلى أن HSP60 يلعب دورًا محوريًا في منع موت الخلايا المبرمج في السيتوبلازم. يشكل HSP60 السيتوبلازمي مُركبًا مع البروتينات المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج، وينظم نشاط هذه البروتينات. [ 7 ] كما يشارك نظيره السيتوبلازمي في الاستجابة المناعية والسرطان . [ 7 ] سيتم تناول هذين الجانبين بالتفصيل لاحقًا. بدأت دراسات حديثة للغاية في الإشارة إلى وجود علاقة تنظيمية بين HSP60 وإنزيم تحلل الجلوكوز ، 6- فوسفوفروكتوكيناز-1 . على الرغم من قلة المعلومات المتاحة، فقد أثرت تركيزات HSP60 السيتوبلازمي على تعبير 6-فوسفوفروكتوكيناز في عملية تحلل الجلوكوز . [ 17 ] على الرغم من هذه الاختلافات الملحوظة بين الشكل السيتوبلازمي والميتوكوندري، فقد أظهر التحليل التجريبي أن الخلية قادرة بسرعة على نقل HSP60 السيتوبلازمي إلى الميتوكوندريا إذا تطلبت الظروف البيئية وجودًا أكبر لـ HSP60 الميتوكوندري. [ 7 ]

التخليق والتجميع

يوجد بروتين HSP60 عادةً في الميتوكوندريا، وقد وُجد أيضًا في عضيات ذات أصل تكافلي داخلي. تُشكّل وحدات HSP60 حلقتين سباعيتين ترتبطان بسطح البروتينات الخطية وتحفزان طيها في عملية تعتمد على الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). [ 18 ] تُشفّر وحدات HSP60 الفرعية بواسطة جينات نووية وتُترجم إلى السيتوسول. ثم تنتقل هذه الوحدات إلى الميتوكوندريا حيث تُعالَج بواسطة جزيئات HSP60 أخرى. [ 9 ] أظهرت العديد من الدراسات ضرورة وجود بروتينات HSP60 في الميتوكوندريا لتخليق وتجميع مكونات HSP60 إضافية. [ 9 ] توجد علاقة طردية مباشرة بين وجود بروتينات HSP60 في الميتوكوندريا وإنتاج مُركّبات بروتينية إضافية من HSP60.

تستغرق حركية تجميع وحدات HSP60 الفرعية في الحلقات السباعية المكونة من جزأين دقيقتين. ويتشكل HSP60 المقاوم للبروتياز لاحقًا في غضون 5-10 دقائق. [ 9 ] يشير هذا التخليق السريع إلى وجود تفاعل يعتمد على ATP، حيث يعمل معقد HSP60 المتشكل على تثبيت المرحلة الوسيطة من معقد تجميع HSP60، ما يجعله بمثابة عامل مساعد فعال. [ 9 ] تدعم ضرورة وجود HSP60 مسبقًا لتخليق جزيئات HSP60 إضافية نظرية التكافل الداخلي لأصل الميتوكوندريا . لا بد من وجود بروتين بدائي النواة متماثل قادر على التجميع الذاتي المماثل.

الدور المناعي

كما ذُكر سابقًا، يُعرف بروتين HSP60 عمومًا بأنه بروتين مرافق يُساعد في طي البروتينات في الميتوكوندريا. مع ذلك، أشارت بعض الأبحاث الحديثة إلى أن HSP60 قد يلعب دورًا في استجابة مناعية تُعرف باسم "سلسلة إشارات الخطر" . [ 19 ] وهناك أيضًا أدلة متزايدة على دوره في أمراض المناعة الذاتية .

تُشكل العدوى والأمراض ضغطًا هائلاً على الخلية. فعندما تتعرض الخلية للضغط، فإنها تزيد بشكل طبيعي من إنتاج بروتينات الضغط، بما في ذلك بروتينات الصدمة الحرارية مثل HSP60. ولكي يعمل HSP60 كإشارة، يجب أن يكون موجودًا في البيئة خارج الخلوية . وقد أظهرت الأبحاث الحديثة أن بروتين شابيرونين 60 موجود على سطح العديد من الخلايا بدائية النواة وحقيقية النواة ، بل ويمكن إطلاقه من الخلايا نفسها. [ 11 ] ووفقًا للأبحاث الحديثة، تُستخدم أنواع عديدة من بروتينات الصدمة الحرارية في إشارات الاستجابة المناعية ، ولكن يبدو أن البروتينات المختلفة تعمل وتستجيب بشكل مختلف لجزيئات الإشارة الأخرى. وقد ثبت أن HSP60 يُطلق من خلايا محددة مثل خلايا الدم أحادية النواة الطرفية (PBMCs) عند وجود عديدات السكاريد الدهنية (LPS) أو GroEL. وهذا يشير إلى أن الخلية تمتلك مستقبلات واستجابات مختلفة لبروتين HSP60 البشري والبكتيري. [ 19 ] بالإضافة إلى ذلك، فقد ثبت أن HSP60 لديه القدرة على "تنشيط الخلايا الوحيدة ، والبلعميات، والخلايا المتغصنة ... وكذلك تحفيز إفراز مجموعة واسعة من السيتوكينات ". [ 19 ] إن حقيقة استجابة HSP60 لجزيئات إشارة أخرى مثل LPS أو GroEL وقدرته على تنشيط أنواع معينة من الخلايا تدعم فكرة أن HSP60 جزء من سلسلة إشارات الخطر التي تشارك في تنشيط الاستجابة المناعية.

مع ذلك، ثمة جانبٌ مُغايرٌ في الدور المناعي لبروتين HSP60. كما ذُكر سابقًا، يوجد نوعان مختلفان من بروتينات HSP60، أحدهما بكتيري والآخر ثديي. ونظرًا لتشابه تسلسلها، فمن غير المتوقع أن يُثير بروتين HSP60 البكتيري استجابة مناعية قوية لدى البشر. فالجهاز المناعي مُصممٌ لتجاهل "الذات"، أي مكونات الجسم المضيف؛ إلا أن هذا، على نحوٍ مُفارِق، لا ينطبق على بروتينات الشابرونين. [ 11 ] وقد وُجد أن العديد من الأجسام المضادة لبروتينات الشابرونين موجودة ومرتبطة بالعديد من أمراض المناعة الذاتية. ووفقًا لرانفورد وآخرين، فقد أُجريت تجارب أظهرت أن الأجسام المضادة التي يُنتجها الجسم البشري بعد تعرضه لبروتينات الشابرونين 60 البكتيرية يُمكن أن تتفاعل بشكلٍ مُتبادل مع بروتينات الشابرونين 60 البشرية. [ 11 ] يُحفز بروتين HSP60 البكتيري الجهاز المناعي على إنتاج أجسام مضادة لبروتينات الشابرونين، على الرغم من تشابه تسلسل بروتينات HSP60 البكتيرية والبشرية. تقوم هذه الأجسام المضادة الجديدة بالتعرف على بروتين الصدمة الحرارية البشري HSP60 ومهاجمته، مما يؤدي إلى الإصابة بمرض مناعي ذاتي. يشير هذا إلى أن HSP60 قد يلعب دورًا في المناعة الذاتية ، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لاكتشاف دوره بشكل كامل في هذا المرض.

استجابة الإجهاد

ثبت أن بروتين الصدمة الحرارية 60 (HSP60)، وهو بروتين ميتوكوندري، يشارك أيضًا في الاستجابة للإجهاد. تُعد استجابة الصدمة الحرارية آليةً للحفاظ على التوازن الخلوي ، تحمي الخلية من التلف عن طريق زيادة التعبير عن الجينات المسؤولة عن ترميز HSP60. [ 20 ] تسمح زيادة إنتاج HSP60 بالحفاظ على العمليات الخلوية الأخرى التي تحدث في الخلية، خاصةً في أوقات الإجهاد. في إحدى التجارب، قام الباحثون بمعالجة فئران مختلفة بـ L-DOPA ، واكتشفوا زيادةً ملحوظةً في التعبير عن HSP60 في الميتوكوندريا، والتعبير عن HSP70 في السيتوبلازم. وخلص الباحثون إلى أن مسار إشارة الصدمة الحرارية يُعد "الآلية الأساسية للدفاع ضد السمية العصبية الناتجة عن أنواع الأكسجين والنيتروجين الحرة التي تُنتج في الشيخوخة والاضطرابات التنكسية العصبية". [ 21 ] أظهرت العديد من الدراسات أن HSP60 وبروتينات الصدمة الحرارية الأخرى ضرورية لبقاء الخلية في ظل ظروف سامة أو مُجهدة. [ 22 ]

العلاقة بالسرطان

تلوين مناعي نسيجي لسرطان الثدي البشري المُضمّن في البارافين باستخدام الجسم المضاد أحادي النسيلة RabMAb المضاد لبروتين الصدمة الحرارية 60 (Hsp60). انقر على الصورة للاطلاع على المصدر. http://www.epitomics.com/images/products/1777IHC.jpg

يُعدّ بروتين Hsp60 البشري، وهو نتاج جين HSPD1، بروتينًا مرافقًا من المجموعة الأولى في الميتوكوندريا، ويرتبط تطوريًا ببروتين GroEL البكتيري. وقد أُبلغ مؤخرًا عن وجود Hsp60 خارج الميتوكوندريا وخارج الخلية، مثلًا في الدم [1]، [2]. ورغم افتراض أن جزيء Hsp60 خارج الميتوكوندريا مطابق لجزيء Hsp60 داخل الميتوكوندريا، إلا أن هذا الأمر لم يُحسم بعد. وعلى الرغم من تزايد الأدلة التجريبية التي تُظهر وجود Hsp60 خارج الخلية، فإنه لم يتضح بعد مدى عمومية هذه العملية، وما هي الآليات المسؤولة عن انتقال Hsp60 إلى خارج الخلية. ولم يُجب على أي من هذين السؤالين بشكل قاطع، في حين تتوفر بعض المعلومات حول بروتين Hsp70 خارج الخلية. وقد اعتُبر هذا البروتين المرافق تقليديًا بروتينًا داخل خلوي مثل Hsp60، ولكن في السنوات القليلة الماضية، أظهرت أدلة كثيرة وجوده في محيط الخلية وخارجها.

ثبت أن بروتين HSP60 يؤثر على موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية ، ويبدو أن هذا التأثير مرتبط بتغير في مستويات التعبير الجيني. إلا أن هناك تباينًا في نتائج الدراسات، حيث تشير بعض الأبحاث إلى تعبير إيجابي، بينما تشير أبحاث أخرى إلى تعبير سلبي، ويبدو أن ذلك يعتمد على نوع السرطان. توجد فرضيات مختلفة لتفسير تأثيرات التعبير الإيجابي مقابل التعبير السلبي. يبدو أن التعبير الإيجابي يثبط موت الخلايا المبرمج والنخر ، بينما يُعتقد أن التعبير السلبي يلعب دورًا في تنشيط موت الخلايا المبرمج. [ 23 ] [ 24 ]

إلى جانب تأثيرها على موت الخلايا المبرمج، أظهرت الدراسات أن تغيرات مستوى التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 60 (HSP60) تُعد "مؤشرات حيوية جديدة مفيدة لأغراض التشخيص والتنبؤ". [ 23 ] ووفقًا لليبريت وآخرون، فإن انخفاض مستوى التعبير عن HSP60 "يشير إلى سوء التنبؤ وخطر انتشار الورم"، خاصةً في سرطانات المثانة ، ولكن هذا لا ينطبق بالضرورة على أنواع السرطان الأخرى. [ 25 ] فعلى سبيل المثال، أظهرت الأبحاث المتعلقة بأورام المبيض أن زيادة التعبير عن HSP60 ترتبط بتحسن التنبؤ، بينما يرتبط انخفاض التعبير عنه بورم عدواني. [ 25 ] تشير جميع هذه الأبحاث إلى إمكانية استخدام التعبير عن HSP60 في التنبؤ بمعدل البقاء على قيد الحياة لأنواع معينة من السرطان، وبالتالي قد يُساعد في تحديد المرضى الذين قد يستفيدون من علاجات معينة. [ 24 ]

الآلية

داخل الخلية، تتضمن عملية طي البروتين بوساطة GroEL/ES جولات متعددة من الارتباط والتغليف وإطلاق بروتين الركيزة. ترتبط بروتينات الركيزة غير المطوية ببقعة ارتباط كارهة للماء على الحافة الداخلية للتجويف المفتوح لـ GroEL، مُشكلةً مُركبًا ثنائيًا مع الشابرونين. يُحفز ارتباط بروتين الركيزة بهذه الطريقة، بالإضافة إلى ارتباط ATP ، تغييرًا في البنية الفراغية يسمح بارتباط المُركب الثنائي ببنية غطاء منفصلة، ​​GroES . يُحفز ارتباط GroES بالتجويف المفتوح للشابرونين وحدات الشابرونين الفرعية على الدوران بحيث يُزال موقع ارتباط الركيزة الكاره للماء من داخل التجويف، مما يؤدي إلى طرد بروتين الركيزة من الحافة إلى الحجرة المحبة للماء. تُفضل البيئة المحبة للماء للحجرة دفن البقايا الكارهة للماء في الركيزة، مما يُحفز طي الركيزة. يؤدي تحلل جزيء ATP وارتباط بروتين ركيزة جديد بالتجويف المقابل إلى إرسال إشارة تنظيمية، مما يتسبب في إطلاق GroES والبروتين المحصور داخله إلى السيتوسول . يخضع البروتين لعدة دورات من الطي، ويعود في كل مرة إلى حالته الأصلية غير المطوية، حتى يتم الوصول إلى التكوين الأصلي أو بنية وسيطة مهيأة للوصول إلى الحالة الأصلية. بدلاً من ذلك، قد يخضع الركيزة لتفاعل منافس، مثل الطي الخاطئ والتجمع مع بروتينات أخرى مطوية بشكل خاطئ. [ 26 ]

الديناميكا الحرارية

يُفضّل ضيق الحيز الداخلي للمركب الجزيئي بشدة التكوينات الجزيئية المُدمجة لبروتين الركيزة. في المحلول الحر، لا يمكن للتفاعلات غير القطبية بعيدة المدى أن تحدث إلا بتكلفة عالية من الإنتروبيا . في الحيز الضيق لمركب GroEL، يكون الفقد النسبي للإنتروبيا أقل بكثير. كما تميل طريقة الالتقاط إلى تركيز مواقع الارتباط غير القطبية بشكل منفصل عن المواقع القطبية. عند إزالة الأسطح غير القطبية لـ GroEL، تزداد احتمالية أن تصادف أي مجموعة غير قطبية موقعًا جزيئيًا غير قطبي بشكل كبير مقارنةً بالمحلول السائب. تتجمع المواقع الكارهة للماء التي كانت في الخارج معًا في الجزء العلوي من نطاق cis وترتبط ببعضها البعض. تتطلب هندسة GroEL أن تقود البنى القطبية، وهي تُحيط بالنواة غير القطبية عند خروجها من الجانب trans .

بناء

يتكون بروتين GroEL بنيويًا من أربع وحدات فرعية، حلقية مزدوجة، حيث تتألف كل من الحلقتين cis و trans من سبع وحدات فرعية. وتؤدي التغيرات البنيوية التي تحدث داخل التجويف المركزي لبروتين GroEL إلى جعل سطحه الداخلي محبًا للماء بدلًا من كونه كارهًا للماء، وهو ما يُرجح أنه يُسهّل عملية طي البروتين.

يكمن سر نشاط GroEL في بنية المونومر. يتكون مونومر Hsp60 من ثلاثة أقسام متميزة تفصل بينها منطقتان مفصليتان. يحتوي القسم القمي على العديد من مواقع الارتباط الكارهة للماء لركائز البروتين غير المطوية . لا ترتبط العديد من البروتينات الكروية بالنطاق القمي لأن أجزاءها الكارهة للماء تتجمع في الداخل، بعيدًا عن الوسط المائي، حيث يمثل هذا التكوين الأمثل من الناحية الديناميكية الحرارية . وبالتالي، فإن "مواقع الركيزة" هذه لا ترتبط إلا بالبروتينات غير المطوية على النحو الأمثل. يحتوي النطاق القمي أيضًا على مواقع ارتباط لمونومرات Hsp10 الخاصة بـ GroES.

يحتوي النطاق الاستوائي على فتحة قرب نقطة المفصل لربط جزيء ATP ، بالإضافة إلى نقطتي ارتباط للنصف الآخر من جزيء GroEL. أما باقي الجزء الاستوائي فهو محب للماء بشكل معتدل.

يُحدث إضافة ATP وGroES تأثيرًا كبيرًا على بنية النطاق cis . وينتج هذا التأثير عن انثناء ودوران نقطتي المفصل على مونومرات Hsp60. ينثني النطاق الوسيط إلى الأسفل والداخل بزاوية 25 درجة تقريبًا عند المفصل السفلي. هذا التأثير، المضاعف من خلال الانثناء التعاوني لجميع المونومرات، يزيد من القطر الاستوائي لقفص GroEL. أما النطاق القمي، فيدور بزاوية 60 درجة كاملة إلى الأعلى والخارج عند المفصل العلوي، كما يدور بزاوية 90 درجة حول محور المفصل. تفتح هذه الحركة القفص على نطاق واسع جدًا في الجزء العلوي من النطاق cis ، لكنها تُزيل تمامًا مواقع ارتباط الركيزة من داخل القفص.

التفاعلات

وقد ثبت أن GroEL يتفاعل مع GroES ، [ 27 ] [ 28 ] ALDH2 ، [ 28 ] Caspase 3 [ 27 ] [ 29 ] و Dihydrofolate reductase . [ 30 ]

تكوين شكل العاثية T4

تم تحديد جينات العاثية T4 التي تشفر البروتينات التي تلعب دورًا في تحديد بنية العاثية T4 باستخدام طفرات مميتة مشروطة . [ 31 ] وقد تبين أن معظم هذه البروتينات إما مكونات هيكلية رئيسية أو ثانوية لجزيء العاثية المكتمل. ومع ذلك، من بين منتجات الجينات (gps) الضرورية لتجميع العاثية، حدد سنستاد [ 32 ] مجموعة من منتجات الجينات التي تعمل بشكل تحفيزي بدلاً من أن تندمج بنفسها في بنية العاثية. وشملت هذه المنتجات التحفيزية gp31. وتُعد بكتيريا الإشريكية القولونية (E. coli) المضيف للعاثية T4، ويبدو أن بروتين gp31 المشفر بواسطة العاثية متماثل وظيفيًا مع بروتين الشابرون GroES في الإشريكية القولونية، وقادر على أن يحل محله في تجميع فيروسات العاثية T4 أثناء العدوى. [ 5 ] يبدو أن دور بروتين gp31 المشفر بواسطة العاثية هو التفاعل مع بروتين GroEL المشفر بواسطة بكتيريا الإشريكية القولونية المضيفة للمساعدة في الطي والتجميع الصحيحين لبروتين الغلاف الرئيسي لرأس العاثية، gp23. [ 5 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000144381 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000025980 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 زيلسترا-ريالز ج، فاييت أ، جورجوبولوس س (1991). "بروتينات GroE (Hsp60) المرافقة المحفوظة عالميًا". المجلة السنوية لعلم الأحياء الدقيقة . 45 : 301-25 . doi : 10.1146/annurev.mi.45.100191.001505 . PMID 1683763 . 
  6. 1 2 3 4 غوبتا، آر إس (يناير 1995). "تطور عائلات البروتينات المرافقة (Hsp60، Hsp10، وTcp-1) وأصل الخلايا حقيقية النواة" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 15 (1): 1-11 . doi : 10.1111/j.1365-2958.1995.tb02216.x . PMID 7752884 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 إيتوه هـ، كوماتسودا أ، أوهتاني هـ، وآخرون . (ديسمبر 2002). "يتم فرز بروتين HSP60 في الثدييات بسرعة إلى الميتوكوندريا في ظروف الجفاف". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية 269 ( 23): 5931-5938 . doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03317.x . PMID 12444982 .  
  8. ↑ تشنغ إم واي، هارتل إف يو، هورويتش إيه إل (نوفمبر 1990). "بروتين hsp60 المرافق للميتوكوندريا ضروري لتكوينه الذاتي". مجلة نيتشر . 348 (6300): 455-458 . Bibcode : 1990Natur.348..455C . doi : 10.1038/348455a0 . PMID: 1978929. S2CID : 28394330 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 فينتون وآخرون (أكتوبر 1994). "بقايا في بروتين الشابرونين GroEL ضرورية لربط الببتيد وإطلاقه". مجلة نيتشر . 371 (6498): 614-619 . Bibcode : 1994Natur.371..614F . doi : 10.1038/371614a0 . PMID: 7935796. S2CID : 23840816 .   
  10. 1 2 هابيش سي، وآخرون (مارس 2007). " بروتين الصدمة الحرارية 60: دوره التنظيمي في خلايا المناعة الفطرية" . مجلة علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 64 (6): 742-751 . doi : 10.1007/s00018-007-6413-7 . PMC 11138415. PMID 17221165. S2CID 24067484 .    
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 رانفورد وآخرون (سبتمبر 2000). "الشابرونينات هي بروتينات إشارات خلوية: بيولوجيا طي الشابرونات الجزيئية" . مجلة الخبراء في الطب الجزيئي . 2 (8): 1-17 . doi : 10.1017/S1462399400002015 . PMID 14585136. S2CID 38110138 .   
  12. ↑ PDB : 1SRV ؛والش وآخرون (يونيو 1999). "الوصول بتقنية MAD إلى أقصى الحدود: تحديد بنية البروتين فائق السرعة". Acta Crystallogr. D. 55 ( 6): 1168–73 . Bibcode : 1999AcCrD..55.1168W . doi : 10.1107/S0907444999003698 . PMID 10329779 .  
  13. ↑ جونسون وآخرون (2003). "استنساخ وتوصيف جين البروتين المرافق HSP60 في الخميرة". علم الوراثة . 84 (2): 295-300 . doi : 10.1016/0378-1119(89)90503-9 . PMID 2575559 .  
  14. 1 2 3 4 كول وآخرون (مارس 1992). "نشاط مضاد للطي لبروتين الصدمة الحرارية 60 يربط استيراد البروتين إلى مصفوفة الميتوكوندريا بتصديره إلى الحيز بين الغشائين" ( ملف PDF) . الخلية . 68 (6): 1163-1175 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90086-R . PMID 1347713. S2CID 7430067 .   
  15. ↑ كوفمان، بكالوريوس. دراسات على نوى الحمض النووي للميتوكوندريا في الخميرة Saccharomyces cerevisiae: تحديد البروتينات ثنائية الوظيفة. في علم الوراثة والتطور ، المركز الطبي الجنوبي الغربي لجامعة تكساس في دالاس، دالاس، تكساس. 241 صفحة.
  16. ↑ كوفمان، ب.أ. (2003). "وظيفة بروتين Hsp60 المرافق للميتوكوندريا في بنية ونقل نوى الحمض النووي للميتوكوندريا في خميرة Saccharomyces cerevisiae" . مجلة بيولوجيا الخلية . 163 (3): 457-461 . doi : 10.1083/jcb.200306132 . ISSN 0021-9525 . PMC 2173642. PMID 14597775 .   
  17. ↑ كول وآخرون (1992). "نشاط مضاد للطي لبروتين الصدمة الحرارية 60 (HSP60) يربط استيراد البروتين إلى مصفوفة الميتوكوندريا بتصديره إلى الحيز بين الغشائين" ( ملف PDF) . مجلة الخلية . 68 (6): 1163-1175 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90086-R . PMID 1347713. S2CID 7430067 .   
  18. ↑ إيتوه وآخرون (ديسمبر 2002). "يتم فرز بروتين الصدمة الحرارية 60 (HSP60) في الثدييات بسرعة إلى الميتوكوندريا في ظروف الجفاف". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية 269 ( 23): 5931-5938 . doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03317.x . PMID 12444982 .  
  19. 1 2 3 هانسن جيه جيه، بروس بي، ويسترغارد إم، وآخرون (يناير 2003). "البنية الجينومية لجينات الشابرونين الميتوكوندري البشري: يقع كل من HSP60 وHSP10 متجاورين على الكروموسوم 2، ويفصل بينهما مُحفِّز ثنائي الاتجاه". علم الوراثة البشرية 112 (1): 71-77 . doi : 10.1007/s00439-002-0837-9 . PMID 12483302. S2CID 25856774 .   
  20. ↑ فارغاس-بارادا، ل.، وسوليس، س. (2001). "الاستجابة للصدمة الحرارية والإجهاد لدى دودة تينيا سوليوم ودودة تينيا كراسيبس ". علم الطفيليات . 122 (5): 583-588 . doi : 10.1017/s0031182001007764 . PMID 11393832. S2CID 41092962 .  
  21. ↑ كالابريس، ف.، مانكوسو، س.، رافانيا، أ.، وآخرون . (مايو 2007). "يرتبط تحفيز بروتينات الصدمة الحرارية في المادة السوداء في الجسم الحي بعد إعطاء ليفودوبا بزيادة نشاط المركب الأول للميتوكوندريا والإجهاد النيتروزي في الفئران: تنظيم حالة الأكسدة والاختزال للجلوتاثيون" . مجلة الكيمياء العصبية . 101 (3): 709-17 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.04367.x . PMID 17241115. S2CID 6512400 .   
  22. ↑ روسي إم آر، سومجي إس، غاريت إس إتش، سينس إم إيه، ناث جيه، سينس دي إيه (ديسمبر 2002). "تعبير جينات الاستجابة للإجهاد hsp 27 وhsp 60 وhsc 70 وhsp 70 في خلايا الظهارة البولية البشرية المستزرعة (UROtsa) المعرضة لتركيزات مميتة ودون مميتة من زرنيخيت الصوديوم" . مجلة منظورات الصحة البيئية . 110 (12): 1225-1232 . doi : 10.1289/ehp.021101225 . PMC 1241110. PMID 12460802 .  
  23. 1 2 كابيلو إف، دي ستيفانو إيه، ديفيد إس، وآخرون . (نوفمبر 2006). "انخفاض مستوى بروتين الصدمة الحرارية 60 وبروتين الصدمة الحرارية 10 يتنبأ بتسرطن الظهارة الشعبية لدى المدخنين المصابين بداء الانسداد الرئوي المزمن" . مجلة السرطان . 107 (10): 2417-2424 . doi : 10.1002/cncr.22265 . PMID 17048249 .  
  24. 1 2 أوروشيبارا م، كاجياما ي، أكاشي ت، وآخرون . (يناير 2007). "قد يتنبأ بروتين الصدمة الحرارية 60 (HSP60) باستجابة مرضية جيدة للعلاج الكيميائي الإشعاعي المساعد في سرطان المثانة" . المجلة اليابانية لعلم الأورام السريري . 37 (1): 56-61 . doi : 10.1093/jjco/hyl121 . PMID 17095522 .  
  25. 1 2 ليبريت تي، واتسون آر دبليو، موليني في، وآخرون . (سبتمبر 2003). "بروتينات الصدمة الحرارية HSP27، HSP60، HSP70، وHSP90: التعبير في سرطان المثانة". السرطان . 98 ( 5): 970-7 . doi : 10.1002/cncr.11594 . PMID 12942564. S2CID 30820581 .   
  26. ↑ هورويتش إيه إل، فينتون دبليو إيه، تشابمان إي، فار جي دبليو (2007). "عائلتان من الشابرونين: وظائفهما وآليتهما". المجلة السنوية لعلم الأحياء الخلوي والتطوري . 23 : 115-145 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.23.090506.123555 . PMID 17489689 . 
  27. 1 2 سامالي أ، كاي ج، زيفوتوفسكي ب، جونز د.ب، أورينيوس س (أبريل 1999). "وجود مُركّب ما قبل موت الخلايا المبرمج من بروكاسباز-3، وHsp60، وHsp10 في جزء الميتوكوندريا من خلايا جركات" . مجلة EMBO . 18 (8): 2040-2048 . doi : 10.1093/emboj/18.8.2040 . PMC 1171288. PMID 10205158 .  
  28. 1 2 لي كيه إتش، كيم إتش إس، جيونغ إتش إس، لي واي إس (أكتوبر 2002). "بروتين الشابرونين GroESL يُسهّل طي بروتين نازعة هيدروجين الألدهيد الميتوكوندري في كبد الإنسان في بكتيريا الإشريكية القولونية". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية ، 298 (2): 216-224 . doi : 10.1016/S0006-291X(02)02423-3 . PMID 12387818 . 
  29. ↑ زانثوداكيس إس، روي إس، راسبر دي، هينيسي تي، أوبين واي، كاسادي آر، تاوا بي، رويل آر، روزين إيه، نيكلسون دي دبليو (أبريل 1999). "يُسرّع بروتين Hsp60 نضوج البروكاسباز-3 بواسطة بروتيازات مُنشِّطة أثناء موت الخلايا المبرمج" . مجلة EMBO . 18 (8): 2049-2056 . doi : 10.1093/emboj/18.8.2049 . PMC 1171289. PMID 10205159 .  
  30. ↑ مايهيو إم، دا سيلفا إيه سي، مارتن جيه، إردجومنت-بروماج إتش، تمبست بي، هارتل إف يو (فبراير 1996). "طي البروتين في التجويف المركزي لمركب بروتين الشابرونين GroEL-GroES". نيتشر . 379 ( 6564): 420-426 . Bibcode : 1996Natur.379..420M . doi : 10.1038/379420a0 . PMID 8559246. S2CID 4310511 .  
  31. ↑ إدغار آر إس، إبستين آر إتش (فبراير 1965). "علم وراثة فيروس بكتيري". مجلة ساينتفك أمريكان . 212 (2): 70-78 . Bibcode : 1965SciAm.212b..70E . doi : 10.1038/scientificamerican0265-70 . PMID 14272117 . 
  32. ↑ سنستاد، د.ب. (أغسطس 1968). "تفاعلات السيادة في خلايا الإشريكية القولونية المصابة بشكل مختلط ببكتيريا العاثية T4D من النوع البري والطفرات العنبرية، وآثارها المحتملة على نوع وظيفة ناتج الجين: التحفيزية مقابل القياسية". علم الفيروسات . 35 (4): 550-63 . doi : 10.1016/0042-6822(68)90285-7 . PMID 4878023 . 

للمزيد من القراءة