مورفوجين

المورفوجين هو جزيء إشاري يساهم في تكوين الشكل وتشكيل الأنماط ، وهما عمليتان أساسيتان في علم الأحياء النمائي . ^{[ 1 ]} تساعد المورفوجينات في تنظيم الأنسجة من خلال إحداث اختلافات مكانية وزمانية في النشاط الإشاري. وتُعرَّف عادةً بأنها إشارات تُولِّد استجابات خلوية متميزة عبر مجموعة من الخلايا. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

تعتمد هذه الاستجابات على عدة عوامل، بما في ذلك تركيز الإشارة ومدة التعرض. كما تتأثر بسياق الأنسجة وشبكات تنظيم الجينات المحلية، والتي تؤثر على كيفية تفسير الخلايا للإشارة. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

يمكن أن ينشأ توزيع المورفوجين عبر آليات متعددة. يمكن أن يُولّد الانتشار تدرجات تركيز بسيطة وثابتة، وهي سمة مميزة للنموذج الكلاسيكي. ^{[ 1 ] [ 2 ]} ومع ذلك، قد تحدث أنماط توزيع أكثر تعقيدًا. تساهم آليات مثل النقل النشط ، والإشارات التي تتوسطها السيتونيوم ، والحويصلات خارج الخلوية ، وإشارات التتابع في تكوين تدرجات ديناميكية أو معقدة مكانيًا. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

تتفاعل الاختلافات المكانية في إشارات المورفوجين مع حلقات التغذية الراجعة، وميكانيكا الأنسجة، وشبكات تنظيم الجينات . وتساعد هذه العمليات مجتمعةً في تحديد مصير الخلايا أثناء النمو. ^{[ 2 ] [ 3 ]} تلعب المورفوجينات دورًا محوريًا في تشكيل أنماط الأنسجة وتكوين بنية الجسم، مما يجعلها مهمة أيضًا في علم الأحياء التطوري النمائي (evo-devo). ^{[ 1 ]}

صاغ هذا المصطلح آلان تورينج في بحثه " الأساس الكيميائي لتكوين الشكل "، حيث تنبأ بآلية كيميائية لتكوين الأنماط البيولوجية ، ^{[ 6 ]} قبل عقود من إثبات تكوين هذه الأنماط. ^{[ 7 ]}

لمفهوم المورفوجين تاريخ طويل في علم الأحياء النمائي، يعود إلى أعمال عالم الوراثة الرائد في ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ) ، توماس هانت مورغان ، في أوائل القرن العشرين. وقد صقل لويس وولبرت مفهوم المورفوجين في ستينيات القرن الماضي بنموذج العلم الفرنسي ، الذي وصف كيف يمكن للمورفوجين أن يقسم النسيج إلى نطاقات ذات تعبير جيني مستهدف مختلف (يتوافق مع ألوان العلم الفرنسي). وقد دافع عن هذا النموذج عالم الأحياء البارز في ذبابة الفاكهة ، بيتر لورانس . وكانت كريستيان نوسلين-فولهارد أول من حدد مورفوجينًا، وهو بيكويد ، أحد عوامل النسخ الموجودة بتدرج في جنين ذبابة الفاكهة المتحد . وقد مُنحت جائزة نوبل في الطب وعلم وظائف الأعضاء عام 1995 لعملها في شرح علم الأجنة المورفوجيني لذبابة الفاكهة الشائعة. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} ثم أثبتت المجموعات التي يقودها غاري سترول وستيفن كوهين أن بروتين الإشارة المفرز، decapentaplegic ( المماثل في ذبابة الفاكهة لعامل النمو المحول بيتا )، يعمل كمورفوجين خلال المراحل اللاحقة من نمو ذبابة الفاكهة .

خلال مراحل النمو المبكرة، تُسهم إشارات المورفوجين في تنظيم مصير الخلايا من خلال إحداث اختلافات في التعبير الجيني بين الأنسجة. وقد اقتُرحت آليات متعددة لتفسير كيفية نشوء هذا النمط المكاني. ركزت الدراسات المبكرة على النموذج الكلاسيكي، المعروف أيضًا بنموذج العلم الفرنسي ، لكن الأبحاث اللاحقة وسّعت هذا المنظور. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

في النماذج الكلاسيكية، توفر المورفوجينات معلومات مكانية من خلال تكوين تدرج تركيز يقسم حقل الخلايا عن طريق تحفيز أو الحفاظ على التعبير عن جينات مستهدفة مختلفة عند عتبات تركيز متباينة. ^{[ 1 ]} وبالتالي، تتلقى الخلايا البعيدة عن مصدر المورفوجين مستويات منخفضة من الإشارة، وتعبر فقط عن الجينات المستهدفة ذات العتبة المنخفضة . في المقابل، تتلقى الخلايا القريبة من المصدر مستويات أعلى، وتعبر عن كل من الجينات المستهدفة ذات العتبة المنخفضة والعالية. وتنشأ أنواع خلايا متميزة نتيجةً لتراكيب التعبير الجيني المختلفة للجينات المستهدفة. وبهذه الطريقة، يُقسم حقل الخلايا وفقًا لموقعها بالنسبة لمصدر المورفوجين. وقد استُخدم النموذج القائم على التدرج تقليديًا لشرح كيفية توليد تنوع أنواع الخلايا في التطور الجنيني للحيوانات. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

تُعدّ بعض المورفوجينات من أقدم المورفوجينات وأكثرها دراسةً عوامل نسخ في المراحل المبكرة من نمو أجنة ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ميلانوجاستر )، حيث تنتشر البروتينات عبر السيتوبلازم المشترك قبل اكتمال تكوين الخلايا. ^{[ 1 ]} مع ذلك، في معظم الأنظمة الأخرى، تُفرز المورفوجينات كبروتينات إشارة تعمل بين الخلايا عبر مسارات مثل Hedgehog و Wnt وBMP و Nodal . ^{[ 2 ]}

على الرغم من التأثير الكبير لنموذج التدرج الكلاسيكي، فإن العديد من الأنظمة النمائية تستخدم آليات إضافية أو بديلة. قد يشمل توزيع المورفوجين النقل النشط ، أو الإشارات التي تتوسطها السيتونيمات ، أو الحويصلات خارج الخلوية ، أو الإشارات المتبادلة بين الخلايا. ^{[ 4 ] [ 5 ]} كما تفسر الخلايا الإشارات بناءً على مدة التعرض، وحلقات التغذية الراجعة، وشبكات تنظيم الجينات ، والخصائص الميكانيكية للأنسجة. ^{[ 2 ]} لا تزال بعض هذه الآليات، مثل النقل القائم على السيتونيمات ، والإشارات التي تتوسطها الحويصلات، وتكامل القوى الميكانيكية، مجالات بحث نشطة. ^{[ 4 ]} هناك نقاش مستمر حول مدى تطبيقها وكيفية تفاعلها مع النماذج الكلاسيكية القائمة على التدرج. ونتيجة لذلك، يعكس الفهم الحالي لإشارات المورفوجين مزيجًا من المبادئ الراسخة والنماذج الناشئة.

ينتشر المورفوجين من مصدر موضعي، مُشكِّلاً تدرجًا في التركيز عبر النسيج النامي. ^{[ 12 ]} في علم الأحياء النمائي، يُستخدم مصطلح "المورفوجين" بدقة للدلالة على جزيء إشاري يعمل مباشرةً على الخلايا (وليس من خلال التحفيز المتسلسل) لإنتاج استجابات خلوية محددة تعتمد على تركيز المورفوجين. يتعلق هذا التعريف بالآلية، وليس بأي صيغة كيميائية محددة، لذا فإن مركبات بسيطة مثل حمض الريتينويك (المستقلب النشط للريتينول أو فيتامين أ ) قد تعمل أيضًا كمورفوجينات. لا يحظى هذا النموذج بقبول عالمي نظرًا لوجود مشكلات محددة تتعلق بإنشاء تدرج في النسيج، كما هو موضح في نموذج العلم الفرنسي ^{[ 13 ]} ، ودراسات لاحقة أظهرت أن تدرج المورفوجين في جنين ذبابة الفاكهة أكثر تعقيدًا مما يُشير إليه نموذج التدرج البسيط. ^{[ 14 ]}

تشمل المورفوجينات المقترحة في الثدييات حمض الريتينويك ، وبروتين سونيك هيدجهوج ( SHH )، وعامل النمو المحول بيتا ( TGF-β )/بروتين تكوين العظام ( BMP )، وبروتين Wnt / بيتا-كاتينين . ^{[ 15 ] [ 16 ]} أما المورفوجينات في ذبابة الفاكهة فتشمل بروتين ديكابنتابليجيك وبروتين هيدجهوج . ^{[ 15 ]}

أثناء التطور الجنيني، يُستخدم حمض الريتينويك ، وهو أحد نواتج أيض فيتامين أ ، لتحفيز نمو الجزء الخلفي من الجسم. ^{[ 17 ]} يرتبط حمض الريتينويك بمستقبلات حمض الريتينويك التي تعمل كعوامل نسخ لتنظيم التعبير الجيني لجينات هوكس . يؤدي تعريض الأجنة للريتينويدات الخارجية ، وخاصة في الثلث الأول من الحمل، إلى تشوهات خلقية نتيجة لاضطراب تنظيم التعبير الجيني. ^{[ 16 ]}

تشارك أفراد عائلة TGF-β في تحديد النمط الظهري البطني وتكوين بعض الأعضاء . يرتبط TGF-β بمستقبلات TGF-β من النوع الثاني ، مما يؤدي إلى استقطاب مستقبلات النوع الأول، وبالتالي تحفيز عملية الفسفرة المتبادلة لهذه الأخيرة. تُفعّل مستقبلات النوع الأول بروتينات Smad التي تعمل بدورها كعوامل نسخ تنظم عملية نسخ الجينات. ^{[ 16 ]}

يُعدّ بروتين سونيك هيدجهوج (SHH) مُورفوجينًا أساسيًا في التشكيل المبكر للجنين النامي. يرتبط SHH بمستقبل باتشد ، الذي يُثبّط مستقبل سموثند في غياب SHH . بدوره، يُحفّز سموثند المُنشّط انتقال جينات Gli1 و Gli2 و Gli3 إلى النواة، حيث تُنشّط جينات مُستهدفة مثل PTCH1 و Engrailed . ^{[ 16 ]}

تمتلك ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر) نظامًا نمائيًا فريدًا، حيث تحدث الانقسامات الخلوية الثلاثة عشر الأولى للجنين داخل خلية متحدة النوى قبل اكتمال تكوين الخلايا. يبقى الجنين في الأساس خلية واحدة تضم أكثر من 8000 نواة موزعة بانتظام بالقرب من الغشاء حتى الانقسام الخلوي الرابع عشر، حيث تنفصل أغشية مستقلة بين النوى، مما يؤدي إلى فصلها إلى خلايا مستقلة. ونتيجة لذلك، في أجنة الذباب، يمكن لعوامل النسخ مثل بيكويد أو هانشباك أن تعمل كمورفوجينات لأنها تستطيع الانتشار بحرية بين النوى لتكوين تدرجات تركيز سلسة دون الاعتماد على آليات إشارات بين الخلايا متخصصة. على الرغم من وجود بعض الأدلة على أن عوامل النسخ من نوع هوموبوكس المشابهة لهذه العوامل يمكنها المرور مباشرة عبر أغشية الخلايا، ^{[ 18 ]} إلا أنه لا يُعتقد أن هذه الآلية تساهم بشكل كبير في تكوين الشكل فيالأنظمة الخلوية.

في معظم الأنظمة التطورية، كالأجنة البشرية أو مراحل نمو ذبابة الفاكهة اللاحقة ، لا تتشكل الخلايا المتعددة النوى إلا نادرًا (كما هو الحال في العضلات الهيكلية)، وتُعدّ المورفوجينات عمومًا بروتينات إشارة مُفرزة. ترتبط هذه البروتينات بالنطاقات خارج الخلوية لبروتينات مستقبلات غشائية ، والتي تستخدم عملية معقدة لنقل الإشارة لإيصال مستوى المورفوجين إلى النواة. عادةً ما تكون الأهداف النووية لمسارات نقل الإشارة عوامل نسخ، يُنظّم نشاطها بطريقة تعكس مستوى المورفوجين المُستقبل على سطح الخلية. بالتالي، تعمل المورفوجينات المُفرزة على توليد تدرجات في نشاط عوامل النسخ، تمامًا كما هو الحال في جنين ذبابة الفاكهة متعدد النوى .

تستجيب الجينات المستهدفة المنفصلة لعتبات مختلفة من نشاط المورفوجين. ويتم التحكم في التعبير عن هذه الجينات بواسطة أجزاء من الحمض النووي تُسمى " المُعززات "، والتي ترتبط بها عوامل النسخ مباشرةً. وبمجرد الارتباط، يُحفز عامل النسخ أو يُثبط نسخ الجين، وبالتالي يتحكم في مستوى التعبير عن ناتج الجين (عادةً ما يكون بروتينًا). تتطلب الجينات المستهدفة "ذات العتبة المنخفضة" مستويات منخفضة فقط من نشاط المورفوجين لتنظيمها، وتتميز بمُعززات تحتوي على العديد من مواقع الارتباط عالية الألفة لعامل النسخ. أما الجينات المستهدفة "ذات العتبة العالية" فلديها عدد أقل نسبيًا من مواقع الارتباط أو مواقع ارتباط منخفضة الألفة، مما يتطلب مستويات أعلى بكثير من نشاط عامل النسخ لتنظيمها.

يمكن للآلية العامة التي يعمل بها نموذج المورفوجين أن تفسر تقسيم الأنسجة إلى أنماط من أنواع خلايا متميزة، بافتراض إمكانية إنشاء تدرج والحفاظ عليه. ومع ذلك، غالبًا ما يُستعان بنموذج المورفوجين لتفسير أنشطة إضافية مثل التحكم في نمو النسيج أو توجيه قطبية الخلايا داخله (على سبيل المثال، تتجه شعيرات ساعدك في اتجاه واحد)، وهي أنشطة لا يمكن تفسيرها بالنموذج.

تمّ الاعتراف بالدور التنظيمي الذي تلعبه المورفوجينات خلال نمو الحيوانات في تسمية جنس جديد من الخنافس، وهو جنس مورفوجينيا ، عام 2014. وقد سُمّي النوع النمطي، مورفوجينيا سترولي ، تكريمًا لغاري سترول، عالم الأحياء النمائي الأمريكي الذي كان له دورٌ أساسي في إثبات أن جيني decapentaplegic و wingless يشفران بروتينات تعمل كمورفوجينات خلال نمو ذبابة الفاكهة . ^{[ 19 ]}