Hsp70

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة
مخطط توضيحي يُبرز دور بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) في الأمراض. ينخفض ​​مستوى بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) الواقي داخل الخلايا، بينما يرتفع مستوى بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) المُسبب للالتهاب خارج الخلايا. ويؤدي هذا الخلل إلى تفاقم المرض.

بروتينات الصدمة الحرارية ذات الوزن الجزيئي 70 كيلودالتون ( Hsp70 أو DnaK ) هي عائلة من بروتينات الصدمة الحرارية المحفوظة والمعبر عنها في جميع أنحاء الجسم. توجد بروتينات ذات بنية مماثلة في جميع الكائنات الحية تقريبًا، وتلعب أدوارًا حاسمة في تطور السرطان، والتنكس العصبي ، والاستماتة الخلوية، وتنظيم النوم، وغير ذلك الكثير. [ 2 ] تُعد بروتينات Hsp70 الموجودة داخل الخلايا جزءًا مهمًا من آلية الخلية لطي البروتين ، حيث تؤدي وظائف المرافقة، وتساعد في حماية الخلايا من الآثار الضارة للضغوط الفسيولوجية . [ 3 ] [ 4 ] بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد بروتينات Hsp70 المرتبطة بالغشاء كهدف محتمل لعلاجات السرطان [ 5 ] ، كما تم تحديد نظائرها الموجودة خارج الخلية، والتي تمتلك بنى مرتبطة بالغشاء وأخرى غير مرتبطة به. [ 6 ] يتمتع بروتين Hsp70 بإمكانات كبيرة كهدف علاجي رئيسي لتطوير أدوية جديدة لعلاج اضطرابات النوم، والسرطان، والتنكس العصبي، وغيرها من الحالات المرضية ذات الصلة. [ 2 ]

اكتشاف

تزداد مستويات بروتينات عائلة Hsp70 بشكل ملحوظ عند التعرض للإجهاد الحراري والمواد الكيميائية السامة ، وخاصة المعادن الثقيلة مثل الزرنيخ والكادميوم والنحاس والزئبق وغيرها. اكتشف فيروتشيو ريتوسا ظاهرة الصدمة الحرارية في ستينيات القرن الماضي عندما رفع أحد العاملين في المختبر درجة حرارة حضانة ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ) عن طريق الخطأ. عند فحص الكروموسومات، لاحظ ريتوسا نمطًا يشبه الانتفاخ، مما يشير إلى ارتفاع معدل نسخ جين بروتين غير معروف. [ 7 ] [ 8 ] وُصفت هذه الظاهرة لاحقًا باسم "استجابة الصدمة الحرارية"، وسُميت البروتينات الناتجة "بروتينات الصدمة الحرارية" (Hsps).

بناء

(أ) النطاقات التخطيطية لبروتينات Hsp70. تتكون بروتينات Hsp70 من نطاقين وظيفيين محفوظين بدرجة عالية، هما نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) ونطاق ربط الركيزة الطرفي الكربوكسيلي (SBD)، بالإضافة إلى وحدة EEVD في الطرف الكربوكسيلي. يحتوي نطاق NBD على جيب ATP/ADP الذي يرتبط بالبروتينات، بينما يحتوي نطاق SBD على جيب ربط الركيزة الذي يتفاعل مع عديدات الببتيد الممتدة كركيزة. يشكل نطاق فرعي حلزوني ألفا من الطرف الكربوكسيلي لنطاق SBD غطاءً مرنًا. تشارك وحدة EEVD في الارتباط بالبروتينات المرافقة وبروتينات HSP الأخرى. (ب) التسلسل الكامل للأحماض الأمينية لبروتين Hsp70 البشري (معرف UniProtKB: P0DMV8) باعتباره عضوًا رئيسيًا في عائلة Hsp70 يستجيب للإجهاد. (ج) البنى الثانوية لبروتين Hsp70 مُحاكاة باستخدام برنامج VMD 1.9.1. Hsp70، بروتين الصدمة الحرارية 70 كيلو دالتون؛ NBD، نطاق ربط النيوكليوتيدات الطرفي N؛ SBD، نطاق ربط الركيزة في الطرف C. [ 9 ]

تحتوي بروتينات Hsp70 على ثلاثة نطاقات وظيفية رئيسية :

  • يرتبط نطاق ATPase الطرفي N بجزيء ATP ( أدينوسين ثلاثي الفوسفات ) ويحلله إلى ADP ( أدينوسين ثنائي الفوسفات ). يتكون نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) من فصين بينهما شق عميق، يرتبط النيوكليوتيد (ATP وADP) في أسفله. يؤدي تبادل ATP وADP إلى تغييرات بنيوية في النطاقين الآخرين.
  • يتكون نطاق ارتباط الركيزة من نطاق فرعي من صفائح بيتا بوزن 15 كيلو دالتون ونطاق فرعي حلزوني بوزن 10 كيلو دالتون. يتألف نطاق صفائح بيتا من صفائح بيتا متصلة بحلقات بارزة للأعلى، تُحيط بالعمود الفقري الببتيدي للركيزة. يحتوي نطاق ارتباط الركيزة على أخدود ذي ألفة لبقايا الأحماض الأمينية المتعادلة والكارهة للماء . هذا الأخدود طويل بما يكفي للتفاعل مع ببتيدات يصل طولها إلى سبعة أحماض أمينية.
  • يعمل النطاق الطرفي الكربوكسيلي ، الغني بالبنية الحلزونية ألفا، كغطاء لنطاق ارتباط الركيزة. يتكون النطاق الفرعي الحلزوني من خمسة حلزونات، حيث يتراص حلزونان على جانبي نطاق الصفيحة بيتا الفرعي، مما يُثبّت البنية الداخلية. إضافةً إلى ذلك، يُشكّل أحد الحلزونات جسرًا ملحيًا وعدة روابط هيدروجينية مع الحلقات الخارجية، وبالتالي يُغلق جيب ارتباط الركيزة كغطاء. تُشكّل ثلاثة حلزونات في هذا النطاق نواة كارهة للماء أخرى قد تُساهم في تثبيت "الغطاء". عندما يرتبط بروتين Hsp70 بجزيء ATP، يكون الغطاء مفتوحًا وترتبط الببتيدات وتنفصل بسرعة نسبية. عندما يرتبط بروتين Hsp70 بجزيء ADP، يكون الغطاء مغلقًا، وترتبط الببتيدات بإحكام بنطاق ارتباط الركيزة. [ 10 ]
فسفرة بقايا السيرين المعزولة بواسطة بروتين كيناز.

تُعدّ فسفرة البروتين، وهي تعديل ما بعد الترجمة، من العوامل المهمة في تنظيم وظائف البروتينات، وتشمل فسفرة الأحماض الأمينية التي تحتوي على مجموعات هيدروكسيل في سلاسلها الجانبية (في حقيقيات النوى). وتُعتبر أحماض السيرين والثريونين والتيروسين من الأهداف الشائعة للفسفرة. وقد حظيت فسفرة بروتين Hsp70 باهتمام متزايد في الأدبيات العلمية مؤخرًا. وتشير دراسة نُشرت عام 2020 إلى أن فسفرة بقايا السيرين بين نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) ونطاق ربط الركيزة في بروتينات Hsp70 في الخميرة تؤدي إلى انخفاض حاد في استجابة Hsp70 الطبيعية للصدمة الحرارية. [ 11 ] ويُعدّ هذا التثبيط الناتج عن فسفرة البروتين نمطًا شائعًا في تنظيم البروتينات، ويُبيّن كيف يُمكن لتغيرات طفيفة نسبيًا في بنية البروتين أن تُحدث تأثيرات بيولوجية هامة على وظيفته.

وظيفة

يتفاعل نظام Hsp70 مع أجزاء ببتيدية ممتدة من البروتينات، بالإضافة إلى البروتينات المطوية جزئيًا، مما يؤدي إلى تكتل البروتينات في مسارات حيوية رئيسية لتثبيط نشاطها. [ 12 ] [ 9 ] عندما لا يتفاعل Hsp70 مع ببتيد ركيزة، يكون عادةً في حالة ارتباط ATP. يتميز Hsp70 بحد ذاته بنشاط ATPase ضعيف جدًا ، بحيث لا يحدث التحلل المائي التلقائي لعدة دقائق. عند خروج البروتينات المُصنّعة حديثًا من الريبوسومات ، يتعرف نطاق ارتباط الركيزة في Hsp70 على تسلسلات من بقايا الأحماض الأمينية الكارهة للماء، ويتفاعل معها. هذا التفاعل التلقائي قابل للانعكاس، وفي حالة ارتباط ATP، قد يرتبط Hsp70 بالببتيدات ويحررها بحرية نسبية . مع ذلك، فإن وجود ببتيد في نطاق الارتباط يحفز نشاط ATPase في Hsp70، مما يزيد من معدل تحلل ATP البطيء عادةً. عندما يتحلل الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) إلى أدينوسين ثنائي الفوسفات (ADP)، ينغلق جيب الارتباط في بروتين Hsp70، مما يؤدي إلى ارتباط محكم بسلسلة الببتيد المحتجزة. وتساهم البروتينات المساعدة ذات نطاق J، والتي تُعرف باسم البروتينات المساعدة، في تسريع عملية تحلل ATP ، وأهمها Hsp40 في حقيقيات النوى ، وDnaJ في بدائيات النوى . وتزيد هذه البروتينات المساعدة بشكل كبير من نشاط إنزيم ATPase الخاص بـ Hsp70 في وجود الببتيدات المتفاعلة.

وظيفة بروتين الصدمة الحرارية 70 كيلو دالتون (Hsp70) في كلٍ من إعادة طي البروتين المستهدف وتحلله. (أ) رسم تخطيطي لدورة ATP-ADP لبروتين Hsp70 لإعادة طي البروتين المستهدف، مما يُسبب تغييرًا في بنية البروتين المرافق، وتحلل ATP، وتبادله. (ب) مُركب Hsp70-CHIP الذي يُعزز إضافة اليوبيكويتين إلى البروتين المستهدف وتحلله بواسطة البروتيازوم. يتفاعل CHIP مع نطاق TPR لبروتين Hsp70 ويعمل كإنزيم ليغاز اليوبيكويتين للبروتينات المستهدفة. CHIP: ترسيب الكروماتين المناعي؛ Hsp70: بروتين الصدمة الحرارية 70 كيلو دالتون؛ TPR: نطاق تكرار رباعي الببتيد [ 9 ].

من خلال الارتباط الوثيق بتسلسلات الببتيدات المُصنّعة جزئيًا (البروتينات غير المكتملة)، يمنع بروتين Hsp70 هذه التسلسلات من التكتل وفقدان وظيفتها. بمجرد اكتمال تصنيع البروتين، يحفز عامل تبادل النيوكليوتيدات (منها GrpE بدائيات النوى ، و BAG1 و HspBP1 حقيقيات النوى) إطلاق ADP وارتباط ATP جديد، مما يفتح جيب الارتباط. يصبح البروتين حينها حرًا في الطي الذاتي، أو الانتقال إلى بروتينات مرافقة أخرى لمزيد من المعالجة. [ 13 ] يستطيع بروتين HOP (البروتين المنظم لـ Hsp70 / Hsp90 ) الارتباط بكل من Hsp70 وHsp90 في الوقت نفسه، ويتوسط نقل الببتيدات من Hsp70 إلى Hsp90. [ 14 ]

يُساعد بروتين Hsp70 أيضًا في نقل البروتينات عبر الغشاء، وذلك بتثبيتها في حالة مطوية جزئيًا. ومن المعروف أيضًا أنه يخضع لعملية الفسفرة [ 15 ] التي تُنظم العديد من وظائفه. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

تستطيع بروتينات Hsp70 حماية الخلايا من الإجهاد الحراري أو التأكسدي . عادةً ما تُلحق هذه الضغوط الضرر بالبروتينات، مُسببةً تفككًا جزئيًا وتجمعًا محتملًا. من خلال الارتباط المؤقت بالبقايا الكارهة للماء التي يكشفها الإجهاد، يمنع Hsp70 هذه البروتينات المتفككة جزئيًا من التجمع، ويُثبط إعادة طيها. يُعد انخفاض مستوى ATP سمةً مميزةً للصدمة الحرارية، ويُعتبر الارتباط المستمر بمثابة كبح للتجمع، بينما يتضمن التعافي من الصدمة الحرارية ارتباط الركيزة ودورة النيوكليوتيدات. في بكتيريا لاهوائية مُحبة للحرارة ( Thermotoga maritima )، يُظهر Hsp70 ارتباطًا حساسًا للأكسدة والاختزال مع الببتيدات النموذجية، مما يُشير إلى نمط ثانٍ لتنظيم الارتباط يعتمد على الإجهاد التأكسدي.

يحتوي بروتين HspA1/Hsc70 السيتوبلازمي على نطاقات أساسية: نطاق ATPase الطرفي N (ABD)، ورابط ألوستيري، ونطاق ربط الركيزة (SBDβ)، وغطاء مُنظَّم بواسطة ATP/ADP. يقوم بروتين Hsp40 بنقل البروتين المطوي بشكل خاطئ؛ بينما يُعزز بروتين HIP حالة ADP/إغلاق الغطاء لإعادة الطي. يؤدي الفشل إلى موت الخلايا المبرمج، والذي يتم تثبيطه بواسطة بروتين Hsp70 عن طريق تثبيط APAF1/caspase-9. يُوجه بروتين BAG1/CHIP عملية التحلل بواسطة نظام اليوبيكويتين-بروتيازوم؛ بينما يُثبط بروتين BAG3 عامل NEF، مما يُبقي الركيزة في نطاق SBDβ (حيث يكون HSF1 نشطًا). يؤدي انخفاض مستوى BAG3 إلى تحرير NEF، مما يُتيح إعادة طي الركيزة. تحدث عملية الالتهام الذاتي عبر ER-Grp78/p62/NBR1 (الالتهام الذاتي الكبير) أو Hsc70/HOP/Hsp90 السيتوبلازمي (الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المرافقة، الليزوزومية). مضاد للاستماتة: Grp78 يمنع BIM/Bcl2؛ mtHsp70 يحفز Bcl-2، مما يساعد على استيراد GR ويعدل EGFR/FGF-1 بشكل إيجابي مع تثبيط p53. [ 19 ]

يبدو أن بروتين Hsp70 قادر على المشاركة في التخلص من البروتينات التالفة أو المعيبة. يسمح التفاعل مع CHIP ( بروتين التفاعل مع الطرف الكربوكسيلي لبروتين Hsp70 ) - وهو إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز - لبروتين Hsp70 بنقل البروتينات إلى مسارات اليوبيكويتين والتحلل البروتيني في الخلية . [ 20 ]

أخيرًا، بالإضافة إلى تحسين سلامة البروتين بشكل عام، يثبط بروتين Hsp70 موت الخلايا المبرمج بشكل مباشر . [ 21 ] إحدى السمات المميزة لموت الخلايا المبرمج هي إطلاق السيتوكروم سي ، الذي بدوره يستقطب Apaf-1 وdATP/ATP إلى مركب الأبوبتوسوم . يقوم هذا المركب بعد ذلك بشطر البروكاسباز-9، مما ينشط الكاسباز-9 ويحفز في النهاية موت الخلايا المبرمج عبر تنشيط الكاسباز 3. يثبط Hsp70 هذه العملية عن طريق منع استقطاب البروكاسباز-9 إلى مركب الأبوبتوسوم Apaf-1/dATP/السيتوكروم سي. لا يرتبط Hsp70 مباشرةً بموقع ارتباط البروكاسباز-9، ولكنه على الأرجح يُحدث تغييرًا في بنيته يجعل ارتباط البروكاسباز-9 أقل ملاءمة. وقد ثبت أن Hsp70 يتفاعل مع بروتين استشعار إجهاد الشبكة الإندوبلازمية IRE1alpha، وبالتالي يحمي الخلايا من موت الخلايا المبرمج الناتج عن إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. أدى هذا التفاعل إلى إطالة عملية ربط mRNA الخاص بـ XBP-1، مما حفز زيادة التعبير الجيني لأهداف XBP-1 المربوط، مثل EDEM1 وERdj4 وP58IPK، وبالتالي إنقاذ الخلايا من الموت المبرمج. [ 22 ] تشير دراسات أخرى إلى أن Hsp70 قد يلعب دورًا مضادًا للموت المبرمج في مراحل أخرى، ولكنه لا يشارك في الموت المبرمج بوساطة Fas-ligand (على الرغم من مشاركة Hsp27). لذلك، لا يقتصر دور Hsp70 على إنقاذ المكونات المهمة للخلية (البروتينات) فحسب، بل ينقذ الخلية ككل بشكل مباشر. ونظرًا لأن بروتينات الاستجابة للإجهاد (مثل Hsp70) تطورت قبل آلية الموت المبرمج، فإن دور Hsp70 المباشر في تثبيط الموت المبرمج يقدم صورة تطورية مثيرة للاهتمام حول كيفية استيعاب الآلية الأحدث (الموت المبرمج) للآلية السابقة (Hsps)، وبالتالي ربط سلامة بروتينات الخلية المحسنة بفرص بقاء تلك الخلية تحديدًا.

في الفئران، يؤدي إعطاء بروتين الصدمة الحرارية البشري المؤتلف الخارجي Hsp70 (eHsp70) عن طريق الأنف إلى زيادة متوسط ​​العمر. ورغم أن الزيادة القصوى في متوسط ​​العمر كانت طفيفة، إلا أن معدل الوفيات الإجمالي في الحيوانات المعالجة كان أقل بكثير مقارنةً بمجموعة الضبط. كما أن هذا العلاج بـ eHsp70 يحسن التعلم والذاكرة لدى الفئران في سن الشيخوخة، ويزيد من فضولها. [ 23 ]

سرطان

يُفرط في التعبير عن بروتين Hsp70 في سرطان الجلد الميلانيني [ 24 ] ، بينما ينخفض ​​التعبير عنه في سرطان الخلايا الكلوية [ 25 ] [ 26 ] . وفي سلالة خلايا سرطان الثدي (MCF7)، وُجد أن بروتين Hsp90 لا يتفاعل فقط مع مستقبلات هرمون الإستروجين ألفا (ERα)، بل يتفاعل أيضًا كل من بروتين Hsp70-1 وبروتين Hsc70 مع مستقبلات هرمون الإستروجين ألفا [ 27 ] .

نظراً لدور بروتينات الصدمة الحرارية كنظام دفاعي قديم لتثبيت الخلايا والتخلص من الخلايا القديمة والتالفة، فقد استغلت الخلايا السرطانية هذا النظام لتعزيز نموها. [ 28 ] وقد ثبت أن زيادة بروتين Hsp70 على وجه الخصوص تثبط موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية، [ 29 ] كما ثبت أن زيادة Hsp70 مرتبطة بسرطان بطانة الرحم، [30] وسرطان الرئة، [31] وسرطان القولون، [32] وسرطان البروستاتا، [33] وسرطان الثدي، [34] بالإضافة إلى سرطان الدم (اللوكيميا)، أو أنها تحفزه بشكل مباشر . [ 35 ] قد يكون بروتين Hsp70 في الخلايا السرطانية مسؤولاً عن تكوين الأورام وتطورها من خلال توفير مقاومة للعلاج الكيميائي . وقد ثبت أن تثبيط بروتين Hsp70 يقلل من حجم الأورام ويمكن أن يؤدي إلى انحسارها التام. [ 36 ] يُعدّ بروتين الصدمة الحرارية 70/90 (Hsp70/Hsp90) هدفًا علاجيًا جذابًا للغاية، نظرًا لتنظيمه عن طريق تثبيط نشاط إنزيم ATPase الخاص به، بينما تُنظَّم بروتينات الصدمة الحرارية الأخرى بواسطة النيوكليوتيدات. [ 37 ] صُمِّمت العديد من مثبطات Hsp70 التي تخضع حاليًا للتجارب السريرية، [ 38 ] مع أن مثبطات HSP90 حققت نجاحًا أكبر حتى الآن. [ 39 ] بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن Hsp70 يُنظِّم الجهاز المناعي، حيث يُنشِّطه كمستضد. [ 40 ] لذا، اقتُرح Hsp70 المُشتق من الورم كلقاح محتمل [ 41 ] أو كهدف للعلاج المناعي. [ 42 ] ونظرًا لزيادة التعبير عن Hsp70 في السرطان، فقد اقتُرح كعلامة حيوية للتنبؤ بمآل السرطان، حيث تشير المستويات المرتفعة منه إلى سوء المآل. [ 43 ] توضح آلية التسرطن كيف يتم إنتاج الحويصلات خارج الخلوية التي تعبر عن بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) بواسطة خلايا سرطان الدم الليمفاوي الحاد التكاثرية، وكيف يمكن لهذه الحويصلات استهداف نظام تكوين الدم السليم وإضعافه أثناء تطور سرطان الدم. [ 44 ]

التعبير في أنسجة الجلد

أظهرت الدراسات أن كلاً من بروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) وبروتين الصدمة الحرارية 47 (HSP47) يُعبَّر عنهما في الأدمة والبشرة بعد التعرض لأشعة الليزر ، وأن التغيرات المكانية والزمانية في أنماط التعبير عن بروتينات الصدمة الحرارية تُحدد منطقة التلف الحراري الناتج عن الليزر وعملية التئام الأنسجة. قد يُحدد بروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) بيوكيميائيًا منطقة التلف الحراري التي تستهدفها الخلايا للتدمير، بينما قد يُوضح بروتين الصدمة الحرارية 47 (HSP47) عملية التعافي من التلف الناتج عن الحرارة. [ 45 ] يُساعد بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) في حماية الجلد من زيادة الميلانين وتكوّن التجاعيد الناتج عن التعرض للأشعة فوق البنفسجية. [ 46 ]

التنكس العصبي

يؤدي تثبيط Hsp90 إلى زيادة مستويات Hsp70 وHsp40، مما قد يوجه البروتينات المطوية بشكل خاطئ إلى التحلل بواسطة البروتيازوم، وهو ما قد يساهم في تثبيط تطور الأمراض التنكسية العصبية. [ 47 ] على سبيل المثال، أدى فرط التعبير عن Hsp70 في خلايا الورم الدبقي العصبي البشري المحقونة ببروتين ألفا-سينوكلين طافر إلى انخفاض أنواع ألفا-سينوكلين قليلة الوحدات بنسبة 50%، [ 48 ] مما يشير إلى إمكانية أن زيادة التعبير عنه قد تحد من انتشار مرض باركنسون. وبالمثل، أدى فرط التعبير عن Hsp70 إلى كبح التجمع المعتمد على متعدد الجلوتامين والتنكس العصبي في مزارع الخلايا، والخميرة، [ 49 ] وذبابة الفاكهة، [ 50 ] ونماذج الفئران ، [ 51 ] كما أدى حذف hsp70 إلى زيادة حجم أجسام تضمين متعدد الجلوتامين، [ 52 ] مما يوحي بأن زيادة التعبير عنه قد تساعد في الوقاية من مرض هنتنغتون. وبالمثل، لوحظ انخفاض في مستوى بروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا المصابة بالتصلب الجانبي الضموري (ALS) وفي المرضى المصابين بالتصلب الجانبي الضموري العرضي. [ 53 ] وأخيرًا، اقتُرح زيادة التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 70 أو نشاطه كوسيلة لمنع تطور مرض الزهايمر، لأن تثبيط بروتين الصدمة الحرارية 70 يعزز سمية بروتين بيتا أميلويد (A-beta)، [ 54 ] وقد ثبت أن بروتين الصدمة الحرارية 70 يعزز استقرار بروتين تاو، بينما تنخفض مستوياته في اعتلالات تاو مثل مرض الزهايمر. [ 55 ] ونظرًا للتفاعل المعقد بين بروتينات الشابرون المختلفة، يهدف التطوير العلاجي في هذا المجال إلى دراسة كيفية التلاعب بشبكة الشابرون ككل وتأثير هذا التلاعب على تطور الأمراض التنكسية العصبية، ولكن يبدو أن توازن مستويات بروتين الصدمة الحرارية 70 وبروتين الصدمة الحرارية 90 (Hsp70 وHsp90) أساسي في هذه الفيزيولوجيا المرضية.

في مرض السكري

تؤثر التقلبات في مستويات البروتين المرافق HSP70 على التوازن الداخلي للجسم. يؤدي داء السكري إلى العديد من أمراض الأوعية الدموية الدقيقة، مثل اعتلال الشبكية. تُعد مستقبلات تول جزءًا لا يتجزأ من جهاز المناعة الفطرية، ويرتبط البروتين eHSP70 بهذه المستقبلات وينشط مسار MyD88، مما يحفز بدوره عامل النسخ NF-κB، والسيتوكينات مثل TNFα وIL1β، ويزيد من إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، مما يساهم في مقاومة الأنسولين وداء السكري. في المقابل، تنخفض مستويات البروتين iHSP70. [ 56 ]

في أمراض القلب والأوعية الدموية

يُعدّ بروتين HSP70 بروتينًا مرافقًا واسع الانتشار. [ 57 ] وهو ضروريٌّ للجهاز القلبي الوعائي. يُساعد HSP70 عادةً في طيّ البروتينات وتجميعها؛ وعند وجوده داخل الخلية، يعمل كجزيء مضاد للالتهابات؛ إلا أنه في ظروف الإجهاد، يتواجد في البيئة خارج الخلوية، حيث يُشارك في تحفيز مسارات الالتهاب ويُساهم في إمراضية الأمراض. [ 58 ] من المعروف أن مستويات HSP70 داخل الخلايا (iHSP70) تلعب دورًا وقائيًا، بينما ترتبط مستويات HSP70 خارج الخلايا (eHSP70) في الدم المتداول بفيزيولوجيا مرضية في الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من أمراض القلب والأوعية الدموية. تشمل نظائر HSP70 التي تم تحديدها في السيتوبلازم البشري HSPA1A وHSPA1B وHSPA1L وHSPA12B وHSPA13 وHSPA14، بينما يوجد HSPA9 في الميتوكوندريا. يعمل بروتين HSP70 كنمط جزيئي مرتبط بالضرر (DAMP) وينشط الاستجابة المناعية الفطرية، والتي تشارك في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية. [ 59 ]

يعمل البروتين المرافق كمستضد ذاتي في تصلب الشرايين. يؤدي ازدياد الإجهاد التأكسدي إلى تكوين البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد عالي الكثافة، وهو الحدث الأول في تكوين اللويحة. يؤدي ذلك إلى تنشيط بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) ومحفزه في الخلايا البطانية والخلايا العضلية الملساء، مما يساهم في تصلب الشرايين عن طريق تحفيز التعبير عن مسار JAK/STAT. [ 60 ] [ 61 ]

يرتبط بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) بارتفاع ضغط الدم. [ 62 ] تُعدّ الجينات HSPA1A وHSPA1B وHSPA1L ثلاثة جينات بشرية تُشفّر بروتين HSP70، ويرتبط تعدد أشكالها بظهور ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية. [ 63 ] يُسبب الأنجيوتنسين II والإندوثيلين-1 والفينيل إبينفرين فرط التعبير عن بروتين HSP70، مما يُنشّط مسارات جزيئية متعددة، ويؤدي إلى زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والبروتين التفاعلي C (CRP) والإنترلوكين-10 (IL-10) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والإنترلوكين-6 (IL-6). [ 64 ] [ 63 ] تتداخل هذه الإشارات الالتهابية مع آلية مضادات الأكسدة، مما يؤدي إلى تسارع تطور المرض.

يزداد التعبير عن بروتين HSP70 بعد جراحة تحويل مسار الشريان التاجي. وللتمارين الرياضية تأثير إيجابي ووقائي على أمراض القلب والأوعية الدموية، كما أنها تحفز زيادة إنتاج البروتين المرافق، الذي يتمتع بخصائص وقائية للقلب.

أفراد العائلة

تُنتج بدائيات النوى ثلاثة بروتينات Hsp70: DnaK و HscA (Hsc66) و HscC (Hsc62) . [ 65 ]

تُنتج الكائنات حقيقية النواة عدة بروتينات Hsp70 مختلفة قليلاً. تشترك جميعها في بنية النطاق المشترك، ولكن لكل منها نمط تعبير أو تموضع خلوي فريد. ومن بين هذه البروتينات:

  • يُعدّ Hsc70 (Hsp73/HSPA8) بروتينًا مرافقًا يتم التعبير عنه بشكل دائم. وهو يشكل عادةً من واحد إلى ثلاثة بالمائة من إجمالي البروتين الخلوي.
  • يُعدّ بروتين Hsp70 (المشفّر بواسطة ثلاثة جينات متماثلة وثيقة الصلة: HSPA1A و HSPA1B و HSPA1L ) بروتينًا يُحفّز استجابةً للإجهاد. ويمكن للخلايا إنتاج مستويات عالية منه استجابةً لارتفاع درجة الحرارة، والإجهاد التأكسدي، والتغيرات في درجة الحموضة .
  • بروتين ربط الغلوبولين المناعي ( BiP أو Grp78 ) هو بروتين يتمركز في الشبكة الإندوبلازمية . وهو يشارك في طي البروتين هناك، ويمكن أن يزداد تعبيره استجابةً للإجهاد أو الجوع.
  • mtHsp70 أو Grp75 هو بروتين Hsp70 الميتوكوندري .

فيما يلي قائمة بجينات Hsp70 البشرية والبروتينات المقابلة لها: [ 3 ]

جينبروتينالمرادفاتالموقع الخلوي الفرعي
HSPA1AHsp70HSP70-1، Hsp72نووي / خلوي
HSPA1BHsp70HSP70-2النواة/الخلية
HSPA1LHsp70؟
HSPA2Hsp70-2؟
HSPA5Hsp70-5BiP/Grp78غرفة الطوارئ
HSPA6Hsp70-6؟
HSPA7Hsp70-7؟
HSPA8Hsp70-8Hsc70النواة/الخلية
HSPA9Hsp70-9Grp75/mtHsp70ميتو
HSPA12AHsp70-12a؟
HSPA14Hsp70-14؟

توجد بروتينات HSP70 في العديد من النباتات بما في ذلك نبات الرشاد (Arabidopsis )، وفول الصويا ( Glycine max )، والشعير ( Hordeum vulgare )، والقمح ( Triticum aestivum ). [ 66 ]

Hsps 90 و 110

تُعدّ بروتينات Hsp90 ضرورية لإعادة تشكيل البروتينات، على غرار بروتينات Hsp70، وتلعب دورًا حيويًا خاصًا في حقيقيات النوى، حيث يُعتقد أن Hsp90 يتفاعل مع نظام DnaK (المكوّن من DnaK وGrpE، بالإضافة إلى DnaJ أو CbpA) لتسهيل عملية إعادة تشكيل البروتينات. [ 67 ] في بكتيريا الإشريكية القولونية، تعمل بروتينات Hsp90 بالتآزر مع بروتينات Hsp70 لتسهيل إعادة تشكيل البروتينات وتنشيطها. يُعتبر كل من Hsp90Ec وDnaK بروتينات مُرافقة لـ Hsp90 وHsp70 على التوالي. يرتبط DnaK في البداية بالبروتين المطوي بشكل خاطئ ويُثبّته قبل أن يعمل بالتآزر مع Hsp90Ec لإعادة طي هذا البروتين وتنشيطه. في ظل وجود فائض من DnaK، وُجد أن هذا البروتين المُرافق يُثبّط إعادة تشكيل البروتينات. مع ذلك، يُمكن لـ Hsp90Ec أن يُخفّف من هذا التأثير ويُمكّن من إعادة تشكيل البروتينات على الرغم من وجود فائض من DnaK. [ 68 ]

تضم عائلة بروتينات Hsp70 أيضًا عائلة بروتينات Hsp110 / Grp170 (Sse)، وهي بروتينات أكبر حجمًا ترتبط بـ Hsp70. [ 69 ] وتختلف وظائف عائلة بروتينات Hsp110: فبروتين Sse1p في الخميرة يتميز بنشاط إنزيم ATPase ضئيل، ولكنه يعمل كبروتين مرافق، بالإضافة إلى كونه عامل تبادل نيوكليوتيدات لـ Hsp70، بينما يتميز بروتين Sse2p، ذو الصلة الوثيقة به، بنشاط إنزيم فك طي البروتين ضئيل. [ 13 ]

فيما يلي قائمة بأسماء جينات HSP110 البشرية الحالية. HSPH2-4 هي أسماء مقترحة، والاسم الحالي مرتبط بالرابط التالي: [ 69 ]

جينالمرادفاتالموقع الخلوي الفرعي
HSPH1HSP105سايتو
HSPH2HSPA4 ؛ APG-2؛ HSP110سايتو
HSPH3HSPA4L ؛ APG-1نووية
HSPH4HYOU1 /Grp170؛ ORP150؛ HSP12Aغرفة الطوارئ

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ فلاهيرتي ك.م، ديلوكا-فلاهيرتي س، مكاي د.ب (أغسطس 1990). "البنية ثلاثية الأبعاد لجزء ATPase من بروتين متجانس للصدمة الحرارية 70K". نيتشر . 346 ( 6285): 623-628 . Bibcode : 1990Natur.346..623F . doi : 10.1038/346623a0 . PMID 2143562. S2CID 4338916 .  
  2. 1 2 غوش، شامبا؛ فاشيشت، كشيتيج؛ غوش، سوميا؛ هان، سونغ سو؛ بهاسكار، راكيش؛ سينها، جيتندرا كومار (نوفمبر 2024). "من النوم إلى السرطان إلى الأمراض التنكسية العصبية: الدور الحاسم لبروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) في الحفاظ على التوازن الخلوي وآثاره العلاجية المحتملة". مجلة بنية وديناميكيات الجزيئات الحيوية . 42 (18): 9812-9823 . doi : 10.1080/07391102.2023.2252509 . ISSN 1538-0254 . PMID 37643058 .  
  3. 1 2 تافاريا م، غابرييل ت، كولا إ، أندرسون ر.ل. (أبريل 1996). "دليل المسافر إلى عائلة Hsp70 البشرية" . إجهاد الخلية والشابرونات . 1 (1): 23-28 . doi : 10.1379/1466-1268(1996)001 < 0023:ahsgtt > 2.3.co ؛ 2 (غير نشط في 12 يوليو 2025). PMC 313013. PMID 9222585 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  4. ↑ مورانو، ك. أ. (أكتوبر 2007). "حيل جديدة لكلب عجوز: العالم المتطور لبروتين الصدمة الحرارية 70". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1113 (1): 1-14 . Bibcode : 2007NYASA1113....1M . doi : 10.1196/annals.1391.018 . PMID 17513460. S2CID 20917046 .  
  5. ^ جيري بي، سيثي في، مودي إس، جارج بي، بانيرجي إس، سالوجا أ، دوديجا الخامس (يوليو 2017). ""بروتين الصدمة الحرارية 70 في أمراض البنكرياس: صديق أم عدو؟"" . مجلة جراحة الأورام . 116 (1): 114-122 . doi : 10.1002 / jso.24653 . PMC 5714583. PMID 28543919 .  
  6. ↑ دي مايو أ (مايو 2014). "بروتين الصدمة الحرارية 70 خارج الخلية: التصدير والوظيفة". مجلة علوم البروتين والببتيد الحالية . 15 (3): 225-231 . doi : 10.2174/1389203715666140331113057 . PMID 24694368 . 
  7. ↑ ريتوسا، ف. (1962). "نمط انتفاخ جديد ناتج عن الصدمة الحرارية وDNP في ذبابة الفاكهة". علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 18 (12): 571-573 . doi : 10.1007/BF02172188 . S2CID 32525462 . 
  8. ↑ ريتوسا، ف. (يونيو 1996). "اكتشاف استجابة الصدمة الحرارية" . إجهاد الخلية والبروتينات المرافقة . 1 (2): 97-98 . doi : 10.1379/1466-1268(1996)001 < 0097:dothsr > 2.3.co ; 2 (غير نشط في 12 يوليو 2025) . PMC 248460. PMID 9222594 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  9. 1 2 3 فوستاكولاي، م. أ.، حاتمي-باروغ، ل.، بابائي، ج.، مولوي، أ.، كوردي، س.، عبد العلي زاده، ج. (مايو 2021). "بروتين الصدمة الحرارية 70 في السرطان: عامل مزدوج في معركة البقاء والموت". مجلة علم وظائف الخلايا . 236 (5): 3420-3444 . doi : 10.1002/jcp.30132 . PMID 33169384. S2CID 226295557 .  
  10. ↑ ماير، إم بي (أغسطس 2010). "حركات المرافقات الجزيئية" . الخلية الجزيئية . 39 (3): 321-331 . doi : 10.1016/j.molcel.2010.07.012 . PMID 20705236 . 
  11. ↑ كاو سي إتش، ريو إس دبليو، كيم إم جيه، وين إكس، ويمالاراثني أو، باول تي تي (مايو 2020). "تنظيم فسفرة بروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70 ) بواسطة النمو ينظم استجابات الإجهاد والحفاظ على البريون" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 40 (12). doi : 10.1128/MCB.00628-19 . PMC 7261718. PMID 32205407 .  
  12. ↑ ماشاغي أ، بيزروكافنيكوف س، ميندي د ب، وينتينك أ س، كيتيك ر، زاخمان-براند ب، وآخرون . (نوفمبر 2016). "أنماط بديلة لربط العميل تُمكّن المرونة الوظيفية لبروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70)". مجلة نيتشر . 539 (7629): 448-451 . Bibcode : 2016Natur.539..448M . doi : 10.1038/nature20137 . PMID: 27783598. S2CID : 4401991 .   
  13. 1 2 براشر أ، فيرغيز ج (2015). "بروتينات GrpE، وHsp110/Grp170، وHspBP1/Sil1، وبروتينات نطاق BAG: عوامل تبادل النيوكليوتيدات لبروتينات Hsp70 المرافقة الجزيئية". شبكة البروتينات المرافقة بواسطة البروتينات المرافقة المساعدة . الكيمياء الحيوية الخلوية. المجلد 78. الصفحات 1-33 . doi : 10.1007/978-3-319-11731-7_1 . ISBN   978-3-319-11730-0PMID 25487014​​ 
  14. ↑ ويجيل، هـ.، مولر، ل.، بوخنر، ج. (2004). "Hsp70 وHsp90 - فريق تتابع لطي البروتين". Hsp70 وHsp90 - فريق تتابع لطي البروتين . مراجعات علم وظائف الأعضاء، والكيمياء الحيوية، وعلم الأدوية. المجلد 151. الصفحات 1-44 . doi : 10.1007/s10254-003-0021-1 . ISBN   978-3-540-22096-1PMID 14740253​​ {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  15. ↑ Cvoro A, Dundjerski J, Trajković D, Matić G (1999-04-01). "مستوى وفسفرة Hsp70 في سيتوسول كبد الفئران بعد استئصال الغدة الكظرية وارتفاع درجة الحرارة". Cell Biology International . 23 (4): 313–20 . doi : 10.1006/cbir.1998.0247 . PMID 10600240. S2CID 9113738 .  
  16. ↑ غاو تي، نيوتن إيه سي (أغسطس 2002). "نمط الانعطاف هو مفتاح فسفرة ينظم ارتباط بروتين Hsp70 ببروتين كيناز C" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (35): 31585-92 . doi : 10.1074/jbc.M204335200 . PMID 12080070 . 
  17. ↑ ترومان، أ. و.، كريستجانسدوتير، ك.، وولفجيهر، د.، هاسين، ن.، بولير، س.، تشانغ، هـ.، وآخرون . (ديسمبر 2012). "فسفرة Hsp70 المعتمدة على CDK تتحكم في وفرة سيكلين G1 وتقدم دورة الخلية" . مجلة Cell . 151 (6): 1308-1318 . doi : 10.1016/j.cell.2012.10.051 . PMC 3778871. PMID 23217712 .   
  18. ↑ مولر ب، روكوفا إي، هالادا ب، كوتس بي جيه، هيرستكا ر، لين دي بي، فويتسيك ب (يونيو 2013). "الفسفرة الطرفية C لبروتيني Hsp70 وHsp90 تنظم الارتباط البديل بالبروتينات المرافقة CHIP وHOP لتحديد توازن طي/تحلل البروتين الخلوي" . Oncogene . 32 ( 25): 3101-10 . doi : 10.1038/onc.2012.314 . PMID 22824801. S2CID 12604151 .  
  19. ^ فينيديكتوف، أرتيم أ. بوشويفا، أولغا يو؛ كودريافتسيفا، فارفارا أ؛ كوزمين، إيجور أ؛ مويسيفا، ألكسندرا ف.؛ بالديشيفا، آنا؛ ميجلينسكي، ايجور. بيافشينكو ، جينادي أ. (2023/09/19). "أقرب آفاق مشاركة Hsp70 لإدارة التنكس العصبي" . الحدود في علم الأعصاب الجزيئي . 16 . دوى : 10.3389/fnmol.2023.1230436 . ISSN 1662-5099 . بمك 10546621 . بميد 37795273 .   
  20. ↑ لودرز ج، ديماند ج، هوفيلد ج (فبراير 2000). "يوفر البروتين BAG-1 المرتبط باليوبيكويتين رابطًا بين البروتينات المرافقة الجزيئية Hsc70/Hsp70 والبروتيازوم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (7): 4613-4617 . doi : 10.1074/jbc.275.7.4613 . PMID 10671488 . 
  21. ↑ بير إتش إم، وولف بي بي، كاين كيه، موسر دي دي، محبوبي إيه، كوانا تي، وآخرون (أغسطس 2000). "بروتين الصدمة الحرارية 70 يثبط موت الخلايا المبرمج عن طريق منع استقطاب بروكاسباز-9 إلى جسيم Apaf-1 المبرمج". مجلة Nature Cell Biology . 2 (8): 469-475 . doi : 10.1038/35019501 . PMID 10934466. S2CID 1507966 .   
  22. ↑ غوبتا إس، ديبتي إيه، ديغان إس، لشبونة إف، هيتز سي، سامالي إيه (يوليو 2010). كيلي جيه دبليو (محرر). "بروتين الصدمة الحرارية 72 يحمي الخلايا من موت الخلايا المبرمج الناتج عن إجهاد الشبكة الإندوبلازمية عبر تعزيز إشارات IRE1alpha-XBP1 من خلال تفاعل فيزيائي" . مجلة PLOS Biology . 8 (7) e1000410. doi : 10.1371/journal.pbio.1000410 . PMC 2897763. PMID 20625543 .  
  23. ↑ بوبكوفا ن.ف، إيفجينيف م، غاربوز د.ج، كوليكوف أ.م، موروزوف أ، ساموخين أ، وآخرون . (ديسمبر 2015). "يؤخر بروتين الصدمة الحرارية 70 الخارجي الشيخوخة ويحسن الوظائف الإدراكية لدى الفئران المسنة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (52): 16006-16011 . Bibcode : 2015PNAS..11216006B . doi : 10.1073 / pnas.1516131112 . PMC 4702952. PMID 26668376 .   
  24. ↑ ريكانياديس ن، كاتاكي أ، أغنانتيس ن، أندرولاكيس ج، كاراكوسيس س ب (فبراير 2001). "الأهمية التنبؤية طويلة الأمد لتعبير HSP-70 وc-myc وHLA-DR لدى مرضى سرطان الجلد الخبيث". المجلة الأوروبية لجراحة الأورام . 27 (1): 88-93 . doi : 10.1053/ejso.1999.1018 . PMID 11237497 . 
  25. ↑ رامب يو، ماهوتكا سي، هيكوس إس، شيباتا تي، غريم إم أو، ويلرز آر، غابرت إتش إي (أكتوبر 2007). "تعبير بروتين الصدمة الحرارية 70 في سرطان الخلايا الكلوية وعلاقته بتطور الورم ومآله". علم الأنسجة وعلم الأمراض النسيجية . 22 (10): 1099-107 . doi : 10.14670/HH-22.1099 . PMID 17616937 . 
  26. ↑ شيرمان م، مولثوف ج (أكتوبر 2007). "بروتينات الصدمة الحرارية في السرطان". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1113 (1): 192-201 . Bibcode : 2007NYASA1113..192S . doi : 10.1196 / annals.1391.030 . PMID 17978282. S2CID 39372827 .  
  27. ↑ دهاماد، أ. إي.، تشو، ز.، تشو، ج.، دو، ي. (2016). "التحديد البروتيني المنهجي لبروتينات الصدمة الحرارية (Hsp) التي تتفاعل مع مستقبلات الإستروجين ألفا (ERα) والخصائص البيوكيميائية لتفاعل ERα-Hsp70" . PLOS ONE . 11 (8) e0160312. Bibcode : 2016PLoSO..1160312D . doi : 10.1371/journal.pone.0160312 . PMC 4970746. PMID 27483141 .  
  28. ^ Martinková V، Trčka F، Vojtěšek B، Müller P (2018). "دور HSP70 في السرطان واستغلاله كهدف علاجي" . كلينيكا أونكولوجي . 31 (ملحق 2): 46-54 . دوى : 10.14735/amko20182S46 . بميد 31023024 . 
  29. ↑ مرادي-مرجانه ر، باسيبان م، مرادي مرجانه م (ديسمبر 2019). "مثبطات Hsp70: آثارها على علاج سرطان القولون والمستقيم" . IUBMB Life . 71 (12): 1834-1845 . doi : 10.1002/iub.2157 . PMID 31441584. S2CID 201619393 .  
  30. ↑ دو إكس إل، جيانغ تي، وين زد كيو، غاو آر، تسوي إم، وانغ إف (أبريل 2009). "تثبيط التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 70 يعزز فعالية العلاج الإشعاعي ويمنع غزو الخلايا في سلالة خلايا سرطان بطانة الرحم" . المجلة الطبية الكرواتية . 50 (2): 143-150 . doi : 10.3325/cmj.2009.50.143 . PMC 2681060. PMID 19399947 .  
  31. ↑ غونتر إس، أوستهايمر سي، ستانغل إس، سبيشت إتش إم، موزيس بي، جيسينغهاوس إم، وآخرون (2015). "ارتباط مستويات بروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) في مصل الدم بحجم الورم الإجمالي وتكوين المجموعات الفرعية للخلايا الليمفاوية لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا الحرشفية وسرطان الرئة الغدي غير صغير الخلايا" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 6 : 556. doi : 10.3389/fimmu.2015.00556 . PMC 4629690. PMID 26579130 .   
  32. ↑ بلاك، جيه دي، وريزفاني، ك (2016). "بروتينات الصدمة الحرارية 70 كأهداف جزيئية محتملة لعلاجات سرطان القولون". الكيمياء الطبية الحالية . 23 (28): 3171-3188 . doi : 10.2174/0929867323666160627105033 . PMID 27356538 . 
  33. ↑ موسى، م. أ.، كيم، ي. س.، ريفيرا-ماركيز، ج. م.، أوشيما، ن.، واتسون، م. ج.، بيبي، ك. إ.، وآخرون . (يوليو 2018). "استهداف محور بروتينات Hsp40/Hsp70 المرافقة كاستراتيجية جديدة لعلاج سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء" . أبحاث السرطان . 78 (14): 4022-4035 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-17-3728 . PMC 6050126. PMID 29764864 .   
  34. ↑ بارنز، جيه. إيه.، ديكس، دي. جيه.، كولينز، بي. دبليو.، لوف، سي.، ألين، جيه. دبليو. (أكتوبر 2001). "يعزز التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 70 القابل للتحفيز تكاثر خلايا سرطان الثدي MCF-7 ويحمي من التأثيرات السامة للعلاج الحراري المفرط" . إجهاد الخلية والبروتينات المرافقة . 6 (4): 316-325 . doi : 10.1379/ 1466-1268 (2001)006 < 0316 :eoihet > 2.0.co ; 2 (غير نشط في 12 يوليو 2025). PMC 434414. PMID 11795468 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  35. ↑ غو د، تشانغ أ، هوانغ ج، سو م، تشونغ ي، ليانغ ي (نوفمبر 2019). "تثبيط HSP70 يمنع تطور ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد عبر TAK1/Egr-1" . الطب الحيوي والعلاج الدوائي . 119 109399. doi : 10.1016/j.biopha.2019.109399 . PMID 31521893. S2CID 202582093 .  
  36. ↑ كومار إس، ستوكس جيه، سينغ يو بي، سيسوم غان كيه، أشاريا إيه، مان يو، ميشرا إم (أبريل 2016). " استهداف بروتين الصدمة الحرارية 70: علاج محتمل للسرطان" . رسائل السرطان . 374 (1): 156-166 . doi : 10.1016/j.canlet.2016.01.056 . PMC 5553548. PMID 26898980 .  
  37. ↑ باورز إم في، جونز كيه، باريلاري سي، ويستوود آي، فان مونتفورت آر إل، وركمان بي (أبريل 2010). "استهداف بروتين الصدمة الحرارية 70: ثاني بروتين صدمة حرارية ومرافق جزيئي قابل للاستهداف الدوائي؟". دورة الخلية . 9 (8): 1542-1550 . doi : 10.4161/cc.9.8.11204 . PMID 20372081. S2CID 37329279 .  
  38. ^ Albakova Z، Armeev GA، Kanevskiy LM، Kovalenko EI، Sapozhnikov AM (مارس 2020). "HSP70 متعدد الوظائف في السرطان" . الخلايا . 9 (3): 587. دوى : 10.3390 / الخلايا9030587 . بمك 7140411 . بميد 32121660 .  
  39. ↑ ميلاتيار ح، طلائي س، بيلهوار سلطان أحمدي ي، بارزيغار أ، أكبر زاده أ، شهابي أ، وآخرون . (يونيو 2018). " العلاج الموجه للسرطان باستخدام 17-DMAG كمثبط لـ Hsp90: نظرة عامة وأحدث ما توصل إليه العلم". الطب الحيوي والعلاج الدوائي . 102 : 608-617 . doi : 10.1016/j.biopha.2018.03.102 . PMID 29602128. S2CID 4505299 .   
  40. ↑ كومار إس، ديباك بي، كومار إس، كيشور دي، أشاريا إيه (2009). "يحفز بروتين الصدمة الحرارية 70 الذاتي استجابات مناعية من النوع Th1 خاصة بمستضد معين في ورم لمفاوي للخلايا التائية في الفئران". التحقيقات المناعية . 38 (6): 449-465 . doi : 10.1080/08820130902802673 . PMID 19811405. S2CID 24747281 .  
  41. ↑ غوزوفا ، إي. في.، ومارغوليس ، ب. أ. (أكتوبر 2016). "العلاج المناعي المضاد للسرطان القائم على بروتين الصدمة الحرارية 70" . اللقاحات البشرية والعلاجات المناعية . 12 (10): 2529-2535 . doi : 10.1080/21645515.2016.1190057 . PMC 5084976. PMID 27294301 .  
  42. ↑ كوتكي تي، سانشيز-بيريز إل، دياز آر إم، طومسون جيه، تشونغ إتش، هارينغتون كيه، وآخرون . (ديسمبر 2007). "يمكن استغلال تحفيز المناعة الذاتية للخلايا التائية المساعدة 17 بوساطة بروتين الصدمة الحرارية 70 كعلاج مناعي لسرطان البروستاتا النقيلي" . أبحاث السرطان . 67 (24): 11970-11979 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-2259 . PMID 18089828 .  
  43. ↑ شانتيلوب جي، كوردونييه إم، إيزامبير إن، بيرتو إيه، هيرفيو إيه، هينكين إيه، وآخرون (2020). "مراقبة حويصلات HSP70 الخارجية في متابعة مرضى السرطان: دراسة تجريبية سريرية مستقبلية" . مجلة الحويصلات خارج الخلوية . 9 (1) 1766192. doi : 10.1080/20013078.2020.1766192 . PMC 7301715. PMID 32595915 .   
  44. ↑ جورجيفسكي أ، ميشيل أ، توماس س، ملاملا ز، بايس دي باروس جيه بي، ليمير-إيوينغ س، وآخرون (2022). " الحويصلات خارج الخلوية المشتقة من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد تؤثر على سكون الخلايا الجذعية والخلايا السلفية المكونة للدم" . موت الخلية والأمراض . 12 (4) 337. doi : 10.1038/s41419-022-04761-5 . PMC 9005650. PMID 35414137. S2CID 248127986 .    
  45. ↑ سجادي، أ.ي.، ميترا، ك.، غريس، م. (أكتوبر 2013). "تعبير بروتينات الصدمة الحرارية 70 و47 في الأنسجة بعد التعرض لأشعة الليزر النبضية القصيرة: تقييم الضرر الحراري والشفاء" (ملف PDF) . الهندسة الطبية والفيزياء . 35 (10): 1406-1414 . doi : 10.1016/j.medengphy.2013.03.011 . PMID 23587755 . 
  46. ↑ ماتسودا م، هوشينو ت، ياماكاوا ن، تاهارا ك، أداتشي ه، سوبو ج، وآخرون . (أبريل 2013). "كبح تكوّن التجاعيد الناجمة عن الأشعة فوق البنفسجية عن طريق تحفيز التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) في الفئران" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 133 (4): 919-928 . doi : 10.1038/jid.2012.383 . PMID 23096703 .  
  47. ↑ لاكي، ر. إي.، ماكيجيفسكي، أ.، أوستابتشينكو، ف. ج.، ماركيز-لوبيز، ج.، تشوي، و. ي.، دوينوالد، م. ل.، وآخرون . (2017). "آلية البروتينات المرافقة Hsp70/Hsp90 في الأمراض التنكسية العصبية" . فرونتيرز إن نيوروساينس . 11 : 254. doi : 10.3389/fnins.2017.00254 . PMC 5433227. PMID 28559789 .   
  48. ↑ أوتيرو تي إف، بوتشا بي، تيتزلاف جيه إي، سبويلجن آر، كوكر إم، كارفاليو إف، وآخرون (أبريل 2008). "تكوين أنواع ألفا-سينوكلين قليلة الوحدات السامة في الخلايا الحية" . PLOS ONE . 3 (4) e1867. Bibcode : 2008PLoSO...3.1867O . doi : 10.1371/ journal.pone.0001867 . PMC 2270899. PMID 18382657 .   
  49. ↑ كارمايكل ج، شاتيليه ج، وولفسون أ، ميلستين س، فيرشت أ.ر، روبينشتاين د.س (أغسطس 2000). "البروتينات المرافقة البكتيرية والخميرية تقلل من تكوين التجمعات وموت الخلايا في نماذج الخلايا الثديية لمرض هنتنغتون" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (17): 9701-5 . Bibcode : 2000PNAS...97.9701C . doi : 10.1073 / pnas.170280697 . PMC 16928. PMID 10920207 .  
  50. ↑ واريك جيه إم، تشان إتش واي، غراي-بورد جي إل، تشاي واي، بولسون إتش إل، بونيني إن إم (ديسمبر 1999). "كبح التنكس العصبي الناتج عن عديد الغلوتامين في ذبابة الفاكهة بواسطة البروتين المرافق الجزيئي HSP70". علم الوراثة الطبيعية . 23 (4): 425-428 . doi : 10.1038/70532 . PMID 10581028. S2CID 24632055 .  
  51. ↑ واكر جيه إل، زارعي إم إتش، فونغ إتش، ساريكايا إم، موتشوفسكي بي جيه (ديسمبر 2004). "يُضعف بروتين Hsp70 وبروتين Hsp40 تكوين قليل الوحدات الكروية والحلقية من متعدد الغلوتامين عن طريق تقسيم المونومر". مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 11 (12): 1215-22 . doi : 10.1038/nsmb860 . PMID 15543156. S2CID 43035 .  
  52. ↑ واكر جيه إل، هوانغ إس واي، ستيل إيه دي، آرون آر، لوتز جي بي، نغوين كيو، وآخرون . (يوليو 2009). "يؤدي فقدان بروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) إلى تفاقم المرض، ولكن ليس إلى زيادة مستويات التجمعات الليفية في نموذج فأري لمرض هنتنغتون" . مجلة علم الأعصاب . 29 (28): 9104-14 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2250-09.2009 . PMC 2739279. PMID 19605647 .   
  53. ↑ تشين إتش جيه، ميتشل جيه سي، نوفوسيلوف إس، ميلر جيه، نيشيمورا إيه إل، سكوتير إي إل، وآخرون . (مايو 2016). "تؤدي استجابة الصدمة الحرارية دورًا هامًا في إزالة بروتين TDP-43: دليل على وجود خلل وظيفي في التصلب الجانبي الضموري" . الدماغ . 139 ( الجزء 5): 1417-1432 . doi : 10.1093/brain/aww028 . PMC 4845254. PMID 26936937 .   
  54. ↑ بريم إم، فوازين سي، رولاند تي، واتشي إس، سوبر جيه إتش، تشو واي، وآخرون . (نوفمبر 2014). "شبكة فرعية من البروتينات المرافقة تحمي استتباب البروتين في الشيخوخة والأمراض التنكسية العصبية" . تقارير الخلية . 9 (3): 1135-1150 . doi : 10.1016/j.celrep.2014.09.042 . PMC 4255334. PMID 25437566 .   
  55. ↑ دو إف، نتزر دبليو جيه، تانيمورا كيه، لي إف، هارتل إف يو، تاكاشيما إيه، وآخرون . (يناير 2003). "تزيد البروتينات المرافقة من ارتباط بروتين تاو بالأنيبيبات الدقيقة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (2): 721-726 . Bibcode : 2003PNAS..100..721D . doi : 10.1073/pnas.242720499 . PMC 141063. PMID 12522269 .   
  56. ↑ مولياني وآخرون (فبراير 2020). "ابتكار هدف علاجي قائم على البروتينات المرافقة: بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70) لداء السكري من النوع الثاني" . داء السكري، متلازمة التمثيل الغذائي والسمنة: الأهداف والعلاج . 13 : 559-568 . doi : 10.2147 / dmso.s232133 . PMC 7051252. PMID 32161482 .   
  57. ^ Havalová H، Ondrovičová G، Keresztesová B، Bauer JA، Pevala V، Kutejová E، Kunová N (يوليو 2021). "نظام الميتوكوندريا HSP70 المرافق - تأثير تعديلات ما بعد الترجمة والمشاركة في الأمراض البشرية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (15): 8077. دوى : 10.3390/ijms22158077 . بمك 8347752 . بميد 34360841 .  
  58. ↑ ليندر م، بوج فون ستراندمان إي (سبتمبر 2021). "دور بروتين الصدمة الحرارية 70 خارج الخلية في وظيفة الخلايا المناعية المرتبطة بالورم" . مجلة السرطانات . 13 (18): 4721. doi : 10.3390/cancers13184721 . PMC 8466959. PMID 34572948 .  
  59. ↑ كاي و.ف، تشانغ إكس.و، يان هـ.م، ما ي.ج، وانغ إكس.إكس، يان ج، وآخرون . (أكتوبر 2010). "بروتين الصدمة الحرارية 70 داخل الخلايا أو خارجها ينظم إعادة تشكيل القلب بشكل مختلف في فئران تعاني من زيادة الضغط". أبحاث القلب والأوعية الدموية . 88 (1): 140-149 . doi : 10.1093/cvr/cvq182 . PMID 20542874 .  
  60. ↑ ويك سي (2019). "بروتين الصدمة الحرارية 60: وسيط لتصلب الشرايين ودوره العلاجي المحتمل". نشاط البروتينات المصاحبة للصدمة الحرارية . المجلد 16. تشام: دار نشر سبرينغر الدولية. الصفحات 81-103 . doi : 10.1007/978-3-030-02254-9_4 . ISBN   978-3-030-02253-2. S2CID 104325416 . 
  61. ↑ لينغ إكس، وانغ إكس، بانغ دبليو، زان آر، تشانغ زد، وانغ إل، وآخرون (يوليو 2013). "دليل على دور كل من الأجسام المضادة لبروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) وبروتين الصدمة الحرارية 70 (Hsp70) في غشاء سطح الخلايا البطانية في تصلب الشرايين" . إجهاد الخلية والبروتينات المرافقة . 18 (4): 483-493 . doi : 10.1007/s12192-013-0404-4 . PMC 3682019. PMID 23334859 .   
  62. ↑ غالو جي، فولبي إم، سافويا سي (2022-01-20). " خلل البطانة الوعائية في ارتفاع ضغط الدم: المفاهيم الحالية والآثار السريرية" . فرونتيرز إن ميديسين . 8 798958. doi : 10.3389/fmed.2021.798958 . PMC 8811286. PMID 35127755 .  
  63. 1 2 تشين، يان تشن؛ تشاو، غوانغ جيه؛ لي، نياني؛ لو، هونغ غوانغ؛ وانغ، شياو تشين؛ غو، جينغوين (2022). " [ تصحيح ] دور ناقلة أمينو 4-أمينوبوتيرات (ABAT) وشبكة التعبير المشترك للـ lncRNA في تطور متلازمة خلل التنسج النخاعي" . تقارير الأورام . 49 (1) 10. doi : 10.3892/or.2022.8447 . PMC 9685366. PMID 36416343 .  
  64. ↑ سريفاستافا ك، نارانج ر، بهاتيا ج، سالوجا د (18 مارس 2016). "تعبير جين بروتين الصدمة الحرارية 70 وعلاقته بعلامات الالتهاب في ارتفاع ضغط الدم الأساسي" . PLOS ONE . 11 (3) e0151060. Bibcode : 2016PLoSO..1151060S . doi : 10.1371/journal.pone.0151060 . PMC 4798713. PMID 26989902 .  
  65. ↑ يوشيمون ك، يوشيمورا ت، ناكاياما ت، نيشينو ت، إساكي ن (مايو 2002). "Hsc62، Hsc56، وGrpE، نظام المرافقة الثالث لبروتين Hsp70 في بكتيريا الإشريكية القولونية". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 293 (5): 1389-1395 . Bibcode : 2002BBRC..293.1389Y . doi : 10.1016/S0006-291X(02)00403-5 . PMID 12054669 . 
  66. ^ Berka M، Kopecká R، Berková V، Brzobohatý B، Černý M (أبريل 2022). "تنظيم بروتينات الصدمة الحرارية 70 ودورها في مناعة النبات" . ورقة المراجعة. مجلة علم النبات التجريبي . 73 (7). مطبعة جامعة أكسفورد (OUP): 1894–1909 . دوى : 10.1093/jxb/erab549 . بمك 8982422 . بميد 35022724 . جمعية البيولوجيا التجريبية (SEB).  
  67. ↑ جينست أو، هوسكينز جيه آر، كامبرغ جيه إل، دويل إس إم، ويكنر إس (مايو 2011). "بروتين الصدمة الحرارية 90 من الإشريكية القولونية يتعاون مع نظام DnaK المرافق في إعادة تشكيل البروتينات المستهدفة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (20): 8206-11 . Bibcode : 2011PNAS..108.8206G . doi : 10.1073 / pnas.1104703108 . PMC 3100916. PMID 21525416 .  
  68. ↑ جينست أو، ويكنر إس، دويل إس إم (فبراير 2019). "بروتينات Hsp90 وHsp70 المرافقة: متعاونة في إعادة تشكيل البروتين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 294 (6): 2109-2120 . doi : 10.1074/jbc.REV118.002806 . PMC 6369297. PMID 30401745 .  
  69. 1 2 كامبينغا إتش إتش، هاجمان جيه، فوس إم جيه، كوبوتا إتش، تانغواي آر إم، بروفورد إي إيه، وآخرون . (يناير 2009). "إرشادات لتسمية بروتينات الصدمة الحرارية البشرية" . إجهاد الخلية والبروتينات المرافقة . 14 (1): 105-11 . doi : 10.1007/ s12192-008-0068-7 . PMC 2673902. PMID 18663603 .   

روابط خارجية