عامل ربط مُحسِّن الخلايا اللمفاوية 1

عامل ربط مُحسِّن الخلايا اللمفاوية 1 ( LEF1 ) هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين LEF1 . ^{[ 5 ]} وهو عضو في عائلة عامل الخلايا التائية/عامل مُحسِّن الخلايا اللمفاوية ( TCF/LEF ).

يُعد عامل الربط المُعزز للخلايا اللمفاوية-1 (LEF1) بروتينًا نوويًا بوزن 48 كيلو دالتون، ويُعبَّر عنه في الخلايا البائية والخلايا التائية الأولية . يرتبط هذا البروتين بموقع ذي أهمية وظيفية في مُعزز مستقبلات الخلايا التائية ألفا ( TCRA )، مما يُعزز نشاط المُعزز إلى أقصى حد. ينتمي LEF1 إلى عائلة من البروتينات التنظيمية التي تتشارك في التشابه مع بروتين المجموعة عالية الحركة-1 ( HMG1 ). ^{[ 6 ]} تُنظم هذه المجموعات عالية الحركة مجموعة واسعة من العمليات الخلوية من خلال إنتاج عوامل النسخ ، التي بدورها تُنظم بعضًا من أهم العمليات الحيوية للخلايا، بما في ذلك إعادة تشكيل الكروماتين ، وإعادة التركيب ، وتضاعف الحمض النووي ، وإصلاح الحمض النووي ، والنسخ. في هذا التشابه بين LEF1 وأفراد آخرين من عائلة HMG، يمكن تفسير العديد من آليات العمل التي تُلاحظ في تفاعل HMG1 مع الهستونات والنيوكليوسومات ومكونات الكروموسومات الأخرى، من خلال كيفية تنظيم LEF1 للعديد من العمليات الخلوية نفسها، إذ غالبًا ما يُساعد التشابه في استنتاج الوظيفة المشتركة. في الواقع، أظهرت دراسات أن أفرادًا آخرين من مجموعة البروتينات عالية الحركة (HMG)، بما في ذلك TCF -1 ، يُظهرون تعبيرًا جينيًا مختلفًا في مراحل مختلفة من تكوين الخلايا الجنينية في الفئران. ^{[ 7 ]}

إلى جانب دوره في تنظيم عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، فقد ثبت أيضًا أن LEF1 متورط في عمليات الشيخوخة الخلوية . دُرست أشكال متغايرة مختلفة من هذا الجين، والتي لها تأثيرات متباينة على هذه العمليات البيولوجية، مما يُظهر مجددًا انتشار هذه العائلة من الجينات في العديد من مجالات وظائف الخلايا. غالبًا ما ترتبط هذه العملية البيولوجية بالنمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP)، حيث تُفرز الخلايا الهرمة مستويات أعلى من مُعدِّلات المناعة، والسيتوكينات المُحفِّزة للالتهاب ، والبروتيازات ، وغيرها من المواد الكيميائية الحيوية. ترتبط هذه الأنماط الظاهرية المرتبطة بـ SASP بأمراض أخرى متعلقة بالتقدم في السن، بما في ذلك مرض الانسداد الرئوي المزمن ( COPD ) والتليف الرئوي مجهول السبب ( IPF )، بالإضافة إلى مجموعة من الأمراض المصاحبة الأخرى. في حين أظهرت الدراسات أن النظير القصير من بروتين LEF1 يرتبط بتفاقم آثار الشيخوخة الخلوية، فقد أظهر قياس نشاط عوامل النسخ/المنظمات المرتبطة بالنظير الطويل من بروتين LEF1 عكس علامات الشيخوخة الخلوية عبر آلية غير معروفة حاليًا. ولا تزال الأبحاث جارية لتوضيح دور هذه النظائر المختلفة في المساهمة في الشيخوخة الخلوية، إلا أن الأبحاث الحالية قد أظهرت الدور المهم الذي يلعبه بروتين LEF1 في تنظيم نسخ المنتجات اللاحقة المرتبطة بمجموعة واسعة من المسارات الخلوية.

أما فيما يتعلق بتنظيم LEF1 نفسه، فإن عددًا من الإنزيمات، مثل كيناز سينثاز الجليكوجين 3 ( GSK3 ) وكيناز الإنتغرين المرتبط ( ILK )، تقوم بفسفرة معقدات β-catenin/(LEF/TCF)، مما يُحفز تنشيطها. وكما ذُكر سابقًا، يلعب تنشيط جزيئات β-catenin دورًا محوريًا في استقطاب بروتينات LEF/TCF وتنشيطها لاحقًا. ^{[ 8 ]} تعمل بروتينات β-catenin وLEF/TCF كمنظمات مشتركة، حيث تتحد لتؤدي وظائفها في مسار إشارات Wnt، الذي تُعبر عنه روابطه بكثرة في الأورام. وقد تم مؤخرًا الكشف عن بعض الجزيئات الموجودة في مسار إشارات Wnt، والتي ربطت المكونات المفقودة. ^{[ 9 ]} ساعدت التقنيات البيولوجية الجزيئية الحديثة في تحديد منظمات أخرى في مسار إشارات معقد β-catenin/(LEF/TCF) إلى جانب GSK3 وILK، ولا سيما كازين كيناز I إبسيلون ( CK1-ε ). وقد ثبت أن CK1-ε منظم إيجابي لمعقد β-catenin/(LEF/TCF)، بل إنه يحاكي هوية بروتينات أخرى في مسار إشارات Wnt، مما يزيد من تأثير بروتينات LEF وTCF على الخلية.

يُفرط التعبير عن جين LEF1 بشكل كبير ويرتبط بتطور المرض وسوء التشخيص في سرطان الدم الليمفاوي المزمن للخلايا البائية ^{[ 10 ]} وأنواع أخرى من الأورام الخبيثة مثل سرطان القولون والمستقيم ^{[ 11 ]} . كما أنه يُعد هدفًا دوائيًا واعدًا ^{[ 12 ] .}

من بين قدرات عائلة جينات LEF1 المتورطة في نمو السرطان، قدرتها على تنظيم عملية التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، وهي مسار خلوي يتم من خلاله تثبيط الجينات المسؤولة عن إنتاج خصائص الالتصاق واستقطاب الخلية. ورغم إمكانية تنشيطها بشكل مستقل عن β-catenin، فإن معظم تأثيراتها ناتجة عن تنشيط هذا البروتين. فعند تنشيطها بواسطة β-catenin، يزداد نسخ LEF-1، مما يحفز تثبيط الجينات المسؤولة عن خصائص الاستقطاب والالتصاق في الخلايا. ونتيجةً لهذا التثبيط الناتج عن LEF/β-catenin ، تحدث تحولات كيميائية حيوية تسمح بزيادة قدرات الهجرة والغزو، وزيادة مقاومة الاستماتة الخلوية ، وزيادة إنتاج مكونات المصفوفة خارج الخلوية (ECM). ^{[ 13 ]} بمجرد أن تكتسب خلايا LEF1 هذه الخصائص وتتخذ شكل الخلايا الجذعية الوسيطة ، فإنها تصبح قادرة على الهجرة بعيدًا عن مصادر ارتباطها الأولية، وعندها يمكنها أن تبدأ في ممارسة تأثيراتها السرطانية.

اكتسب جين LEF1 شهرة واسعة مؤخرًا لانتشاره في العديد من الأمراض السرطانية، ولكن على الرغم من هذا التركيز المتزايد على الآليات التي يعمل بها LEF1 وعائلات الجينات المرتبطة به، فإن العديد من آثاره اللاحقة لم تُفهم بالكامل. ونتيجة لذلك، تستمر الدراسات في النشر حول عائلة جينات LEF1، بهدف شرح آلية عملها بشكل كامل. ^{[ 14 ]}

التعبير في السرطان

يُفرط التعبير عن جين LEF1 بشكل كبير ويرتبط بتطور المرض وسوء التشخيص في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن للخلايا البائية ^{[ 10 ]} وأنواع أخرى من الأورام الخبيثة مثل سرطان القولون والمستقيم ^{[ 11 ]} . كما يُعد هدفًا دوائيًا واعدًا ^{[ 12 ]} . ونظرًا لتعبيره غير المنتظم الشائع في هذه الأنواع من السرطان، بالإضافة إلى أنواع أخرى مثل ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL) وسرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC) وحتى سرطان الخلايا الكلوية (RCC)، فقد تم استهداف LEF1 بشكل مكثف كدواء مرشح في عدد من الدراسات المختلفة ^{[ 15 ]} . وقد أثبتت العديد من هذه الدراسات فعاليتها في الحد من معدلات نمو وانتشار وغزو الخلايا السرطانية المسببة للأورام .

ثبت أن عامل ربط مُحسِّن الخلايا اللمفاوية 1 يتفاعل مع:

• ALX4 ، ^{[ 19 ]}
• AML-1 ، ^{[ 20 ]}
• كاتينين بيتا-1 /β-كاتينين/ CTNNB1 ، ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} بما في ذلك المعدل وراثيًا ، ^{[ 25 ]}
• EP300 ، ^{[ 26 ]}
• MITF ^{[ 27 ]}
• PIAS4 ، ^{[ 28 ]}
• SMAD2 ، ^{[ 24 ]} و
• SMAD3 . ^{[ 24 ]}
• ALX4 ، ^{[ 19 ]} هو بروتين مُشفَّر بواسطة جين ALX4، ويوجد بشكل رئيسي في النسيج المتوسط ​​لبراعم الأطراف الجنينية النامية. يُعد هذا البروتين مُنشِّطًا قويًا لنسخ الجينات اللازمة أثناء نمو الهيكل العظمي في منطقتي الأطراف والجمجمة والوجه خلال التطور الجنيني. ^{[ 29 ]}
• بروتين AML-1 ، ^{[ 20 ]} أو بروتين ابيضاض الدم النخاعي الحاد 1، هو بروتين بشري يُشفّر بواسطة جين RUNX1 . يُعرف أيضًا باسم عامل النسخ المرتبط بـ RUNX1 (RUNX1) والوحدة الفرعية ألفا-2 لعامل الربط الأساسي (CBFA2)، ويلعب دورًا أساسيًا في نمو الخلايا العصبية الحسية للألم، وكذلك في نضوج الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى خلايا دم ناضجة . اكتشفه نوسلين-فولهارد وويشاوس خلال فحص ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا) في محاولة لتوضيح طفرات محددة تتعلق بعيوب في أنماط التجزئة واستقطاب الجينات في ذبابة الفاكهة. ^{[ 30 ]} على غرار تفاعلات LEF1، ارتبط AML-1 بعيوب طفرية تؤدي إلى عدد كبير من الأمراض المتعلقة بالدم. وتشمل هذه القائمة اضطراب الصفائح الدموية العائلي، وسرطان الدم النخاعي الحاد ، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية ( T-ALL )، وأشكال متعددة من الأورام النخاعية .
• يُعدّ بروتين كاتينين بيتا-1 /β-كاتينين/ CTNNB1 ، ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} ، بما في ذلك التعبير الجيني المُعدّل وراثيًا ، ^{[ 25 ]} عنصرًا أساسيًا في مسار إشارات β-كاتينين وWnt الذي يُساهم بروتين LEF1 في تنظيمه. وقد أدّى هذا الدور في التعبير الجيني المُعدّل وراثيًا إلى إجراء العديد من الدراسات باستخدام تقنيات الهندسة الوراثية الحديثة لتحديد الدور المباشر لارتباط كاتينين بيتا-1/LEF1 في الأمراض المذكورة أعلاه. في الواقع، أظهرت الأبحاث أن LEF1 وβ-كاتينين، عند التعبير عنهما معًا في خلايا الثدييات، يرتبطان بالحمض النووي في النواة لتكوين مُركّب ثلاثي . وهذا بدوره يُفعّل دور LEF1 كعامل نسخ، ويُبيّن آلية نقل الإشارة من بروتينات Wnt إلى النواة. ^{[ 31 ]} يؤدي هذا البروتين دورًا في كلٍ من نسخ الجينات من الحمض النووي إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) والالتصاق الخلوي . وكما ذُكر سابقًا، يلعب β-catenin دورًا أساسيًا في التحول الظهاري-الميزانشيمي، حيث يعمل كجزيء إشارة محدد يُسمى المورفوجين، والذي يُساعد في توجيه نمو الخلايا في المراحل المتأخرة من التطور الجنيني. وبالتزامن مع LEF1، يُحفز β-catenin بعض الخلايا الظهارية على فك ارتباطاتها الوثيقة بالتجويف، واكتساب هوية أكثر مرونة وسيولة، على غرار ما يُلاحظ في خلايا الميزانشيم. ويؤدي هذا الفك في الارتباطات إلى تعطيل الخلايا الظهارية لعدد من البروتينات المرتبطة بالالتصاق، وتنشيط مجموعة من البروتينات الأخرى المُعبر عنها في خلايا الميزانشيم. وتشمل هذه الجزيئات الفيمينتين ، وأكتين العضلات الملساء ألفا ( ACTA2 )، والبروتين الليفي النوعي 1 ( FSP1 ).
• EP300 ، ^{[ 26 ]}
• MITF ^{[ 27 ]}
• PIAS4 ، ^{[ 28 ]}
• SMAD2 ، ^{[ 24 ]} و
• SMAD3 . ^{[ 24 ]}

• LEF1+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .