هنتنغتون

وُجد أن بروتين الهنتنغتين يتفاعل مباشرةً مع 19 بروتينًا آخر على الأقل ، ستة منها تُستخدم في عملية النسخ، وأربعة في النقل، وثلاثة في الإشارات الخلوية، وستة أخرى ذات وظائف غير معروفة (HIP5، وHIP11، وHIP13، وHIP15، وHIP16، وCGI-125). ^{[ 20 ]} كما تم اكتشاف أكثر من 100 بروتين متفاعل، مثل البروتين المرتبط بالهنتنغتين 1 (HAP1) والبروتين المتفاعل مع الهنتنغتين 1 (HIP1)، وقد تم اكتشاف هذه البروتينات عادةً باستخدام تقنية التفاعل الثنائي الهجين ، وتم تأكيدها باستخدام تقنية الترسيب المناعي . ^{[ 21 ] [ 22 ]}

وقد ثبت أيضاً أن بروتين الهنتنغتين يتفاعل مع:

ينجم مرض هنتنغتون عن طفرة في جين الهنتنغتين، حيث يؤدي تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CAG بشكل مفرط (أكثر من 36 تكرارًا) إلى تكوين بروتين غير مستقر. ^{[ 34 ]} وتؤدي هذه التكرارات المتوسعة إلى إنتاج بروتين هنتنغتين يحتوي على سلسلة طويلة غير طبيعية من متعدد الغلوتامين في الطرف الأميني. وهذا ما يجعله جزءًا من فئة الاضطرابات التنكسية العصبية المعروفة باسم اضطرابات تكرار ثلاثي النوكليوتيدات أو اضطرابات متعدد الغلوتامين. التسلسل الرئيسي الموجود في مرض هنتنغتون هو تكرار ثلاثي النوكليوتيدات لبقايا الغلوتامين بدءًا من الحمض الأميني الثامن عشر. في الأفراد غير المصابين، يحتوي هذا التسلسل على ما بين 9 و35 بقايا غلوتامين دون أي آثار ضارة. ^{[ 5 ]} ومع ذلك، فإن 36 بقايا أو أكثر تُنتج شكلاً طافراً خاطئاً من بروتين هنتنغتين (mHtt). ويُلاحظ انخفاض في النفاذية في الحالات التي يتراوح فيها عدد البقايا بين 36 و39. ^{[ 35 ]}

تم اكتشاف أجزاء من الطرف الأميني لبروتين mHtt لدى مرضى داء هنتنغتون. يمكن أن تتولد هذه الأجزاء بفعل إنزيمات البروتياز التي تقطع هذا البروتين الطويل إلى أجزاء. علاوة على ذلك، حددت أبحاث حديثة أن التضفير الشاذ يؤثر على نواتج الجين الطافر، مما ينتج عنه أجزاء تتطابق مع الإكسون الأول من البروتين. ^{[ 36 ]} لوحظ أن هذه الأجزاء البروتينية تُشكل تجمعات غير طبيعية، تُعرف باسم التضمينات النووية العصبية (NIIs)، داخل الخلايا العصبية، وقد تجذب بروتينات طبيعية أخرى إلى هذه التجمعات. كان يُعتقد أن وجود هذه التجمعات المميزة لدى المرضى يُساهم في تطور داء هنتنغتون. ^{[ 37 ]} مع ذلك، أثارت أبحاث لاحقة تساؤلات حول دور هذه التضمينات (التجمعات) من خلال إظهار أن وجود التضمينات النووية العصبية المرئية يُطيل عمر الخلايا العصبية ويعمل على تقليل بروتين هنتنغتون الطافر داخل الخلايا العصبية المجاورة. ^{[ 38 ]} من العوامل المُربكة أن أنواعًا مختلفة من التجمعات البروتينية تُعرف الآن بأنها تتشكل بفعل البروتين الطافر، بما في ذلك رواسب بروتينية صغيرة جدًا بحيث لا يمكن تمييزها كرواسب مرئية في الدراسات المذكورة أعلاه. ^{[ 39 ]} لا يزال من الصعب التنبؤ باحتمالية موت الخلايا العصبية. من المرجح أن عوامل متعددة مهمة، منها: (1) طول تكرارات CAG في جين الهنتنغتين، و(2) تعرض الخلية العصبية لبروتين الهنتنغتين الطافر المنتشر داخل الخلايا. يمكن أن تكون التجمعات البروتينية مفيدة كآلية تكيف - وليست مجرد آلية مرضية - لوقف موت الخلايا العصبية عن طريق تقليل كمية الهنتنغتين المنتشر. ^{[ 40 ]} من المرجح أن تحدث هذه العملية بشكل خاص في الجسم المخطط (جزء من الدماغ يُنسق الحركة) بشكل أساسي، وفي القشرة الأمامية (جزء من الدماغ يتحكم في التفكير والعواطف). علاوة على ذلك، من المحتمل أن تكون الآلية المرضية مرتبطة بشكل أكبر بنسخ الحمض النووي الريبوزي (RNA) وتكرارات CAG المحتملة التي تُظهر تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) أكثر من ارتباطها ببروتين الهنتنغتين نفسه. ^{[ 41 ]}

قد تظهر أعراض مرض هنتنغتون على الأشخاص الذين لديهم من 36 إلى 40 تكرارًا لتسلسل CAG، وقد لا تظهر، بينما يُصاب الأشخاص الذين لديهم أكثر من 40 تكرارًا بالمرض خلال حياتهم الطبيعية. وعندما يتجاوز عدد تكرارات CAG 60 تكرارًا، يُصاب الشخص بنوع حاد من مرض هنتنغتون يُعرف باسم هنتنغتون الشبابي . لذا، يؤثر عدد تكرارات CAG (التسلسل الذي يُشفّر حمض الغلوتامين الأميني) على عمر ظهور المرض. ولم تُشخّص أي حالة من حالات هنتنغتون بعدد تكرارات أقل من 36. ^{[ 35 ]}

مع انتقال الجين المُعدَّل من جيل إلى آخر، قد يتغير حجم تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CAG؛ وغالبًا ما يزداد حجمه، خاصةً عند وراثته من الأب. لم تُسجَّل حالات إصابة بهذا الاضطراب لدى الأشخاص الذين لديهم من 28 إلى 35 تكرارًا لثلاثي النوكليوتيدات CAG، ولكن أطفالهم مُعرَّضون لخطر الإصابة بالمرض إذا ازداد حجم التكرار.

في آلية حدوث المرض، يحدث تضخم جسدي إضافي لتكرارات CAG. يستغرق الأمر عقودًا للوصول إلى 80 تكرارًا، ثم سنوات للوصول إلى 150 تكرارًا. بعد تجاوز 150 تكرارًا، تبدأ سمية الخلايا بالظهور. على مدى أشهر، تفقد الخلية العصبية هويتها تدريجيًا حتى يتم تنشيط مسارات موت الخلايا. ^{[ 42 ]}

يُعدّ الهنتنغتين بروتينًا داعمًا في مُركّب استجابة تلف الحمض النووي التأكسدي ATM . ويلعب الهنتنغتين الطافر (mHtt) دورًا محوريًا في خلل وظائف الميتوكوندريا ، بما في ذلك تثبيط نقل الإلكترونات فيها ، وتثبيط عمليات استيرادها، وارتفاع مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية ، وزيادة الإجهاد التأكسدي . ^{[ 43 ] [ 44 ]} وقد يُساهم تعزيز تلف الحمض النووي التأكسدي في مرض هنتنغتون . ^{[ 45 ]}