كيناز جانوس 3

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم التيروزين كيناز JAK3 هو إنزيم تيروزين كيناز يتم ترميزه في البشر بواسطة جين JAK3 . [ 5 ] [ 6 ]

كينازات جانوس

إنزيم جانوس كيناز 3 هو كيناز تيروسين ينتمي إلى عائلة كينازات جانوس. تشمل عائلة جانوس أيضًا JAK1 و JAK2 و TYK2 . تُعد كينازات جانوس (JAKs) كينازات كبيرة نسبيًا، إذ تتكون من حوالي 1150 حمضًا أمينيًا، بوزن جزيئي ظاهري يتراوح بين 120 و130 كيلو دالتون. [ 7 ] وهي كينازات تيروسين سيتوبلازمية ترتبط تحديدًا بمستقبلات السيتوكينات. ولأن بروتينات مستقبلات السيتوكينات تفتقر إلى النشاط الإنزيمي، فإنها تعتمد على كينازات جانوس لبدء الإشارات عند ارتباطها بالروابط الخاصة بها (مثل السيتوكينات ). يمكن تقسيم مستقبلات السيتوكينات إلى خمس مجموعات فرعية رئيسية بناءً على نطاقاتها المختلفة ووحدات التنشيط الخاصة بها. يُعد JAK3 ضروريًا لإشارات مستقبلات النوع الأول التي تستخدم سلسلة غاما المشتركة (γc). تشير الدراسات إلى أن JAK3 يلعب أدوارًا أساسية في وظائف الخلايا المناعية وغير المناعية. يُعدّ Jak3 الظهاري ضروريًا لتنظيم التحول الظهاري-اللحمي، وبقاء الخلايا، ونموها، وتطورها، وتمايزها. تستخدم عوامل النمو والسيتوكينات التي تُنتجها خلايا المنشأ الدموي كينازات Jak لنقل الإشارات في كلٍ من الخلايا المناعية وغير المناعية. ومن بين كينازات Jak، يُعبر عن Jak3 على نطاق واسع في كلٍ من الخلايا المناعية والخلايا الظهارية المعوية لدى كلٍ من الإنسان والفأر. تُسبب الطفرات التي تُعطل وظائف Jak3 مرض نقص المناعة المشترك الشديد (SCID) المرتبط بالصبغي الجسدي، بينما تُؤدي طفرات تنشيط Jak3 إلى الإصابة بسرطانات الدم والظهارة. يُظهر مثبط Jak3 الانتقائي، توفاسيتينيب (Xeljanz)، الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج بعض حالات الالتهاب المزمن، نشاطًا مثبطًا للمناعة في التهاب المفاصل الروماتويدي، والصدفية، ورفض زراعة الأعضاء. ومع ذلك، تُسبب الأدوية المُستهدفة لـ Jak3 أيضًا آثارًا جانبية نظرًا لدوره الأساسي في وظائف الظهارة المخاطية. كما تم توضيح الآثار البنيوية لمجالات Jak3 خارج نطاق الخلايا المناعية. ونظرًا لأن المعلومات حول أدوار Jak3 في وظائف الجهاز الهضمي والأمراض المرتبطة به لا تزال في طور الظهور، فإن آثاره في التئام جروح الجهاز الهضمي، ومرض التهاب الأمعاء، ومتلازمة التمثيل الغذائي المرتبطة بالسمنة، وسرطانات الخلايا الظهارية، لا تزال قيد الدراسة في الأدبيات العلمية. [ 8 ]

بعض مستقبلات السيتوكين ومشاركتها مع كينازات JAK [ 9 ]
يكتبالمجموعة الفرعيةمستقبلات السيتوكينكيناز JAK
أنامتجانس ثنائيإيبو ، تيبو ، هرمون النمو ، عامل تحفيز مستعمرات المحبباتJAK2
يستخدم سلسلة بيتا المشتركة (CSF2RΒ)IL-3 ، IL-5 ، GM-CSFJAK2
يستخدم سلسلة gp130IL-6 ، IL-11JAK1، JAK2، Tyk2
يستخدم سلسلة جاما المشتركة (γc)إيل-2 ، إيل-4 ، إيل-7 ، إيل-9 ، إيل-15 ، إيل-21JAK1، JAK3
٢إنترفيرون ألفا ، إنترفيرون بيتا ، إنترفيرون غاماJAK1، JAK2، Tyk2

وظيفة

بما أن JAK3 يُعبَّر عنه في الخلايا المكونة للدم والخلايا الظهارية، يُعتقد أن دوره في إشارات السيتوكينات أكثر تحديدًا من غيره من أنواع JAK. يُعبَّر عنه بشكل شائع في الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ، [ 7 ] ولكنه وُجد أيضًا في الخلايا الظهارية المعوية. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] يشارك JAK3 في نقل الإشارات بواسطة مستقبلات تستخدم السلسلة غاما المشتركة (γc) لعائلة مستقبلات السيتوكينات من النوع الأول (مثل IL-2R، IL-4R، IL-7R، IL-9R، IL-15R، وIL-21R). [ 13 ] تؤدي الطفرات التي تُعطِّل وظيفة كيناز جانوس 3 إلى مرض نقص المناعة المركب الشديد (SCID ) المرتبط بالصبغي الجسدي، [ 14 ] بينما تؤدي طفرات تنشيط كيناز جانوس 3 إلى الإصابة بسرطان الدم (اللوكيميا). [ 15 ]

إضافةً إلى أدوارها المعروفة في الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ، وُجد أن JAK3 يُحفّز إنتاج الإنترلوكين-8 في العدلات البشرية . يعمل الإنترلوكين-8 بشكل أساسي على تحفيز الانجذاب الكيميائي في العدلات والخلايا اللمفاوية ، ويؤدي تثبيط JAK3 إلى كبح الانجذاب الكيميائي الناتج عن الإنترلوكين-8 بشكل كبير. [ 16 ]

الخلايا الظهارية المعوية

يتفاعل بروتين Jak3 مع بروتين الفيلين المرتبط بالأكتين، مما يُسهّل إعادة تشكيل الهيكل الخلوي وإصلاح جروح الغشاء المخاطي. [ 12 ] كما تم تحديد المحددات البنيوية التي تنظم التفاعلات بين Jak3 وبروتينات الهيكل الخلوي من عائلة الفيلين / الجلسولين . وأظهرت إعادة بناء نشاط الكيناز وظيفيًا بواسطة Jak3 المُعاد تركيبه باستخدام Jak3-wt أو الفيلين/الجلسولين-wt كركيزة، أن الفسفرة الذاتية لـ Jak3 هي الخطوة المحددة لمعدل التفاعلات بين Jak3 وبروتينات الهيكل الخلوي. وأظهرت المعايير الحركية أن Jak3 المُفسفر (P) يرتبط بالفيلين المُفسفر (P- villin ) بثابت تفكك (Kd ) قدره 23 نانومتر ومعامل هيل قدره 3.7. أظهرت دراسة الارتباط الثنائي بين طفرات Jak3 والفيلين أن نطاق FERM في Jak3 كافٍ للارتباط بالفيلين المُفسفر (P-villin) بقيمة K <sub>d </sub> تبلغ 40.0 نانومتر. مع ذلك، منع نطاق SH2 في Jak3 ارتباط الفيلين المُفسفر بنطاق FERM في البروتين غير المُفسفر. وقد منع التفاعل الجزيئي الداخلي بين نطاقي FERM وSH2 في Jak3 غير المُفسفر ارتباط Jak3 بالفيلين، بينما قلل الفسفرة الذاتية للتيروسين في نطاق SH2 من هذه التفاعلات الجزيئية الداخلية، وسهّلت ارتباط نطاق FERM بالفيلين. تُوضح هذه النتائج الآلية الجزيئية للتفاعلات بين Jak3 وبروتينات الهيكل الخلوي، حيث تعمل فسفرة التيروسين في نطاق SH2 كمفتاح جزيئي داخلي للتفاعلات بين Jak3 وبروتينات الهيكل الخلوي. [ 10 ]

يُسهّل التلف المستمر للغشاء المخاطي لدى مرضى داء الأمعاء الالتهابي (IBD) انتقال الميكروبات المعوية إلى الخلايا المناعية تحت المخاطية، مما يؤدي إلى التهاب مزمن. يلعب الإنترلوكين -2 (IL-2) دورًا في استتباب خلايا الظهارة المعوية (IEC) من خلال تنظيم تكاثرها وموتها الخلوي، وذلك تبعًا لتركيزه. يؤدي تنشيط IL-2 إلى تفاعلات تعتمد على فسفرة التيروزين بين Jak3 وp52ShcA فقط عند التركيزات المنخفضة. أما التركيزات العالية من IL-2 فتُقلل من فسفرة Jak3، وتُعطّل تفاعلاته مع p52ShcA، وتُعيد توزيع Jak3 إلى النواة، وتُحفّز موت خلايا الظهارة المعوية المبرمج. كما يُحفّز IL-2 انخفاضًا في مستوى mRNA الخاص بـ Jak3 تبعًا للجرعة. أظهرت دراسات التعبير الزائد الدائم ودراسات تثبيط التعبير الجيني بواسطة mir-shRNA أن التعبير عن Jak3 ضروري لتكاثر خلايا الظهارة المعوية المُحفّز بواسطة IL-2. بالإضافة إلى ذلك، كان انخفاض مستوى mRNA الخاص بـ Jak3 الناتج عن IL-2 مسؤولاً عن زيادة موت الخلايا المبرمج الناتج عن IL-2 في خلايا الظهارة المعوية. وبالتالي، فإن IL-2 يحفز استتباب الغشاء المخاطي من خلال التنظيم ما بعد الترجمة والنسخ لـ Jak3. [ 11 ]

يُعتقد أن Jak3 يلعب دورًا في تمايز الغشاء المخاطي والاستعداد للإصابة بداء الأمعاء الالتهابي في نماذج الفئران. تُظهر هذه الدراسات أن Jak3 يُعبَّر عنه في الغشاء المخاطي للقولون لدى الفئران، وأن فقدان التعبير المخاطي لـ Jak3 يؤدي إلى انخفاض التعبير عن علامات التمايز لخلايا كلٍّ من السلالات المعوية والإفرازية. أظهرت فئران Jak3 KO انخفاضًا في التعبير عن الفيلين القولوني، وأنهيدراز الكربونيك، والميوسين الإفرازي muc2، وزيادة في الالتهاب القولوني القاعدي، والذي انعكس في ارتفاع مستويات السيتوكينات المُحفِّزة للالتهاب IL-6 وIL-17A في القولون، بالإضافة إلى زيادة نشاط إنزيم بيروكسيداز النخاع في القولون. ارتبطت الالتهابات في فئران KO بتقصير طول القولون، وانخفاض طول الأعور، وانخفاض ارتفاع الخبايا، وزيادة شدة التهاب القولون المُستحث بدكستران كبريتات الصوديوم. في خلايا القولون الظهارية البشرية المتمايزة، أعيد توزيع بروتين Jak3 إلى الأسطح القاعدية الجانبية وتفاعل مع بروتين الوصلات اللاصقة β-catenin. وكان التعبير عن Jak3 في هذه الخلايا ضروريًا لتمركز β-catenin في الوصلات اللاصقة والحفاظ على وظائف الحاجز الظهاري. تُظهر هذه النتائج مجتمعةً الدور الأساسي لبروتين Jak3 في القولون، حيث سهّل تمايز الغشاء المخاطي عن طريق تعزيز التعبير عن علامات التمايز، وعزز وظائف حاجز القولون من خلال تمركز β-catenin في الوصلات اللاصقة. [ 17 ]

على الرغم من أن التنشيط المستمر لكيناز جانوس 3 (Jak3) يؤدي إلى أنواع مختلفة من السرطانات، إلا أن آلية التنظيم الجزيئي لتنشيط Jak3 لم تُكتشف إلا مؤخرًا. أظهرت هذه الدراسة أن الفسفرة الذاتية لـ Jak3 هي الخطوة المحددة لمعدل فسفرة Jak3 المتبادلة لـ Shc، حيث يقوم Jak3 بفسفرة (P) اثنين من بقايا التيروسين في نطاق SH-2، وبقايا تيروسين واحدة في كل من نطاقي CH-1 وPID لـ Shc. أظهرت التفاعلات المباشرة بين طفرات Jak3 وShc أن نطاق FERM لـ Jak3 كافٍ للارتباط بـ Shc، بينما نطاقا CH-1 وPID لـ Shc مسؤولان عن الارتباط بـ Jak3. وظيفيًا، يتم فسفرة Jak3 ذاتيًا تحت تأثير تحفيز IL-2 في الخلايا الظهارية. مع ذلك، يقوم Shc بتجنيد فوسفاتاز التيروسين SHP-2 وPTP-1B إلى Jak3، وبالتالي إزالة الفسفرة من Jak3. وبالتالي، لم تقتصر الدراسة على توصيف تفاعل Jak3 مع Shc فحسب، بل أوضحت أيضًا آلية التنظيم داخل الخلايا لتنشيط Jak3 حيث عملت تفاعلات Jak3 مع Shc كمنظم لإزالة الفسفرة من Jak3 من خلال التفاعلات المباشرة لـ Shc مع كل من Jak3 وفوسفاتازات التيروسين. [ 18 ]

يلعب الالتهاب المزمن منخفض الدرجة دورًا رئيسيًا في تدهور التمثيل الغذائي لدى الأشخاص الذين يعانون من السمنة. يوفر التعبير عن Jak3 وتفعيله حماية ضد تطور الالتهاب المزمن منخفض الدرجة والمضاعفات الصحية المرتبطة به. تُظهر الدراسات التي أُجريت على نماذج حيوانية أن فقدان Jak3 يؤدي إلى زيادة وزن الجسم، والتهاب مزمن منخفض الدرجة في الجسم، واضطراب استتباب سكر الدم، وفرط الأنسولين في الدم، وظهور أعراض مبكرة لتشحم الكبد. كما يؤدي نقص Jak3 إلى تفاقم أعراض متلازمة التمثيل الغذائي الناتجة عن اتباع نظام غذائي غربي غني بالدهون. على المستوى الآلي، تبين أن Jak3 ضروري لانخفاض التعبير عن مستقبلات تول (TLRs) وتفعيلها في الغشاء المخاطي للأمعاء لدى الفئران والخلايا الظهارية المعوية البشرية، حيث يتفاعل Jak3 مع p85، الوحدة التنظيمية لـ PI3K، ويفعّلها من خلال فسفرة التيروزين لبروتين IRS1، وهو بروتين مُهايئ لركيزة مستقبل الأنسولين. أدت هذه التفاعلات إلى تنشيط محور PI3K-Akt، وهو أمر ضروري لخفض التعبير عن مستقبلات TLR وتنشيط NF-κB المرتبط بها. وبشكل عام، يلعب Jak3 دورًا أساسيًا في تعزيز تحمل الغشاء المخاطي من خلال كبح التعبير عن مستقبلات TLR والحد من تنشيطها، وبالتالي الوقاية من التهاب المعدة والأمعاء المزمن، وما يرتبط به من سمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي. [ 19 ]

يرتبط ضعف الوصلات اللاصقة (AJs) بالعديد من الأمراض الالتهابية المزمنة. أظهرت الدراسات الوظيفية أن الفسفرة الذاتية لـ Jak3 هي الخطوة المحددة لمعدل فسفرة Jak3 المتبادلة لـ β-catenin، حيث يقوم Jak3 بفسفرة ثلاثة بقايا تيروسين مباشرة، وهي Tyr30 وTyr64 وTyr86 في النطاق الطرفي الأميني (NTD) لـ β-catenin. مع ذلك، فإن الفسفرة المسبقة لـ β-catenin عند Tyr654 ضرورية لمزيد من فسفرة β-catenin بواسطة Jak3. أشارت دراسات التفاعل إلى أن Jak3 المُفسفر يرتبط بـβ-catenin المُفسفر بثابت تفكك يبلغ 0.28 ميكرومتر، وعلى الرغم من تفاعل كل من نطاقي الكيناز وFERM (النطاق 4.1، والإزرين، والراديكسين، والموسين) في Jak3 مع β-catenin، إلا أن نطاق NTD في β-catenin يُسهّل تفاعلاته مع Jak3. فيزيولوجيًا، يُثبّط فسفرة β-catenin بواسطة Jak3 عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT) بوساطة عامل نمو البشرة (EGF)، ويُحسّن وظائف الحاجز الظهاري من خلال توطين β-catenin المُفسفر في الوصلات اللاصقة عبر تفاعلاته مع α-catenin. علاوة على ذلك، يؤدي فقدان مواقع الفسفرة بواسطة Jak3 في β-catenin إلى إلغاء توطينه في الوصلات اللاصقة وإضعاف وظائف الحاجز الظهاري. لم تقتصر هذه الدراسة مجتمعة على توصيف تفاعل Jak3 مع β-catenin فحسب، بل أظهرت أيضًا آلية التفاعل الجزيئي بين ديناميكيات AJ و EMT من خلال فسفرة NTD لـ β-catenin بوساطة Jak3. [ 20 ]

بروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP) هو أحد بروتينات النقل من نوع كاسيت ربط الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ABC)، ووظيفته الأساسية هي طرد الركائز المرتبطة بالغشاء البلازمي. يلعب ضعف وظائف الحاجز المعوي دورًا رئيسيًا في السمنة المصاحبة للالتهاب المزمن منخفض الدرجة (CLGI)، إلا أن تنظيم BCRP أثناء السمنة ودوره في الحفاظ على وظيفة الحاجز المعوي خلال هذه الحالة كانا غير معروفين. باستخدام عدة مناهج، بما في ذلك فحوصات الطرد، والترسيب المناعي/التلطيخ المناعي/الكيمياء النسيجية، وفحص النفاذية بين الخلايا، وفرز الخلايا المنشطة بالفلورة، وفحص السيتوكينات، والمجهر المناعي الفلوري، تشير الدراسات الحديثة إلى أن الأفراد المصابين بالسمنة يعانون من خلل في وظائف BCRP المعوية، وأن الفئران المصابة بالسمنة نتيجة النظام الغذائي تحاكي هذه النتائج. كما ثبت أن ضعف وظائف BCRP أثناء السمنة يعود إلى فقدان فسفرة التيروزين لـ BCRP بوساطة كيناز جانوس 3 (JAK3). أشارت نتائج الدراسات إلى أن فسفرة BCRP بوساطة JAK3 تعزز تفاعلاته مع β-catenin الموجود على غشاء الخلية، وهو أمر ضروري ليس فقط لتعبير BCRP وتمركزه على سطح الخلية، بل أيضًا للحفاظ على تدفق الأدوية المعوية ووظائف الحاجز المعوي بوساطة BCRP. وقد لوحظ أن انخفاض تعبير JAK3 المعوي أثناء السمنة لدى البشر، أو تعطيل جين JAK3 في الفئران، أو تثبيط β-catenin بوساطة siRNA في خلايا الظهارة المعوية البشرية، كلها تؤدي إلى فقدان كبير في تعبير BCRP المعوي وضعف تدفق الأدوية المعوية ووظائف الحاجز المعوي. تكشف هذه النتائج عن آلية تدفق الأدوية المعوية ووظائف الحاجز المعوي بوساطة BCRP، وتؤكد دور BCRP في الوقاية من السمنة المرتبطة بالتهاب القولون التقرحي المزمن لدى كل من البشر والفئران. لهذه الدراسات آثار أوسع نطاقًا، ليس فقط في فهمنا للآليات الفيزيولوجية والمرضية لوظائف الحاجز المعوي والأمراض الالتهابية المزمنة المرتبطة بالتهاب القولون التقرحي المزمن، بل أيضًا في الخصائص الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لتدفق الأدوية بوساطة البروتين في تركيبات الأدوية الفموية. [ 21 ]

يرتبط خلل وظائف الغشاء المخاطي المعوي بالعديد من الأمراض الالتهابية المزمنة. أشارت تقارير سابقة إلى انخفاض تعبير جين Jak3 المعوي لدى البشر المصابين بالسمنة، وأن نقص Jak3 في الفئران يؤدي إلى الاستعداد للإصابة بمتلازمة التمثيل الغذائي المرتبطة بالسمنة. ونظرًا لأن التحليلات التلوية تُظهر ضعف الإدراك كمرض مصاحب للسمنة، فقد أوضحت دراسات حديثة الدور الآلي لـ Jak3 في ضعف الإدراك المرتبط بالسمنة. وقد تبين أن النظام الغذائي عالي الدهون يثبط تعبير Jak3 في كل من الغشاء المخاطي المعوي ودماغ الفئران البرية. وبمحاكاة هذه الظروف باستخدام فئران معدلة وراثيًا (Jak3-KO) وفئران معدلة وراثيًا خاصة بخلايا الظهارة المعوية (IEC-Jak3-KO)، وباستخدام اختبارات الإدراك، والتحليل الغربي، وقياس التدفق الخلوي، والمجهر المناعي الفلوري، وتسلسل الحمض النووي الريبوزي 16S، تبين أن نقص Jak3 الناتج عن النظام الغذائي عالي الدهون مسؤول عن ضعف الإدراك لدى الفئران، ويعود ذلك جزئيًا إلى نقص Jak3 في خلايا الظهارة المعوية. كشفت الدراسة أن نقص Jak3 يؤدي إلى خلل في التوازن الميكروبي للأمعاء، وضعف في تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة بوساطة TREM-2، وزيادة في التعبير عن TLR-4، والتهاب في الدماغ بوساطة HIF1-α. وقد أدى ذلك مجتمعًا إلى ضعف في وظائف الخلايا الدبقية الصغيرة، مما تسبب في زيادة ترسب Aβ وpTau، وهما المسؤولان عن الاضطرابات المعرفية. وبصورة عامة، أوضحت هذه البيانات كيف تُعزز عوامل السمنة الاضطرابات المعرفية، وكشفت عن الآلية الكامنة وراء تأثير النظام الغذائي عالي الدهون على نقص Jak3 في خلايا الأمعاء الظهارية، والذي يُعزى بدوره إلى نقص Jak3 في الدماغ، وانخفاض التعبير عن TREM2 في الخلايا الدبقية الصغيرة، وتنشيط هذه الخلايا، وضعف إزالة Aβ وpTau، كآلية للاضطرابات المعرفية المرتبطة بالسمنة. وبالتالي، لم تُظهر الدراسة آلية الاضطرابات المعرفية المرتبطة بالسمنة فحسب، بل حددت أيضًا الدور النسيجي المحدد لـ Jak3 في هذه الحالات من خلال تحمل الغشاء المخاطي، ومحور الأمعاء-الدماغ، وتنظيم وظائف الخلايا الدبقية الصغيرة. [ 22 ]

نموذج نقل الإشارة

تنشيط JAK3 بواسطة مستقبلات السيتوكين التي تحتوي على سلسلة جاما المشتركة (γc)

لا يُفعَّل JAK3 إلا بواسطة السيتوكينات التي تحتوي مستقبلاتها على الوحدة الفرعية المشتركة لسلسلة غاما (γc): IL-2 ، IL-4 ، IL-7 ، IL-9 ، IL-15 ، و IL-21 . يحفز ارتباط السيتوكين ارتباط وحدات فرعية منفصلة لمستقبلات السيتوكين وتفعيل JAKs المرتبطة بالمستقبل. في غياب السيتوكين، تفتقر JAKs إلى نشاط بروتين التيروزين كيناز . بمجرد تفعيلها، تُنشئ JAKs مواقع ارتباط لعوامل النسخ STAT عن طريق فسفرة بقايا تيروزين محددة على الوحدات الفرعية لمستقبلات السيتوكين. تُعد STATs (عوامل نقل الإشارة ومنشطات النسخ) أعضاءً في عائلة من عوامل النسخ، ولديها نطاقات src homology 2 ( SH2 ) التي تسمح لها بالارتباط ببقايا التيروزين المفسفرة هذه. بعد خضوعها لعملية فسفرة بوساطة JAK، تتحد عوامل النسخ STAT لتكوين ثنائيات، ثم تنتقل إلى النواة، وترتبط بالحمض النووي في مواقع محددة، وتحفز التعبير عن جينات معينة. [ 7 ] تعمل مستقبلات السيتوكينات على تنشيط مسارات JAK-STAT بشكل انتقائي لتحفيز نسخ جينات مختلفة. ينشط كل من IL-2 و IL-4 كلاً من JAK1 وJAK3 و STAT5 . [ 23 ]

أهمية المرض

تُوجد طفرات تنشيط JAK3 لدى 16% من مرضى ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية (T-ALL). [ 24 ] بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد طفرات JAK3 المسببة للأورام في ابيضاض الدم النخاعي الحاد، وابيضاض الدم الليمفاوي الأولي للخلايا التائية، وابيضاض الدم النخاعي الأحادي اليافع، وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا التائية القاتلة الطبيعية (NK/T-lymphoma). تقع معظم الطفرات في نطاق الكيناز الكاذب والكيناز لبروتين JAK3. وتعتمد معظم طفرات JAK3 على نشاط كيناز JAK1 لقدرتها على إحداث التحول الخلوي. [ 15 ]

تُعدّ الطفرات المُعطِّلة لجين JAK3 من الأسباب المعروفة لنقص المناعة. [ 25 ] وتؤدي الطفرات في السلسلة غاما المشتركة (γc) إلى نقص المناعة المشترك الشديد المرتبط بالكروموسوم X ( X-SCID ). وبما أن γc ترتبط تحديدًا بجين JAK3، فإن الطفرات في جين JAK3 تؤدي أيضًا إلى نقص المناعة المشترك الشديد . [ 26 ] ويؤدي نقص جين JAK3 إلى منع إشارات السيتوكينات التالية وتأثيراتها: [ 9 ]

بشكل عام، يؤدي نقص JAK3 إلى ظهور النمط الظاهري لمرض نقص المناعة المركب الشديد (SCID) الذي يتميز بـ T − B + NK − ، مما يشير إلى غياب الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية . [ 27 ] على الرغم من وجود الخلايا البائية ، إلا أنها غير فعالة بسبب خلل في تنشيط الخلايا البائية وضعف في تبديل فئة الأجسام المضادة.

بما أن JAK3 ضروري لتطور الخلايا المناعية، فإن استهدافه قد يكون استراتيجية فعّالة لتطوير فئة جديدة من الأدوية المثبطة للمناعة . علاوة على ذلك، وعلى عكس أنواع JAK الأخرى، يُعبَّر عن JAK3 بشكل أساسي في الخلايا المكونة للدم، لذا من المتوقع أن يكون لمثبط JAK3 عالي التخصص تأثيرات دقيقة على الخلايا المناعية مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية المتعددة. [ 9 ] كما أن انتقائية مثبط JAK3 ستمنحه مزايا مقارنةً بالأدوية المثبطة للمناعة الشائعة الاستخدام حاليًا، والتي تتميز بوفرة أهدافها وتنوع آثارها الجانبية. قد يكون مثبط JAK3 مفيدًا في علاج أمراض المناعة الذاتية ، لا سيما تلك التي يلعب فيها مستقبل سيتوكين معين دورًا مباشرًا في إمراضية المرض. على سبيل المثال، من المعروف أن الإشارات عبر مستقبل IL-15 مهمة في تطور التهاب المفاصل الروماتويدي ، [ 28 ] كما أن مستقبلات IL-4 و IL-9 تلعب أدوارًا في تطور الاستجابات التحسسية. [ 29 ]

تم تطوير مثبط انتقائي لإنزيم JAK3، وهو توفاسيتينيب ( CP-690550 )، وقد أظهر نتائج واعدة في التجارب السريرية. يتميز هذا الدواء بفعالية نانومولية ضد إنزيم JAK3 ، وقد ثبتت فعاليته في منع رفض الأعضاء المزروعة في نموذج زرع الكلى لدى الرئيسيات غير البشرية. [ 9 ] كما أظهر توفاسيتينيب نشاطًا مثبطًا للمناعة في المرحلتين الأولى والثانية من التجارب السريرية لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية ورفض زراعة الأعضاء . [ 30 ] وتقوم شركة فايزر حاليًا بتسويق توفاسيتينيب تحت اسم زيلجانز لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. [ 31 ]

التفاعلات

لقد ثبت أن كيناز جانوس 3 يتفاعل مع CD247 ، [ 32 ] و TIAF1 [ 33 ] و IL2RG . [ 34 ] [ 35 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000105639 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000031805 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ ريدى إم سي، دوترا إيه إس، بليك تي بي، مودي دبليو، لال بي كيه، ديفيس جيه، وآخرون . (أكتوبر 1996). "التسلسل الجينومي، والتنظيم، والتموضع الكروموسومي لجين JAK3 البشري" . علم الجينوم . 37 (1): 57-61 . doi : 10.1006/geno.1996.0520 . PMID 8921370 .  
  6. ↑ هوفمان إس إم، لاي كيه إس، تومفورد جيه، بوكوك إيه، جوردون إل إيه، موهرينويزر إتش دبليو (يوليو 1997). "يقع جين JAK3 على الكروموسوم البشري 19p12 ضمن مجموعة من الجينات الأولية المسرطنة وعوامل النسخ" . علم الجينوم . 43 (1): 109-111 . doi : 10.1006/geno.1997.4792 . PMID 9226382 . 
  7. 1 2 3 ليونارد دبليو جيه، أوشيا جيه جيه (1998). "جاكس وستاتس: الآثار البيولوجية" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 16 : 293-322 . doi : 10.1146/annurev.immunol.16.1.293 . PMID 9597132 . 
  8. ↑ كومار ن، كوانغ ل، فيلا ر، كومار ب، ميشرا ج (17 مارس 2021). "كينازات جاك الظهارية المخاطية في الصحة والمرض" . وسطاء الالتهاب . 2021 6618924: 1-17 . doi : 10.1155/2021/6618924 . PMC 7990561. PMID 33814980 .  
  9. 1 2 3 4 أوشيا جيه جيه، بارك إتش، بيسو إم، بوري دي، تشانجليان بي (مايو 2005). "استراتيجيات جديدة لكبت المناعة: التدخل في السيتوكينات عن طريق استهداف مسار Jak/Stat" . الرأي الحالي في أمراض الروماتيزم . 17 (3): 305-311 . doi : 10.1097/01.bor.0000160781.07174.db . PMID 15838241. S2CID 25413202 .  
  10. 1 2 ميشرا ج، كارانكي إس إس، كومار ن (نوفمبر 2012). "تحديد المفتاح الجزيئي الذي ينظم تفاعلات كيناز جانوس 3 مع بروتينات الهيكل الخلوي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (49): 41386-41391 . doi : 10.1074/jbc.C112.363507 . PMC 3510836. PMID 23012362 .  
  11. 1 2 ميشرا ج، ووترز سي إم، كومار ن (مارس 2012). "الآلية الجزيئية لتوازن الغشاء المخاطي المُحفَّز بواسطة الإنترلوكين-2" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الخلايا . 302 (5): C735–47. doi : 10.1152/ajpcell.00316.2011 . PMC 3311301. PMID 22116305 .  
  12. 1 2 كومار ن، ميشرا ج، نارانج ف س، ووترز س م (أكتوبر 2007). "ينظم كيناز جانوس 3 إصلاح الجروح المخاطية المحفز بواسطة إنترلوكين 2 من خلال فسفرة التيروزين للفيلين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (42): 30341-30345 . doi : 10.1074/jbc.C600319200 . PMID 17537734 . 
  13. ↑ جونستون، جيه. إيه.، وكاومورا، إم.، وكيركن، آر. إيه.، وتشين، واي. كيو.، وبليك، تي. بي.، وشيبويا، ك.، وآخرون . (يوليو 1994). "فسفرة وتنشيط كيناز جانوس Jak-3 استجابةً للإنترلوكين-2" . مجلة نيتشر . 370 (6485): 151-153 . Bibcode : 1994Natur.370..151J . doi : 10.1038/370151a0 . PMID: 8022485. S2CID : 4363750 .   
  14. ↑ فوجيموتو م، ناكا ت، ناكاغاوا ر، كاوازوي ي، موريتا ي، تاتيشي أ، وآخرون . (أغسطس 2000). "خلل في نمو الخلايا التائية واضطراب في استتباب الخلايا التائية في الفئران المعدلة وراثيًا المُحفزة بواسطة STAT والمُعبرة عن مثبط STAT-1/كابتات إشارات السيتوكين-1" . مجلة علم المناعة . 165 (4). بالتيمور، ماريلاند: 1799-1806 . doi : 10.4049/jimmunol.165.4.1799 . PMID 10925257 .  
  15. 1 2 ديغريس إس، دي بوك سي إي، كوكس إل، ديمير إس، جيلين أو، مينتينز إن، وآخرون . (نوفمبر 2014). "طفرات JAK3 تُحوّل الخلايا المكونة للدم من خلال تنشيط JAK1، مما يُسبب ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية في نموذج فأري" . مجلة الدم . 124 (20): 3092-3100 . doi : 10.1182/blood-2014-04-566687 . PMID 25193870 .  
  16. ^ هنكلز كم، فروندورف ك، غونزاليس-ميجيا إم إي، دوسيف آل، غوميز-كامبرونيرو جي (يناير 2011). "يتم التوسط الكيميائي للعدلات الناجم عن IL-8 بواسطة يانوس كيناز 3 (JAK3)" . رسائل فيبس . 585 (1): 159– 166. بيب كود : 2011FEBSL.585..159H . دوى : 10.1016/j.febslet.2010.11.031 . بمك 3021320 . بميد 21095188 .  
  17. ↑ ميشرا ج، فيرما ر.ك، ألبيني ج، مينغ ف، كومار ن (نوفمبر 2013). "دور كيناز جانوس 3 في تمايز الغشاء المخاطي والاستعداد لالتهاب القولون" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (44): 31795-31806 . doi : 10.1074/jbc.M113.504126 . PMC 3814773. PMID 24045942 .  
  18. ↑ ميشرا ج، كومار ن (يونيو 2014). " بروتين Shc المحوّل ينظم فسفرة كيناز جانوس 3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 289 (23): 15951-15956 . doi : 10.1074/jbc.C113.527523 . PMC 4047368. PMID 24795043 .  
  19. ↑ ميشرا ج، فيرما ر.ك، ألبيني ج، مينغ ف، كومار ن (ديسمبر 2015). "دور كيناز جانوس 3 في الاستعداد لمتلازمة التمثيل الغذائي المرتبطة بالسمنة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 290 (49): 29301-29312 . doi : 10.1074/jbc.M115.670331 . PMC 4705936. PMID 26451047 .  
  20. ↑ ميشرا ج، داس جيه كيه، كومار ن (2017). "ينظم كيناز جانوس 3 الوصلات اللاصقة والتحول الظهاري اللحمي المتوسطي عبر بيتا-كاتينين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 292 (40): 16406-16419 . doi : 10.1074/jbc.M117.811802 . PMC 5633104. PMID 28821617 .  
  21. ↑ ميشرا ج، سيمونسن ر، كومار ن (2019). "بروتين مقاومة سرطان الثدي المعوي (BCRP) يتطلب نشاط كيناز جانوس 3 لإخراج الدواء ووظائف الحاجز في السمنة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 294 (48): 18337-18348 . doi : 10.1074/jbc.RA119.007758 . PMC 6885638. PMID 31653704 .  
  22. ↑ كومار ب، ميشرا ج، كومار ن (2022). " الدور الآلي لـ Jak3 في الاضطرابات المعرفية المرتبطة بالسمنة" . المغذيات . 14 (18): 3715. doi : 10.3390/nu14183715 . PMC 9505565. PMID 36145091 .  
  23. ↑ ويتثون، ب. أ.، سيلفينوينن، أ.، ميورا، أ.، لاي، ك. س.، كويك، س.، ليو، إ. ت.، وآخرون . (يوليو 1994). "دور كيناز جانوس Jak-3 في الإشارات التي ينقلها الإنترلوكين 2 و4 في الخلايا اللمفاوية والنخاعية". مجلة نيتشر . 370 (6485): 153-157 . Bibcode : 1994Natur.370..153W . doi : 10.1038/370153a0 . PMID: 8022486. S2CID : 11711979 .   
  24. ↑ فيسنتي سي، وشواب سي، وبرو إم، وجيردينز إي، وديغريس إس، وديمير إس، وآخرون (أكتوبر 2015). "التسلسل المستهدف يحدد الارتباطات بين طفرات IL7R-JAK والمعدلات اللاجينية في ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية" . مجلة هيماتولوجيكا . 100 (10): 1301-1310 . doi : 10.3324/haematol.2015.130179 . PMC 4591762. PMID 26206799 .   
  25. ↑ كوكس إل، كولز جيه (مارس 2011). "مثبطات كيناز JAK3 النوعية: عندما لا تكفي النوعية" . الكيمياء والبيولوجيا . 18 (3): 277-278 . doi : 10.1016/j.chembiol.2011.03.002 . PMID 21439469 . 
  26. ↑ سوزوكي ك، ناكاجيما هـ، سايتو ي، سايتو ت، ليونارد دبليو جيه، إيواموتو آي (فبراير 2000). "كيناز جانوس 3 (Jak3) ضروري لإشارات مستقبلات السيتوكين الشائعة المعتمدة على سلسلة غاما (γ(c)): تحليل مقارن للفئران التي تعاني من نقص مزدوج في γ(c) وJak3" . علم المناعة الدولي . 12 (2): 123-132 . doi : 10.1093/intimm/12.2.123 . PMID 10653847 . 
  27. ↑ أوشيا جيه جيه، غادينا إم، شرايبر آر دي (أبريل 2002). "إشارات السيتوكين في عام 2002: مفاجآت جديدة في مسار Jak/Stat" . مجلة Cell . 109 (ملحق): S121–31. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00701-8 . PMID 11983158. S2CID 8251837 .  
  28. ↑ فيراري-لاكراز إس، زانيلي إي، نيوبيرغ إم، دونسكوي إي، كيم واي إس، تشنغ إكس إكس، وآخرون . (نوفمبر 2004). "استهداف الخلايا الحاملة لمستقبلات IL-15 ببروتين IL-15/Fc طافر مضاد يمنع تطور المرض وتقدمه في التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين في الفئران" . مجلة علم المناعة . 173 (9). بالتيمور، ماريلاند: 5818-5826 . doi : 10.4049/jimmunol.173.9.5818 . PMID 15494535 .  
  29. ↑ تاونسند جيه إم، فالون جي بي، ماثيوز جيه دي، سميث بي، جولين إي إتش، ماكنزي إن إيه (أكتوبر 2000). "تُثبت الفئران المُفتقرة إلى إنترلوكين-9 أدوارًا أساسية لإنترلوكين-9 في كثرة الخلايا البدينة الرئوية وتضخم الخلايا الكأسية، ولكن ليس في تطور الخلايا التائية" (ملف PDF) . المناعة . 13 (4): 573-583 . doi : 10.1016/S1074-7613(00)00056-X . hdl : 2262/82420 . PMID 11070175 . 
  30. ↑ ويست ك (مايو 2009). "CP-690550، مثبط JAK3 كمثبط للمناعة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، ورفض الأعضاء المزروعة، والصدفية، واضطرابات أخرى ذات منشأ مناعي". الرأي الحالي في الأدوية التجريبية . 10 (5). لندن، إنجلترا: 491-504 . PMID 19431082 . 
  31. ↑ "الفعالية والسلامة على المدى الطويل لـ CP-690,550 لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي" . ClinicalTrials.gov. 29 فبراير 2012. تم الاطلاع عليه في 1 مارس 2012 .
  32. ↑ توميتا ك، سايجو ك، ياماساكي س، إيدا ت، ناكاتسو ف، أراسي هـ، وآخرون . (يوليو 2001). "تنشيط Jak3 المستقل عن السيتوكينات عند تحفيز مستقبلات الخلايا التائية (TCR) من خلال الارتباط المباشر بين Jak3 ومركب TCR" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (27): 25378-25385 . doi : 10.1074/jbc.M011363200 . PMID 11349123 .  
  33. ^ جي إتش، تشاي كيو، تشو جي، يان إم، صن إل، ليو إكس، وآخرون . (أبريل 2000). "يرتبط بروتين MAJN الجديد بـ Jak3 ويمنع موت الخلايا المبرمج الناجم عن الحرمان من IL-2". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 270 (1): 267– 271. بيب كود : 2000BBRC..270..267J . دوى : 10.1006/bbrc.2000.2413 . بميد 10733938 .  
  34. ^ ميازاكي تي، كاواهارا أ، فوجي إتش، ناكاجاوا واي، مينامي واي، ليو زد جيه، وآخرون . (نوفمبر 1994). “التنشيط الوظيفي لـ Jak1 و Jak3 من خلال الارتباط الانتقائي مع الوحدات الفرعية لمستقبل IL-2”. علوم . 266 (5187). نيويورك، نيويورك: 1045–1047 . بيب كود : 1994Sci...266.1045M . دوى : 10.1126/science.7973659 . بميد 7973659 .  
  35. ↑ راسل إس إم، جونستون جيه إيه، نوغوتشي إم، كاوامورا إم، بيكون سي إم، فريدمان إم، وآخرون . (نوفمبر 1994). "تفاعل سلاسل بيتا وجاما سي لمستقبلات الإنترلوكين-2 مع Jak1 وJak3: دلالات على XSCID وXCID" . مجلة ساينس . 266 (5187). نيويورك، نيويورك: 1042-1045 . Bibcode : 1994Sci...266.1042R . doi : 10.1126/science.7973658 . PMID 7973658 .  

للمزيد من القراءة